CN113500199B - 一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法及其产品和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法：将氯金酸和硼氢化钠加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成制备金纳米棒的晶种；将晶种与氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成金纳米棒；将金纳米棒与氯亚铂酸钾、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液，反应得到金铂双金属纳米材料。本发明还公开了上述制备方法得到的金铂双金属活性氧自生成纳米材料及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。该金铂双金属纳米材料具备很高的单线态氧自生成效率，还可以在肿瘤部位实现特异性毒性激活用于肿瘤高效治疗，凭借pH依赖的单线态氧清除能力和在正常组织中确保良好的生物安全性。

Description

一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法及其 产品和应用
技术领域
本发明涉及纳米材料的制备领域，具体涉及一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法及其产品和应用。
背景技术
单线态氧(1O2)是一种比基态分子氧(O2)反应活性更高的活性氧(ROS)，可破坏蛋白质、核酸、脂类等多种功能生物分子，导致细胞死亡。目前，光动力疗法(PDT)是最成熟的通过产生1O2以实现癌症治疗的方法，但由于光对组织的穿透深度有限，临床PDT仍局限于皮肤癌和膀胱癌等浅表癌症。
目前，还没有单线态氧自生成药物被FDA批准上市。因此，设计一种可直接使癌细胞对它们消耗的O2敏感，在不使用光的情况下将O2直接转化为1O2的治疗制剂对PDT的发展尤为重要。
研究发现，贵金属纳米结构显示出了作为1O2自生成材料的潜力。例如， O2在Pd纳米立方体的{100}面上可以直接被活化为1O2，这是由于Pd纳米立方体上的电子会转移到吸附O2上从而导致吸附O2的自旋下降。如公开号为 CN109251206A的中国专利公开了水溶性铂-卟啉配合物及其制备方法。但是 Pd纳米立方体有限的催化活性使其只能在很高的浓度下才具有抗肿瘤性能。到目前为止，一种具有足够的1O2产生催化活性，在体内外都能治疗肿瘤的纳米结构仍有待开发。研究发现，应变效应和电子效应通过改变双金属表面的电子结构来改变吸附物的化学吸附，从而改变了吸附物的反应性。
因而，利用应变效应和电子效应，可以合成一种具有很高的1O2自生成活性并能有效抗肿瘤的双金属纳米结构。此外，金属纳米材料在中性条件下可以清除1O2，使我们能够利用生理pH梯度作为天然屏障，最大限度地降低金属材料的全身毒性。
发明内容
本发明的目的在于针对现有单线态氧自生成制剂的短缺，提供一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法及其产品和应用，所得到的金铂双金属纳米材料除了具备很高的单线态氧自生成效率，还可以在肿瘤部位实现特异性毒性激活用于肿瘤高效治疗，此外凭借pH依赖的单线态氧清除能力又可以在正常组织中确保良好的生物安全性。
本发明所提供的技术方案为：
一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米复合材料，包括：
1)将氯金酸和硼氢化钠加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成制备金纳米棒的晶种；
2)将步骤1)中的晶种与氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成金纳米棒；
3)将步骤2)中的金纳米棒与氯亚铂酸钾、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液，反应得到金铂双金属纳米材料。
本发明中采用传统的晶种法制备晶种，后加入氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸，得到金纳米棒。随后铂原子层在金纳米棒表面沉积，得到金铂双金属纳米材料。金铂双金属纳米材料中铂原子层为2～3，长为40-70nm，宽为 9-16nm。金铂双金属纳米材料中的应力效应和电子效应使得表面铂对氧分子有极强的吸附，促进单线态氧的产量，为其在肿瘤部位特异性毒性激活奠定材料化学基础。
金铂双金属纳米材料的粒径范围便于肿瘤细胞摄取，被肿瘤细胞摄取后，，使其能在胞内(pH<7.4)形成高毒的1O2，进而导致肿瘤细胞凋亡。而在正常的生理环境(pH～7.4)中，金铂双金属纳米材料会清除1O2，实现良好的生物安全性。
