CN112168977A - 转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用 - Google Patents

转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用，属于药物制备技术领域。其由载体和白藜芦醇组成，载体为转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅，形态为表面粗糙的圆形构造。其制备方法为：将介孔二氧化硅表面进行炔基化修饰后荷载白藜芦醇，并转铁蛋白裂解肽进行叠氮化修饰，从而获得转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅荷载白藜芦醇。本发明通过转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅的荷载，提高了白藜芦醇的水溶性和稳定性，从而进一步提高白藜芦醇的抗癌效果，且操作简单，条件温和，具有推广应用价值。

Description

转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用。
背景技术
白藜芦醇(Res)是一种多酚类白色粉末状化合物，其化学名为3,4',5-三羟基二苯乙烯，在1970之后人们逐渐发现在我们身边的葡萄、花生、桑葚、虎杖中都含有这种化合物，并在1992年人们首次发现葡萄酒中也含有白藜芦醇。据研究表明，他具有抗菌作用、抗氧化、抗自由基作用、抗老化、预防心脏和肝脏损伤、提升免疫系统活性等多种生物学活性，同时在治疗各种癌症上也有相关研究，如对乳腺癌、肝癌、胰腺癌等。但是，由于白藜芦醇的水溶性和稳定性较差，使其在抗肿瘤领域的应用受到很大的限制。
肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内位居男性恶性肿瘤发病第5位，女性第9位。中国男性肝癌发病水平在全球183个国家排名第8位，女性排名第12位。根据世界卫生组织国际癌症中心估计，2012年时全球肝癌新发病例约为78.2万例，其中83％的新发病例发生于发展中国家，中国高达50％。目前，药物化疗治愈癌症是走在医学前端。但是传统药物化疗对人体伤害极大，而纳米材料的兴起为抗癌药物的发展带来了新的契机。因此，开发安全、稳定，具有多功能的药物载体和可控的药物释放载体药物对人类不管是生理功能疾病或是癌症的治疗都具有重要意义。纳米材料具有比表面积大，易修饰等优良性能，可实现抗癌药物高效、靶向的输运，因此发展以纳米材料为载体的抗癌药物，对癌症的治疗具有举足轻重的意义。
介孔二氧化硅(MSN)由于表面易修饰，无生理毒性等特点，广泛应用于pH响应，氧化还原响应等系统。进而靶向定点释放药物。研究发现，肝癌细胞表面大量表达转铁蛋白受体(TfR)，且与肿瘤发展程度无关，转铁蛋白作为肿瘤靶向配体可以与细胞表面受体发生特异性结合，形成载铁复合物，该复合物在网格蛋白介导下会进入内体/溶酶体的弱酸性环境。设计了一段组织蛋白酶B裂解肽，组织蛋白酶在酸性环境通过识别切割多肽，使药物释放，达到治疗目的。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇及制备方法和应用。
经研究，本发明采用以下技术方案：
1、转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇，由载体和白藜芦醇组成，所述载体为转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅，其形态为表面粗糙的圆形构造，载药量为13.3％。
2、上述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，包括以下步骤：
将介孔二氧化硅(MSN)溶解于甲醇中超声，加入N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺继续超声，静置，离心得到氨基化介孔二氧化硅，将氨基化介孔二氧化硅溶于乙醇中，得氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，然后与溴丙炔，三乙胺混合进行超声反应，静置，离心后得炔基化的介孔二氧化硅，所述氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，溴丙炔和三乙胺的体积比为20:1～1.5:2；
将炔基化的介孔二氧化硅溶于水中，得炔基化的介孔二氧化硅水溶液，然后与白藜芦醇水溶液进行混合，在避光条件下，搅拌反应20～26h，离心后，得炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇；
将交联剂和裂解肽混合，超声处理后，加入转铁蛋白，避光条件下，搅拌反应20～26h，离心，得转铁蛋白裂解肽；
将五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇和转铁蛋白裂解肽，按体积比为10:10:6～8:3～5进行混合，然后在密封和避光条件下，搅拌反应70～80h离心，即可。
其中，将介孔二氧化硅(MSN)溶解于甲醇中超声的时间为30min，加入N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺的量为6mL，继续超声的时间为30min，静置在室温下进行，时间为24小时。
优选的，所述氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，溴丙炔和三乙胺的体积比为20:1:2。
