CN111053911A - 还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明具体是一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，并以甘露糖和阿霉素为例研究其生物应用。合成步骤如下：（1）利用2‑羟乙基二硫化物（BHD）通过取代反应一步法合成交联剂（DBHD）；（2）利用合成的DBHD可以交联含有羟基的药物活性小分子或其他辅助药物，最终形成还原响应型凝胶（Drug‑NG）；（3）以阿霉素和甘露糖为例，构建了一种增强辅助型的药物，用于杀伤癌细胞。通过还原响应型的交联剂制备的凝胶能够在肿瘤微环境中高GSH浓度刺激下释放药物，具有高稳定性，高包封率以及高载药量等优点，同时制备方法简单，便于推广，在生物材料及药物递送领域具有广阔的应用前景。

Description

还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备及应用
技术领域
本发明涉及化学药物及生物应用领域，具体涉及一类氧化还原敏感的二硫键桥连的前药凝胶的制备并研究其生物应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为严重危害人类公共健康的主要问题之一，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿元，防控形势极为严峻。治疗癌症的治疗方式有多种，包括化疗、放疗、光疗以及免疫治疗等。目前在临床上，化疗是癌症治疗中最常用和最有效的策略之一，尤其是对于那些不能通过手术切除的肿瘤。常用的化疗药物大多数对正常细胞也存在着一定毒性，并且存在着溶解度低、稳定性差和药代动力学不佳等特点，而现有的药物递送策略有着细胞毒性大，递送效率低等缺点，因此开发一种具有良好的肿瘤靶向性和生物安全性的药物递送策略迫在眉睫。
例如，CN201810308609.3设计了一系列含有二硫键的不用长度的碳链相连的小分子前药，以紫杉醇和香茅醇为例，制备了小分子前药自组装纳米药物传递系统，实现了疏水性药物的高效包载，提高了其递送效率。在肿瘤细胞内高表达的ROS和GSH的作用下，二硫键断裂，释放出紫杉醇，显著提高药物的抗肿瘤作用和降低其毒副作用，进而抑制肿瘤的生长，为解决临床上药物递送低提供了一种简单可行的策略。
基于纳米技术构建的纳米给药系统可以提高药物在血液中的循环时间，避免药物的泄露，增强药物在病灶部位的富集，显著降低疏水性药物的毒副作用。与正常细胞相比，癌细胞中谷胱甘肽（GSH）浓度较高，浓度至少是正常细胞的4倍。基于此设计的药物递送系统吸引了人们的广泛关注。我们通过一种简单可行的方式，将含有羟基的药物通过凝胶的方式交联起来，到达肿瘤微环境中，在高表达的GSH的刺激下，释放出药物，进而抑制肿瘤的生长。因此，我们通过一种简单可行的方式合成了GSH响应型的交联剂DBHD，以解决药物载体在肿瘤细胞中响应性弱，释放药物慢等缺点，并以阿霉素和甘露糖为例研究了其生物安全应用。
与正常细胞相比，肿瘤细胞需要消耗大量的葡萄糖才能生长，因此限制肿瘤细胞使用的葡萄糖数量可以延缓肿瘤的生长。但正常细胞也需要葡萄糖才能够进行正常的生理活动，如何抑制肿瘤细胞的生长而不影响正常的细胞是个需要解决的问题。有研究人员发现，通过对小鼠使用甘露糖作为营养补充剂，甘露糖能够减缓肿瘤生长和增强化疗对多种癌症小鼠模型的疗效。阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种常用的化疗药物，它可以抑制RNA和DNA的合成，通过嵌入DNA而抑制核酸的形成进而达到抑瘤的效果，抗瘤谱较广，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用，因此被广泛用于各种癌症的治疗。
发明内容
本发明所解决的技术问题提供一种GSH响应型交联剂的制备，并交联药物形成凝胶。探讨肿瘤细胞内氧化还原条件对凝胶的敏感性，并比较氧化还原条件对凝胶的释放、细胞毒性的影响，此方法合成的氧化还原敏感的凝胶有较高药物释放量及对癌细胞的高毒性，从而实现药物的有效递送及释放和抑制肿瘤增长进而达到抑制肿瘤的目的。
本发明的技术方案具体如下：
一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备GSH响应型交联剂DBHD, 其反应式如下所示，包括以下步骤：a)在1-12Pa氩气Ar氛围下，将溶于无水二氯甲烷DCM中的2-羟乙基二硫化物BHD缓慢滴加到含有4-硝基苯基氯甲酸酯和吡啶的无水二氯甲烷DCM中，冰浴10-30min ，然后升至室温并避光反应6-12h；b)所得的混合溶液用无水二氯甲烷DCM稀释后，依次用饱和碳酸氢钠、去离子水、质量浓度为10%的柠檬酸、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，产物通过真空蒸馏和硅胶柱色谱纯化，最终得到白色固体DBHD；
