CN108559091B - 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法，聚合物药物载体包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺。本发明中的聚甲基丙烯酸酯类嵌段为接枝了带有二硫键的四苯乙烯及羟乙基六亚甲基亚胺的功能性嵌段，作为载体的疏水内核，具有氧化还原、pH响应以及聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体亲水壳层，为纳米载体提供了优异的生物相容性。

Description

具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶 束及其制备方法
技术领域
本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法。
背景技术
化疗作为最常见的癌症治疗策略之一，其在对癌症组织起到杀灭作用的同时也对正常生理组织造成了极大的副作用。而具有纳米尺寸的聚合物药物载体则可利用增强和渗透性保留(EPR)效应，在提高疗效的同时也减少了副作用，为靶向抗癌提供了一种新的策略。同时，纳米载体可接枝多种荧光分子作为造影剂，可避免人体对其的代谢，增强其长期稳定性，也可实现诊断和治疗为一体的治疗方式。
肿瘤组织细胞外pH呈酸性(pH值为6.5-7.2)；具有pH敏感性的六亚甲基亚胺结构可在此环境下由疏水转变为亲水，作为一类新型pH响应性结构被加以利用。此外，肿瘤细胞内过量表达的谷胱甘肽也为癌症的精准治疗提供了方向，带有二硫键的化合物可在大量谷胱甘肽的环境中发生二硫键的断裂，从而实现氧化还原响应并用于药物精确释放。具有氧化还原及pH响应特性的纳米载体已被证实能提高治疗效果。此外，与单一刺激反应的纳米颗粒相比，双反应的纳米颗粒充分利用肿瘤组织的生理特点，具有更好的抗肿瘤效果。
近年来，随着生物成像技术和智能药物的应用，带有成像功能的纳米载体逐渐受到人们的重视。然而，传统的荧光探针通常受到聚集淬灭(ACQ)效应的限制，其荧光效率在高浓度时显著降低。而一种新的荧光分子在聚集态中发出强烈的荧光，这一现象被称为聚集诱导发光(AIE)效应。鉴于这种独特的特性，此类荧光分子，如四苯乙烯，被广泛应用于生物成像及药物递送监测。
因此，制备一种能够聚集诱导发光、具有氧化还原及pH响应特性的药物载体在癌症诊断与治疗方面起着非常重要的作用。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法，该药物载体具有对酸性pH及大量谷胱甘肽环境的敏感性以及聚集诱导发光的荧光功能，可在准确高效给药的同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体，包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺；药物载体的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001653221430000021
其中，接有二硫四苯乙烯的聚甲基丙烯酸酯的聚合度m为1-100；接有羟乙基六亚甲基亚胺的聚甲基丙烯酸酯的聚合物n为1-100。
进一步地，m为1，n为8。
上述具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在氩气保护下，将带有羧基的四苯乙烯、一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶按质量比为0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-1.8:0.02-0.04混合，室温搅拌24-26h，提纯，干燥，得到带有二硫键的四苯乙烯甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式式Ⅱ所示；
Figure BDA0001653221430000031
(2)将步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸按质量比为300-600:550-650:12-16:95-100混合，冻抽除氧后于65-75℃下反应24-28h，经去离子水透析后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式Ⅲ所示；
Figure BDA0001653221430000032
其中，聚合度m为1-100，n为1-100；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺混合，室温搅拌20-26h，然后加入氨基聚乙二醇和三乙胺，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干，制得；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、氨基聚乙二醇和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:450-550:10-12。
进一步地，步骤(1)中带有羧基的四苯乙烯、一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:0.56:0.76:0.03。
进一步地，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为400:580:14:96。
进一步地，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、氨基聚乙二醇和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:470:10.34。
采用上述制得的聚合物药物载体制备聚合物载药胶束的方法，包括以下步骤：将聚合物药物载体与抗癌药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合的混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，得到以聚甲基丙烯酸酯类为疏水核，聚乙二醇为亲水壳的聚合物载药胶束；或
将聚合物药物载体与抗癌药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为2h。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
进一步地，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
本发明提供的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法，具有以下有益效果：
本发明中的聚甲基丙烯酸酯类嵌段为接枝了带有二硫键的四苯乙烯及羟乙基六亚甲基亚胺的功能性嵌段，作为载体的疏水内核，具有氧化还原、pH响应以及聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体亲水壳层，为纳米载体提供了优异的生物相容性，在疏水性内核内包裹上抗癌药物，制得载药胶束，其粒径尺寸分布在10-200nm之间；通过体外细胞水平和体内动物水平，与自由药物对比，载药胶束在药效、生物安全性和循环时间方面均有明显提高，可以实现抗癌药物的高效低毒，具有氧化还原及pH双重敏感响应，同时四苯乙烯的AIE(聚集诱导发光)成像性能实现了抗癌药物在体内踪迹的监控。
附图说明