优选的，所述白藜芦醇水溶液与炔基化的介孔二氧化硅水溶液的体积比为1:4。
优选的，所述交联剂为N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)和碳化二亚胺(EDC)。
优选的，所述裂解肽为组织蛋白酶B裂解肽(cathepsin B-cleavable peptide)。
优选的，所述NHS的浓度为50mM，所述EDC的浓度为50mM，所述NHS和EDC用料的体积比为1:1。
优选的，所述五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇和转铁蛋白裂解肽的体积比为10:10:6:3。
优选的，所述五水合硫酸铜的浓度为0.5mM。
3、上述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇，粒径为50nm左右，且大小均一，形态为表面粗糙的圆形构造，通过转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅的荷载，从而提高白藜芦醇的稳定性。
本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，通过介孔二氧化硅(MSN)表面进行炔基化修饰，通过自由扩散荷载白藜芦醇(Res)，转铁蛋白裂解肽进行叠氮化修饰，炔基与叠氮基发生点击化学反应，从而使转铁蛋白裂解肽修饰于介孔二氧化硅表面，即获得转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅荷载白藜芦醇(Tf-Res-MSN)，从而提高白藜芦醇的抗癌效果，且操作简单，条件温和，具有推广应用价值。
附图说明
图1为本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的透射电镜图；
图2为本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的BET氮气吸附曲线图；
图3为本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的DSC检测结果图；
图4为本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的红外检测结果图。
具体实施方式
下面结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例中二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将介孔二氧化硅(MSN)溶解于甲醇中超声30min，加入6mLN-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺继续超声30min，室温放静置24小时后，在转速为8500rpm条件下，离心15min，离心得到氨基化介孔二氧化硅；
2)将氨基化介孔二氧化硅溶于乙醇中，得氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，然后与1.5mL溴丙炔，3mL三乙胺混合进行超声反应20min，室温静置24h，在转速为8500rpm条件下，离心15min，得炔基化的介孔二氧化硅，
3)将白藜芦醇与炔基化的介孔二氧化硅分别溶于水中，配置成1mg/mL的溶液，分别得到白藜芦醇水溶液和炔基化的介孔二氧化硅水溶液，并进行混合后，在避光条件下，搅拌反应24h，在转速为9000rpm条件下，离心10min，得炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇。
实施例2
本实施例中转铁蛋白裂解肽修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，包括以下步骤：
1)将浓度为50mM的NHS 2.5mL和10mM的EDC 2.5mL，浓度为1mg/mL组织蛋白酶B裂解肽5mL混合，超声处理10min后，加入(2mg/mL)转铁蛋白5mL，避光条件下，搅拌反应24h，用Mn＝30KDa的离心管，在转速为4500rpm条件下，离心20min，得转铁蛋白裂解肽；
取浓度为0.5mM的五水合硫酸铜1mL，抗坏血酸钠1mL，炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇(即实施例1中制得的炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇)6mL和转铁蛋白裂解肽3mL进行混合，然后在密封和避光条件下，搅拌反应72h，在转速为8500rpm条件下，离心20min，即得转铁蛋白裂解肽修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇。
产品的检测与分析
1)透射电镜分析
首先把制备的样品单层均匀地置于一片抛光的金属片上，然后用离子沉积的方法使纳米材料包埋在金属中，从金属片的两面进行磨抛，置至从两面均能观察到纳米材料试样。此时，从获得的试样中切取若干片微米尺度的薄膜，然后利用离子减薄仪把薄膜样品制成电子束可以穿透的纳米尺寸。在此过程中，应避免样品受到酸、碱和盐对薄膜样品的影响。结果如图1所示。
从图1中观察分析可知，制得的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的结构大小均一，粒径为50nm左右，形态为圆形，且由于表面进行修饰后，明显观察到表面较粗糙。
2)BET氮气吸附分析