Figure 150350DEST_PATH_IMAGE002
（2）利用交联剂DBHD交联含羟基的药物分子的制备方法，包括以下步骤：首先，将含羟基的药物分子溶于无水二甲亚砜DMSO中，然后将溶解在无水二甲亚砜中的交联剂DBHD逐渐滴加至上述溶液中，向其中加入三乙胺TEA，55℃下反应8-12h，用去离子水透析除去未交联上的含羟基的药物分子和有机溶剂DMSO得到氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG。
进一步，所述步骤（1）a)中2-羟乙基二硫化物BHD和4-硝基苯基氯甲酸酯的摩尔比为1：（2～5），所述步骤（1）b)中饱和碳酸氢钠、去离子水、质量浓度为10%的柠檬酸、水和饱和食盐水的体积均为20-100 mL。
进一步，所述步骤（2）的含羟基的药物分子为阿霉素、甘露糖、二氢卟吩、10-羟基喜树碱中的一种或几种。
进一步，所述步骤 （2）中溶于无水二甲亚砜的药物分子的摩尔浓度范围分别为0.3～1.2 mmol·L-1 ；溶于无水二甲亚砜中的三乙胺TEA的摩尔浓度范围为3～12 mmol·L-1。
进一步，所述步骤（2）中所制得的氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG的浓度范围为0.01mg·L-1～1200 mg·L-1; 氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG的直径范围为50～1000nm。
本发明具有以下主要优点：
1、针对目前疏水性药物难以递送至肿瘤部位以及低载药量等问题，本文创造性的设计了一种GSH响应的交联剂DBHD。此交联剂可以交联含有羟基的药物活性小分子，光敏剂以及其他辅助性化疗药物。更加重要的是，合成步骤简单，摒弃了平常药物递送系统合成麻烦，递送效率低等问题，本专利通过一步法合成交联剂，合成后储存方便，递送效率高，使肿瘤的精确诊断成为可能。
2、 以阿霉素和甘露糖为例，设计合成了一类辅助性化疗的药物，方法简便易行，稳定性好，载药率高，在肿瘤细胞中较高GSH的激活下，选择性的释放凝胶中的抗癌药物，从而实现对癌症的高效治疗。
3、 采用一步法合成交联剂，制备工艺简单，易于产业化，具有广阔的发展前景。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为实施例1中一种还原响应型交联剂的制备方法及其生物应用的合成线路图及示意图。
图2为实施例 1合成过程中的交联剂DBHD的结构式和核磁示意图。
图3为实施例1中通过还原响应型交联剂合成的DOX-MAN-NG的TEM和DLS示意图。
图4为实施例1中通过还原响应型交联剂合成的DOX-MAN-NG的体外释放示意图。
图5为实施例1中通过还原响应型交联剂合成的DOX-MAN-NG的细胞毒性图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 制备一种还原响应型交联剂阿霉素甘露糖凝胶
如图1所示的合成示意图制备一种还原响应型交联剂阿霉素甘露糖凝胶，包括以下步骤：
（1）制备DBHD: 在室温氩气氛围 (Ar) 下，将4-硝基苯基氯甲酸酯（6.49mmol）和吡啶（6.49mmol）溶于无水二氯甲烷（7 mL）。然后，在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下将溶于无水二氯甲烷（12 mL）的2-羟乙基二硫化物（2.49mmol）缓慢滴加到上述溶液中。30min后，撤去冰浴，然后室温反应12h。12h后，将反应产物洗涤纯化，萃取，然后通过柱层析得到GSH响应的交联剂DBHD。
（2）制备DOX-MAN-NG：在室温和氩气(Ar)氛围下，将得到的DOX（0.012 mmol）和MAN（0.012 mmol）溶于DMSO（1.5 mL）,加入溶解在无水DMSO（0.15 mL）的DBHD（0.012mmol），后将1-2d TEA加入到上述溶液中，在55℃下反应12-24h。
（3）制备GSH敏感型两亲性前药凝胶
通过透析的方式获得GSH敏感的阿霉素甘露糖前药凝胶。取反应后的DMSO溶液在二次水中透析（每隔12h换一次水）获得两亲性的前药凝胶。凝胶的尺寸大小如图3中的TEM和水相的DLS图，可以看出DOX-MAN 前药凝胶尺寸分别均匀， 水合粒径为85nm，通过透射电镜测定凝胶的粒径和形态，结果如图3所示，载药胶束为均一的球形纳米颗粒，TEM所测粒径为65nm。
响应型前药凝胶的体外释放试验