图1为聚合物载药胶束的核磁共振氢谱图谱。
图2为聚合物载药胶束的粒径分布图。
图3为聚合物载药胶束的透射电镜图。
图4为不同条件下聚合物载药胶束的粒径变化结果图。
图5为聚合物载药胶束的荧光发射图谱。
图6为聚合物载药胶束在不同pH值下的体外药物释放结果图。
图7为聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制结果图。
图8为动物试验中聚合物载药胶束对肿瘤体积的影响结果图。
图9为动物试验中聚合物载药胶束对小鼠体重的影响结果图。
具体实施方式
实施例1
一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体，聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺。
上述具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其反应过程如下所示：
Figure BDA0001653221430000061
具体包括以下步骤：
(1)在氩气保护下，将带有羧基的四苯乙烯(1g)和一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物(0.56g)溶解在无水二氯甲烷中，然后加入二环己基碳二亚胺(0.76g)和4-二甲氨基吡啶(0.03g)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有二硫键的四苯乙烯甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得单体(0.4g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.58g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(14mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(96mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，经去离子水透析后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.3g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液中，室温搅拌24h，然后将氨基聚乙二醇5000(0.47g)和三乙胺(10.34mg)溶于二氯甲烷，并逐滴加入反应体系中，继续反应24h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，制得。
实施例2
一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体，聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺。
上述具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其反应过程如下所示：
Figure BDA0001653221430000081
具体包括以下步骤：
(1)在氩气保护下，将带有羧基的四苯乙烯(0.5g)和一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物(0.5g)溶解在无水二氯甲烷中，然后加入二环己基碳二亚胺(0.5g)和4-二甲氨基吡啶(0.02g)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有二硫键的四苯乙烯甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得单体(0.3g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.55g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(12mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(95mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，经去离子水透析后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.2g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14mg)溶于四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液中，室温搅拌24h，然后将氨基聚乙二醇5000(0.45g)和三乙胺(10mg)溶于二氯甲烷，并逐滴加入反应体系中，继续反应24h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，制得。
实施例3
一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体，聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺。
上述具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其反应过程如下所示：
Figure BDA0001653221430000101
具体包括以下步骤：
(1)在氩气保护下，将带有羧基的四苯乙烯(1.5g)和一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物(1.5g)溶解在无水二氯甲烷中，然后加入二环己基碳二亚胺(1.8g)和4-二甲氨基吡啶(0.04g)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有二硫键的四苯乙烯甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得单体(0.6g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.65g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(16mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(100mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，经去离子水透析后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.4g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(16mg)溶于四氢呋喃和二氯甲烷的混合溶液中，室温搅拌24h，然后将氨基聚乙二醇5000(0.55g)和三乙胺(12mg)溶于二氯甲烷，并逐滴加入反应体系中，继续反应24h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，制得。
实施例4
一种具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
称取实施例1制得的聚合物药物载体20mg、盐酸阿霉素4mg和三乙胺10μL，溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃以体积比为1:1混合的混合溶液中，然后再滴加到10mL超纯水中，搅拌4h，透析除去有机溶剂，制得聚合物胶束。