具体操作步骤为：样品在使用前采用高温真空脱去吸附的气体、水等吸附质。设置程序。样品管称重，记下样品管的重量，然后加入样品，样品量按照20～50mg量加入。称重，计算样品重量。脱气完成后观察温度和压力，禁止在真空状态下取下样品管。此吸附曲线为Ⅳ型吸附等温线，结果如图2所示。
从图2中分析可知，通过表面修饰和荷载白藜芦醇之后，Tf-Res-MSN的比表面积明显减小，从而证明了介孔二氧化硅表面修饰和荷载白藜芦醇的成功。
3)DSC检测分析
具体操作为：打开主机电源，仪器预热30min.称坩埚重量与药品重量。设置程序开始温度30℃，终止温度350℃报警温度370℃。测完一个样需要等温度降至30℃才可放入下一个样品。结果如图3所示。
从图3中分析可知，游离白藜芦醇的熔点在268℃，而Tf-Res-MSN的熔点峰消失，证明了白藜芦醇在Tf-Res-MSN中为非晶体形式存在，白藜芦醇的稳定性增加。
4)红外检测分析
具体操作为：采用溴化钾压片法制样。溴化钾与样品比为100：1.以空白溴化钾片为背景，记录样品红外谱图。结果如图4所示。
从图4中观察分析可知，炔基的吸收波数(2300-2200cm-1)在Tf-Res-MSN消失，表明载药纳米粒成功合成。
综上所述，本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇，粒径为50nm左右，且大小均一，形态为表面粗糙的圆形构造，通过转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅的荷载，从而提高白藜芦醇的稳定性。本发明的转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，通过介孔二氧化硅(MSN)表面进行炔基化修饰，通过自由扩散荷载白藜芦醇(Res)，转铁蛋白裂解肽进行叠氮化修饰，炔基与叠氮基发生点击化学反应，从而使转铁蛋白裂解肽修饰于介孔二氧化硅表面，即获得转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅荷载白藜芦醇(Tf-Res-MSN)，从而提高白藜芦醇的抗癌效果，且操作简单，条件温和，具有推广应用价值。
当然，以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇，其特征在于，由载体和白藜芦醇组成，所述载体为转铁蛋白裂解肽修饰的介孔二氧化硅，其形态为表面粗糙的圆形构造，载药量为13.3％。
2.根据权利要求1所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将介孔二氧化硅(MSN)溶解于甲醇中超声，加入N-[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]乙二胺继续超声，静置，离心得到氨基化介孔二氧化硅，将氨基化介孔二氧化硅溶于乙醇中，得氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，然后与溴丙炔，三乙胺混合进行超声反应，静置，离心后得炔基化的介孔二氧化硅，所述氨基化介孔二氧化硅乙醇溶液，溴丙炔和三乙胺的体积比为20:1～1.5:2；
将炔基化的介孔二氧化硅溶于水中，得炔基化的介孔二氧化硅水溶液，然后与白藜芦醇水溶液进行混合，在避光条件下，搅拌反应20～26h，离心后，得炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇；
将交联剂和裂解肽混合，超声处理后，加入转铁蛋白，避光条件下，搅拌反应20～26h，离心，得转铁蛋白裂解肽；
将五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇和转铁蛋白裂解肽，按体积比为10:10:6～8:3～5进行混合，然后在密封和避光条件下，搅拌反应70～80h离心，即可。
3.根据权利要求2所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述氨基化的介孔二氧化硅乙醇溶液，溴丙炔和三乙胺的体积比为20:1:2。
4.根据权利要求2所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述白藜芦醇水溶液与炔基化的介孔二氧化硅水溶液的体积比为1:4。
5.根据权利要求2所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述交联剂为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和碳化二亚胺盐酸盐(EDC)。
6.根据权利要求2所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述裂解肽为组织蛋白酶B裂解肽。
7.根据权利要求5所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述NHS的浓度为50mM，所述EDC的浓度为50mM，所述NHS和EDC用料的体积比为1:1。
8.根据权利要求2所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述五水合硫酸铜，抗坏血酸钠，炔基化介孔二氧化硅荷载白藜芦醇和转铁蛋白裂解肽的体积比为10:10:6:3。
9.根据权利要求8所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇的制备方法，其特征在于，所述五水合硫酸铜的浓度为0.5mM。
10.如权利要求1所述转铁蛋白修饰的二氧化硅荷载白藜芦醇在制备抗肿瘤药物中的应用。
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