为了验证合成的阿霉素甘露糖凝胶对GSH的响应，我们通过透析的方式在体外模拟了肿瘤微环境中阿霉素的释放。以pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）作为释放介质，在37℃条件下，考察高GSH对两亲性阿霉素甘露糖凝胶的体外释放情况。DTT即为DL-Dithiothreitol，是一种很强的还原剂，常用于来模拟肿瘤微环境中二硫键的还原。将1ml DOX-MAN 前药凝胶加入到透析袋中 （MWCO=3500）,然后将透析袋放置于含有不同浓度的DTT (0, 2Um, 10uM)溶液中，释放在37℃恒温摇床上进行 (120rpm/min), 在选定的时间点，从样品瓶取出1ml样品，并加入1ml新鲜的对应的DTT溶液。最后，根据DOX的标准曲线，将在各个时间点取得样品用酶标仪测试其浓度（激发波长：488nm；发射波长：550nm）。
实验结果如图4所示，阿霉素甘露糖前药凝胶DOX-MAN 在PBS和2um的DTT浓度下，释放的DOX小于25%，说明合成的前药凝胶在正常的生理环境中有着较小的损失，不容易泄露。而在模拟肿瘤细胞高GSH的10mm DTT浓度下，药物几乎释放了80%，说明药物在肿瘤微环境中可以得到选择性的释放，药物更容易在肿瘤细胞中富集。
还原响应型凝胶的细胞毒性实验
为了进一步验证合成的前药凝胶对肿瘤细胞的杀伤作用，采用MTT方法测定阿霉素-甘露糖DOX-MAN前药凝胶对鼠乳腺癌细胞（4T1）的细胞毒性。首先，将生长状态良好的细胞消化后，以1×104细胞/孔在96孔板上培养细胞，每个浓度平行四个孔，待细胞贴壁后，除去旧的培养基并加入含有不同浓度的DOX-MAN的新鲜培养基，进一步孵育24h。24h后，除去培养基溶液并用PBS洗涤细胞后加入含有5ug/ml的MTT溶液，继续培养4h，使用酶标仪测量570nm的不同药物处理后的吸光度值。未经药物处理的细胞作为对照组，其理论存活率为100%。参照对照组，计算不同时间点，不同浓度药物处理后的细胞存活率，并绘制曲线。
结果如图5所示，Free DOX 和DOX-MAN-NG 变现出了较强的细胞毒性，而Free MAN虽然也有一定的细胞毒性，但毒性明显小于其他两种药物。DOX-MAN-NG在体外同Free DOX的细胞毒性相近，这可能是由于游离的药物在体外有着较强的细胞毒性所致。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备GSH响应型交联剂DBHD, 其反应式如下所示，包括以下步骤：a)在1-12Pa氩气Ar氛围下，将溶于无水二氯甲烷DCM中的2-羟乙基二硫化物BHD缓慢滴加到含有4-硝基苯基氯甲酸酯和吡啶的无水二氯甲烷DCM中，冰浴10-30min ，然后升至室温并避光反应6-12h；b)所得的混合溶液用无水二氯甲烷DCM稀释后，依次用饱和碳酸氢钠、去离子水、质量浓度为10%的柠檬酸、水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，产物通过真空蒸馏和硅胶柱色谱纯化，最终得到白色固体DBHD；
Figure 734321DEST_PATH_IMAGE002
（2）利用交联剂DBHD交联含羟基的药物分子的制备方法，包括以下步骤：首先，将含羟基的药物分子溶于无水二甲亚砜DMSO中，然后将溶解在无水二甲亚砜中的交联剂DBHD逐渐滴加至上述溶液中，向其中加入三乙胺TEA，55℃下反应8-12h，用去离子水透析除去未交联上的含羟基的药物分子和有机溶剂DMSO得到氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG。
2.根据权利要求1所述的一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）a)中2-羟乙基二硫化物BHD和4-硝基苯基氯甲酸酯的摩尔比为1：（2～5），所述步骤（1）b)中饱和碳酸氢钠、去离子水、质量浓度为10%的柠檬酸、水和饱和食盐水的体积均为20-100 mL。
3.根据权利要求1所述的一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）的含羟基的药物分子为阿霉素、甘露糖、二氢卟吩、10-羟基喜树碱中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于：所述步骤 （2）中溶于无水二甲亚砜的药物分子的摩尔浓度范围分别为0.3～1.2 mmol·L-1 ；溶于无水二甲亚砜中的三乙胺TEA的摩尔浓度范围为3～12 mmol·L-1。
5.根据权利要求1所述的一种还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中所制得的氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG的浓度范围为0.01mg·L-1～1200 mg·L-1; 氧化还原敏感的前药凝胶Drug-NG的直径范围为50～1000nm。
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