本发明中所述步骤1)中氯金酸和硼氢化钠的投料比为10～20mg：1～4mg。作为优选，所述步骤1)中氯金酸和硼氢化钠的投料比为15～18mg：2～3mg。
本发明中所述步骤1)中27～30℃下反应时间为0.5～3h。作为优先，所述步骤1)中27～30℃下反应时间为1～2h。
本发明中所述步骤2)中氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸的投料比为 10～20mg：1.0～2.0mg：0.1～0.3mL：10～16mg。作为优先，所述步骤2)中氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸的投料比为15～18mg：1.5～1.8mg：0.15～0.2 mL：12～15mg。
本发明中所述步骤2)中27～30℃下反应时间为1～12h。作为优先，所述步骤2)中27～30℃下反应时间为6～12h，洗涤、沉淀，得到金纳米棒并分散于去离子水中。
所述步骤3)中金纳米棒、氯亚铂酸钾、盐酸、抗坏血酸的投料比为2～6 mg：0.4-1.6mg：0.10～0.3mL：5～10mg。
所述步骤3)中的反应温度为48～52℃，反应时间为1～6h。
本发明中所述基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法还包括：对所述金铂双金属活性氧自生成纳米材料进行靶向配体修饰。
作为优选，所述靶向配体选自肿瘤组织靶向肽，肿瘤组织靶向性核酸适体，肿瘤组织靶向性抗体。
作为优选，所述基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料与肿瘤靶向配体的质量比是80-1000。
本发明还提供了一种上述制备方法得到的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料。
本发明还提供一种如上述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料能够在无光条件下产生具有细胞毒性的单线态氧，从而高效地抑制肿瘤生长。该纳米材料还可用于细菌感染和炎症等多种疾病的靶向治疗。
作为优选，所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在中性条件下可以清除1O2，使我们能够利用生理pH梯度作为天然屏障，最大限度地降低金属材料的全身毒性。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中所提供的制备方法的反应体系温，形貌可控，粒径均一，成本低，具有良好的临床转化可能性。
(2)本发明中的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料既可以在肿瘤部位自发实现特异性毒性激活以实现肿瘤高效治疗，又可以在正常组织中清除1O2以确保良好的生物安全性。
附图说明
图1为实施例1中金纳米棒的TEM图；
图2为实施例3中金铂双金属纳米材料的TEM图；
图3为实施例3中金铂双金属纳米材料的EDS线扫图；
图4为实施例3中金铂双金属纳米材料的活性氧评价图；
图5为实施例3中金铂双金属纳米材料在pH 6.5和pH 7.4环境下的活性氧评价图；
图6为实施例4中金铂双金属纳米材料在细胞内的活性氧评价图；
图7为实施例4中金铂双金属纳米材料在有无溶酶体酸化抑制剂条件下对肿瘤细胞的细胞毒性评价图；
图8为实施例5中金铂双金属纳米材料的体内抑瘤效果评价图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和说明书附图对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)将4g十六烷基三甲基溴化铵和17mg氯金酸溶于100mL去离子水中，在27～30℃下加入2mg硼氢化钠，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置2h，生成制备金纳米棒的晶种。
(2)将4g十六烷基三甲基溴化铵、17mg氯金酸、1.7mg硝酸银、2mL 1M盐酸、14mg抗坏血酸和300ul晶种加入至100mL去离子水中，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置12h，终止反应。用去离子水洗涤两次，得到金纳米棒。
对金纳米棒用透射电镜进行形貌表征，如图1所示，长约为60nm，宽约为14nm。
实施例2
(1)将4g十六烷基三甲基溴化铵和17mg氯金酸溶于100mL去离子水中，在27～30℃下加入2mg硼氢化钠，在27～30℃搅拌30s后，在27～30℃下静置2h，生成制备金纳米棒的晶种。
(2)将4g十六烷基三甲基溴化铵、17mg氯金酸、1.7mg硝酸银、3mL 1M盐酸、14mg抗坏血酸和300ul晶种加入至100mL三颈烧瓶中，在27 ～30℃拌30s后，在27℃下静置12h，终止反应。用去离子水洗涤两次，得到金纳米棒的粒径为长约为65nm，宽约为14nm。