上述制得的聚合物胶束的核磁共振氢谱图谱见图1，其粒径图见图2，透射电镜图见图3。
通过图1中出峰位置以及积分比例可知，聚合物已被成功合成；由图2可知，聚合物载药胶束具有较小的粒径及分散度；由图3可知，聚合物载药胶束的形态是较为规则的球状。
试验例1聚合物载药胶束的稳定性和敏感性的研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束置于37℃，pH值分别为6.8和7.4以及有和无10mM谷胱甘肽的条件下，每隔一段时间用动态光散射仪DLS测定其粒径变化，粒径变化结果见图4。
由图4可知，本发明制得的聚合物载药胶束在生理pH环境及无谷胱甘肽条件下表现出很好的稳定性，而在酸性条件下胶束迅速膨胀，在酸性及含有谷胱甘肽环境下迅速崩解，说明聚合物载药胶束具有氧化还原及pH双重敏感响应。
试验例2聚合物载药胶束诱导发光特性研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束加入四氢呋喃或水中，于405nm下激发聚合物载药胶束，观察其荧光发射情况，其荧光发射图谱见图5。
由图5可知，聚合物载药胶束溶于四氢呋喃中，其荧光强度随着四苯乙烯结构的溶解而消失，而将聚合物载药胶束溶于水中，因其聚集态较为致密，而具有较强的荧光。
试验例3聚合物载药胶束体外药物释放行为
将实施例4制得的聚合物载药胶束溶于水中，制成浓度为1mg/mL的溶液，然后取2mL转移到截留分子量为3500的透析袋中，将透析袋密封后置于100mLpH值分别为7.4和6.5以及有无谷胱甘肽的PBS溶液中，于37℃避光条件下持续震荡，在固定时间内取出2mL，用紫外-可见光分光光度计测药物释放量，其结果如图6所示。
由图6可知，聚合物载药胶束在肿瘤组织酸性以及高浓度谷胱甘肽环境下会实现药物的快速释放。
试验例4聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制作用
将实施例4制得的聚合物载药胶束稀释成一系列梯度的药物浓度，同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照。将聚合物载药胶束与自由药物盐酸阿霉素分别与乳腺癌细胞共培养48h，利用MTT法测定细胞相对活性，其结果见图7。
由图7可知，与自由药物盐酸阿霉素相比，本发明制得的聚合物载药胶束能够高效杀死癌细胞。
试验例4动物试验验证聚合物载药胶束抑制肿瘤生长
将已知载药量的聚合物载药胶束冷冻干燥，再用生理盐水复溶，配置成一定浓度的储存液，并配置相同药物浓度的自由阿霉素储存液。以BALB/c小鼠作为动物模型，注射4T1细胞皮下建立乳腺癌细胞模型。肿瘤体积用公式V＝0.5×(长×宽2)，当肿瘤长至100mm2时，由尾静脉分别注射自由药物盐酸阿霉素、聚合物载药胶束或等体积的生理盐水。药物的药量为5mg阿霉素/Kg老鼠。每隔两天测量瘤体积以及小鼠体重，实验结果分别见图8和图9。
由图8和图9可知，与自由阿霉素相比，聚合物载药胶束具有更高的抑制肿瘤效果，同时毒性也更小。

Claims (9)

1.具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体，其特征在于，包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段和聚乙二醇嵌段；其中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段上接枝有带有二硫键的四苯乙烯和羟乙基六亚甲基亚胺；药物载体的结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002823961080000011
其中，接有二硫四苯乙烯的聚甲基丙烯酸酯的聚合度m为1；接有羟乙基六亚甲基亚胺的聚甲基丙烯酸酯的聚合物n为8。
2.如权利要求1所述的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)在氩气保护下，将带有羧基的四苯乙烯、一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶按质量比为0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-1.8:0.02-0.04混合，室温搅拌24-26h，提纯，干燥；
(2)将步骤(1)所得物、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸按质量比为300-600:550-650:12-16:95-100混合，冻抽除氧后于65-75℃下反应24-28h，然后透析、冻干；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺混合，室温搅拌20-26h，然后加入氨基聚乙二醇和三乙胺，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干，制得；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、氨基聚乙二醇和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:450-550:10-12。
3.根据权利要求2所述的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中带有羧基的四苯乙烯、一端接有甲基丙烯酸的二羟乙基二硫化物、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的质量比为1:0.56:0.76:0.03。
4.根据权利要求2所述的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为400:580:14:96。
5.根据权利要求2所述的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、氨基聚乙二醇和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:470:10.34。
6.采用权利要求1所述的具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体制备聚合物载药胶束的方法，其特征在于，包括以下步骤：将聚合物药物载体与抗癌药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合的混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或将聚合物药物载体与抗癌药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
7.根据权利要求6所述的聚合物载药胶束的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为2h。
8.根据权利要求7所述的聚合物载药胶束的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
9.根据权利要求6所述的聚合物载药胶束的制备方法，其特征在于，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
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