CN109876150B - 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 - Google Patents
聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109876150B CN109876150B CN201910337487.5A CN201910337487A CN109876150B CN 109876150 B CN109876150 B CN 109876150B CN 201910337487 A CN201910337487 A CN 201910337487A CN 109876150 B CN109876150 B CN 109876150B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- drug
- drug carrier
- carrier
- formula
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 96
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 claims abstract description 16
- MFGALGYVFGDXIX-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylmaleic anhydride Chemical compound CC1=C(C)C(=O)OC1=O MFGALGYVFGDXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims abstract description 13
- -1 hydroxyethyl hexamethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YOQLRQUGJROXRV-UHFFFAOYSA-N benzenecarbodithioic acid;4-cyanopentanoic acid Chemical compound N#CC(C)CCC(O)=O.SC(=S)C1=CC=CC=C1 YOQLRQUGJROXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 12
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 claims description 7
- NDMILKJWVUBFFF-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN1CCCCCC1 NDMILKJWVUBFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 5
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical group OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 16
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 10
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 abstract description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 12
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 7
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;platinum Chemical compound [Pt].OC(=O)C(O)=O HNKLPNDFOVJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000000482 two photon fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明公开具有双光子聚集诱导发光效应以及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用。聚合物药物载体如式I所示，包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段、聚乙烯亚胺嵌段以及聚乙二醇嵌段；聚甲基丙烯酸酯嵌段上接枝有羟乙基六亚甲基亚胺以及具有双光子聚集诱导发光效应的荧光团，聚乙烯亚胺嵌段被二甲基马来酸酐修饰。本发明中的聚甲基丙烯酸酯类嵌段以及二甲基马来酸酐修饰的聚乙烯亚胺嵌段作为载体的疏水内核，具有pH响应，电荷反转，粒径增大和双光子聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体的亲水壳层，为纳米载体提供优异的生物相容性。本发明的药物载体可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，并实现药物在体内的精确追踪和定位。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合为及制备方法和应用。
背景技术
化疗作为最常见的癌症治疗策略之一，其在对癌症组织起到杀灭作用的同时也对正常生理组织造成了极大的副作用。而具有纳米尺寸的聚合物药物载体则可利用增强和渗透性保留(EPR)效应，在提高疗效的同时也减少了副作用，为靶向抗癌提供了一种新的策略。同时，纳米载体可接枝多种荧光分子作为造影剂，可避免人体对其的代谢，增强其长期稳定性，也可实现诊断和治疗为一体的治疗方式。
肿瘤组织细胞外pH呈酸性(pH值为6.5-7.2)；具有pH敏感性的六亚甲基亚胺结构可在此环境下由疏水转变为亲水，作为一类新型pH响应性结构被加以利用。此外，基于EPR效应，粒径尺寸小于200nm的纳米颗粒可以穿过血管壁进入肿瘤组织，针对这一特点以及肿瘤组织的特殊生理环境，可设计基于pH敏感结构实现的粒径可变型纳米颗粒，其在到达肿瘤组织后可实现粒径迅速膨胀，当粒径超过200nm后，此颗粒可以在肿瘤组织处实现长期滞留以达到持续精准的给药目的。
近年来，随着生物成像技术和智能药物的应用，带有成像功能的纳米载体逐渐受到人们的重视。然而，传统的单光子荧光探针通常受到聚集淬灭(ACQ)效应的限制，其荧光效率在高浓度时显著降低。而一种新的荧光分子在聚集态中发出强烈的荧光，这一现象被称为聚集诱导发光(AIE)效应。鉴于这种独特的特性，此类分子被广泛应用于生物成像及药物递送监测。除此之外，传统的有机荧光探针多为单光子荧光探针，其在活体成像过程中存在着穿透深度较浅、背景荧光干扰过大等问题，从而限制了其进一步应用。针对单光子成像在肿瘤诊断中存在的问题，科学工作者开发了双光子成像系统。双光子是一个能发出荧光的分子吸收两个光子发出荧光的过程，相对于单光子成像而言，双光子成像有较多突出的优势。第一，双光子成像可采用波长较长的红外激光作为激发光源，其在生物组织中穿透能力比较强，可以解决生物组织中深层物质的层析成像问题；第二，由于双光子荧光发射波长远离激发光波长，双光子成像可以实现暗场成像；第三，双光子成像可以避免单光子成像中的荧光漂白问题以及对生物细胞的光致毒问题；第四，双光子跃迁具有很强的选择激发性，有利于对生物组织中一些特殊物质进行成像研究。以上众多优点，使得双光子荧光探针在癌症诊断中有着广阔的发展前景。
因此，制备一种具有双光子聚集诱导发光效应以及pH响应特性的药物载体，用于癌症的诊断与治疗，将具有非常重大的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、载药组合物及其制备方法和应用。该药物载体具有对酸性pH环境的敏感性以及双光子聚集诱导发光的荧光功能，可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。
为实现上述目的，本发明首先提供了一种聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光团。
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述盐包括有机盐和无机盐。具体而言，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硼酸盐等
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述衍生物包括酯化物、酰胺化物等。
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数；优选地，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数；更优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数；进一步优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数；最优地，n1为8、n2为1、n3为14、n4为14，n5为113。