实施例3
(1)将4g十六烷基三甲基溴化铵和17mg氯金酸溶于100mL去离子水中，在27～30℃下加入2mg硼氢化钠，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置2h，生成制备金纳米棒的晶种。
(2)将4g十六烷基三甲基溴化铵、17mg氯金酸、1.7mg硝酸银、2mL 1M盐酸、14mg抗坏血酸和300ul晶种加入至100mL去离子水中，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置12h，终止反应。用去离子水洗涤两次，得到金纳米棒。
(3)室温下，将上述合成得到金纳米棒1mL(1mg)和氯亚铂酸钾250ul (10mM)加入至20mL(10mM)十六烷基三甲基溴化铵溶液中，机械搅拌混匀，将温度升至50℃后依次加入盐酸0.2mL(1M)和抗坏血酸50uL(0.1 M)，反应5h，停止反应，冷却至室温。去离子水离心，洗涤两次，最终产物分散于1mL去离子水中。
分别对对金铂双金属纳米材料用透射电镜(TEM)和线性X射线能谱(EDS) 进行形貌表征。TEM表征如图2所述，证明产物为纳米级颗粒，粒径长约为 61nm，宽约为15nm。线性EDS表征如图3所示，证明约两层铂原子沉积在金纳米棒表面。
实施例4
(1)将4g十六烷基三甲基溴化铵和17mg氯金酸溶于100mL去离子水中，在27～30℃下加入2mg硼氢化钠，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置2h，生成制备金纳米棒的晶种。
(2)将4g十六烷基三甲基溴化铵、17mg氯金酸、1.7mg硝酸银、2mL 1M盐酸、14mg抗坏血酸和300ul晶种加入至100mL去离子水中，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置12h，终止反应。用去离子水洗涤两次，得到金纳米棒。
(3)室温下，将上述合成得到金纳米棒1mL(1mg)和氯亚铂酸钾250ul (10mM)加入至20mL(10mM)十六烷基三甲基溴化铵溶液中，机械搅拌混匀，将温度升至50℃后依次加入盐酸0.2mL(1M)和抗坏血酸50uL(0.1 M)，反应5h，停止反应，冷却至室温。去离子水离心，洗涤两次，最终产物分散于1mL去离子水中。
(4)将上述合成得到的金铂双金属纳米材料1mL(1mg)和10mg MH2-PEG5000-SH加入到10mL去离子水中，室温下避光搅拌搅拌12h，停止反应，去离子水洗涤两次，将最终产物分散于去离子水中。
实施例5
(1)将4g十六烷基三甲基溴化铵和17mg氯金酸溶于100mL去离子水中，在27～30℃下加入2mg硼氢化钠，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置2h，生成制备金纳米棒的晶种。
(2)将4g十六烷基三甲基溴化铵、17mg氯金酸、1.7mg硝酸银、2mL 1M盐酸、14mg抗坏血酸和300ul晶种加入至100mL去离子水中，在27～30℃拌30s后，在27～30℃下静置12h，终止反应。用去离子水洗涤两次，得到金纳米棒。
(3)室温下，将上述合成得到金纳米棒1mL(1mg)和氯亚铂酸钾250ul (10mM)加入至20mL(10mM)十六烷基三甲基溴化铵溶液中，机械搅拌混匀，将温度升至50℃后依次加入盐酸0.2mL(1M)和抗坏血酸50uL(0.1 M)，反应5h，停止反应，冷却至室温。去离子水离心，洗涤两次，最终产物分散于1mL去离子水中。
(4)将上述合成得到的金铂双金属纳米材料1mL(1mg)和10mg MH2-PEG5000-SH加入到10mL去离子水中，室温下避光搅拌搅拌12h，停止反应，去离子水洗涤两次，将最终产物分散于去离子水中。
(5)RGD 60μL(0.2mg/mL)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐60mg和N-羟基琥珀酰亚胺15mg溶于3mL去离子水中，在室温条件下搅拌1-2h，停止反应，得到羧基活化的RGD。
将PEG修饰的金铂双金属纳米棒1mg加入所得的羧基活化的RGD溶液, 在室温条件下避光搅拌12h，，停止反应，离心、去离子水洗涤两次，将最终产物分散于去离子水中。
性能试验
(1)活性氧体外评价
(1.1)室温下将10μL金铂双金属纳米材料(实施例3制备，Pt的最终浓度是1ug/mL)加入到2mL醋酸-醋酸钠(HAc/NaAc)缓冲液中(0.2M： 0.2M；pH值是4.6)。该溶液在室温下搅拌2min后，在室温下加入20μL 50 mM 3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)。然后每隔一段时间检测样品的UV-vis吸收光谱变化情况。结果如图4所示，TMB的吸光度快速上升表明金铂双金属纳米材料具备较高的活性氧产率。
(1.2)将10μL金铂双金属纳米材料(实施例3制备，Au的最终浓度是20ug/mL；Pt的最终浓度是1.8ug/mL),40μL 1M 2,2,6,6-四甲基哌啶 (TEMP)加入到100μL HAc/NaAc缓冲溶液(0.2M：0.2M；pH值为6.4， 7.4)中混合。室温下孵育5min后，将上述溶液转移到石英毛细管中，置于电子自选共振(ESR)腔中进行测量。选用TEMP作为单重态氧捕获剂，进一步评价活性氧的种类。结果如图5所示，ESR光谱显示了2,2,6,6-四甲基哌啶-N- 氧基(TEMPO)的1：1：1三重峰，表明金铂双金属纳米材料在酸性条件下产生1O2，在中性条件下清除1O2。
(2)对肝癌细胞系的体外活性氧评价
金铂双金属纳米材料(实施例4制备，Au的最终浓度是10ug/mL)与在12孔板中培养的肝癌细胞(Huh-7)共孵育12h后，除去培养液并用新鲜DMEM洗涤2次。将500μL含有1μMDCFH-DA的DMEM加入细胞中，孵育10min，然后用磷酸盐缓冲溶液(PBS,pH 7.4)洗涤。显微镜检查观测时，细胞保存在PBS中，在镍钛显微镜上使用相衬和FITC通道在20X物镜下成像。结果如图6所示，金铂双金属纳米材料相比于对照组，活性氧明显增多，证明其具有产生活性氧的作用。
(3)对肝癌细胞系的体外细胞毒性评价
将Huh-7细胞以每孔10000个细胞的密度接种在96孔板中的100μL培养基中，并使其生长培养24h。此后，除去培养基液，然后加入溶酶体酸化抑制剂氯喹和100μL含有10.0ug/mL Au的双金属纳米材料(实例4制备) 的新鲜培养液基。将细胞再孵育24h，然后用含有10％(v/v)CCK8试剂 (Boster)的DMEM代替含AuPtnL的培养液基。将细胞进一步孵育2h，然后在以620nm为参照的酶标仪(TECAN)中检测450nm处的吸光度。结果如图7所示，金铂双金属纳米材料在溶酶体中具有细胞毒性，而溶酶体酸化抑制剂氯喹可以保护肿瘤细胞免受金铂双金属纳米材料的影响，证明金铂双金属纳米材料在细胞微酸环境中有毒性，而在中性环境中是安全的。
(4)对肝癌细胞系的体内毒性评价
将悬浮在100μL PBS溶液中的5×106Huh-7细胞皮下注射到BALB/c裸鼠(6周，雌性)的腹侧。当肿瘤平均生长到100mm3时，每6天给小鼠两次瘤内注射金铂双金属纳米材料(实例5制备，Au:50mg/kg)。每6每2 天常规测量肿瘤大小和体重，并根据以下方程式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝长×短2×0.52。使用肿瘤体积与原始体积对比来监测肿瘤体积变化。结果如图 8所示，金铂双金属纳米材料在无外源激光或载药的情况下可显著抑制肿瘤生长。
以上所述实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改，补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料的制备方法包括：
1)将氯金酸和硼氢化钠加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成制备金纳米棒的晶种；
2)将步骤1)中的晶种与氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液中，搅拌反应生成金纳米棒；
3)将步骤2)中的金纳米棒与氯亚铂酸钾、盐酸、抗坏血酸加入到十六烷基三甲基溴化铵溶液，反应得到金铂双金属纳米材料；
所述步骤3)中金纳米棒、氯亚铂酸钾、盐酸、抗坏血酸的投料比为2～6mg：0.4-1.6mg：0.10～0.3mL：5～10mg；
所述步骤3)中的反应温度为48～52℃，反应时间为1～6h；
所述金铂双金属纳米材料中铂原子层为2～3，长为40-70nm，宽为9-16nm。
2.根据权利要求1所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述步骤1)中氯金酸和硼氢化钠的投料比为10～20mg：1～4mg；所述步骤1)中搅拌反应的温度为27～30℃，搅拌反应的时间为0.5～3h。
3.根据权利要求1所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述步骤2)中氯金酸、硝酸银、盐酸、抗坏血酸的投料比为10～20mg：1.0～2.0mg：0.1～0.3mL：10～16mg。
4.根据权利要求1所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述步骤2)中搅拌反应的温度为27～30℃，搅拌反应的时间为1～12h。
5.根据权利要求1所述的基于金铂双金属活性氧自生成纳米材料在制备治疗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述制备方法包括：步骤4)对步骤3)得到的金铂双金属活性氧自生成纳米材料进行抗体修饰。
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