本发明述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述R选自已知的市售双光子荧光探针(香豆素、若丹明6G以及
FLIP 565等)，或者如参考文献(D.Wang,H.Su,R.T.K.Kwok,X.Hu,H.Zou,Q.Luo,Michelle M.S.Lee,W.Xu,J.W.Y.Lam,B.Z.Tang,ChemicalScience 2018；M.Jiang,X.Gu,J.W.Y.Lam,Y.Zhang,R.T.K.Kwok,K.S.Wong,B.Z.Tang,ChemSci 2017,8,5440；B.Situ,M.Gao,X.He,S.Li,B.He,F.Guo,C.Kang,S.Liu,L.Yang,M.Jiang,Y.Hu,B.Z.Tang,L.Zheng,Materials Horizons 2019等)中提到的双光子荧光基团。
本发明还提供了上述聚合物药物载体、其盐或衍生物的制备方法，包括：
(1)在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
(2)将步骤(1)所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
(4)将步骤(3)所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6。
上述制备方法中，通过各原料和中间体的投料比来控制最终获得的式I的聚合物药物载体中n1-n5的取值。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(1)中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的质量比为500:0.28:0.16。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(4)中步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
步骤(4)中所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种。
本发明所述的聚合物药物载体的盐或衍生物的制备，是将制得的聚合物药物载体采用已知方法成盐，或者与醇、胺、羧酸、酰胺反应生成酯化物或酰胺化物。
本发明更进一步地提供了一种载药组合物，该组合物包括前述的聚合物药物载体、其盐或衍生物，以及被携载药物。
进一步地，本发明的载药组合物，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
进一步地，本发明的载药组合物在水中自组装形成核-壳结构的胶束。
进一步地，本发明的载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-400nm的胶束。
根据本发明的一些具体实施例，载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
进一步地，所述被携载药物为抗肿瘤药物。
进一步地，被携载药物包括但不限于盐酸阿霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、司莫司汀、塞替派、顺铂、卡铂、草酸铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱、托瑞米芬、依西美坦、氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑、氟它氨、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、吉非替尼、厄洛替尼等。
本发明还提供了所述载药组合物的制备方法，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
进一步地，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
本发明最后还提供了前述聚合物药物载体或其载药组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的聚合物药物载体中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段为接枝了双光子荧光团及羟乙基六亚甲基亚胺的功能性嵌段，聚乙烯亚胺嵌段被二甲基马来酸酐修饰，作为载体的疏水内核，具有pH响应、电荷反转、粒径增大以及双光子聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体亲水壳层，为纳米载体提供了优异的生物相容性，制得的载药胶束粒径尺寸分布在10-200nm之间，能够穿过血管壁进入肿瘤组织，到达肿瘤组织后发生pH响应，粒径变大，长期滞留并持续精准地给药。
(2)通过体外细胞水平和体内动物水平试验显示，本发明提供的载药组合物与自由药物相比，在药效、生物安全性和循环时间均有明显提高，可以实现抗癌药物的高效低毒。
附图说明
图1为本发明聚合物药物载体的合成示意图。
图2为实施例1制得的聚合物药物载体的核磁共振氢谱图谱。
图3为载药胶束的粒径分布图。
图4为载药胶束的透射电镜图。
图5为不同pH条件下载药胶束的粒径变化结果图。
图6为载药胶束的荧光发射图谱。
图7为载药胶束在不同pH值下的体外药物释放结果图。
图8为载药胶束对乳腺癌细胞的抑制结果图。
图9为动物试验中载药胶束对肿瘤体积的影响结果图。
图10为动物试验中载药胶束对小鼠体重的影响结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释。
聚合物药物载体、其盐或衍生物
本发明的聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光团。
本发明所述聚合物药物载体的盐包括有机盐和无机盐。具体而言，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硼酸盐等。
本发明所述聚合物药物载体的衍生物，包括酯化物、酰胺化物等。
在本发明的上述聚合物药物载体、其盐或衍生物中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数；优选地，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数；更优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数；进一步优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数；最优地，n1为8、n2为1、，n5为113。
在本发明中，R代表双光子荧光团，所述双光子荧光团是指具有双光子荧光成像能力的荧光探针。R选自已知的市售双光子探针(香豆素、若丹明6G以及
FLIP 565等)或参考文献(D.Wang,H.Su,R.T.K.Kwok,X.Hu,H.Zou,Q.Luo,Michelle M.S.Lee,W.Xu,J.W.Y.Lam,B.Z.Tang,Chemical Science 2018；M.Jiang,X.Gu,J.W.Y.Lam,Y.Zhang,R.T.K.Kwok,K.S.Wong,B.Z.Tang,Chem Sci 2017,8,5440；B.Situ,M.Gao,X.He,S.Li,B.He,F.Guo,C.Kang,S.Liu,L.Yang,M.Jiang,Y.Hu,B.Z.Tang,L.Zheng,MaterialsHorizons 2019等)所述的双光子荧光基团。
聚合物药物载体、其盐或衍生物的制备方法
聚合物药物载体，包括：
(1)在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
(2)将步骤(1)所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
(4)将步骤(3)所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6。
上述制备方法中，通过各原料和中间体的投料比来控制最终获得的式I的聚合物药物载体中n1-n5的取值。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(1)中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的质量比为500:0.28:0.16。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(4)中步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
步骤(4)中所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种。
聚合物药物载体的盐或衍生物的制备
聚合物药物载体的盐是将制得的聚合物药物载体采用已知方法成盐制得，其衍生物通过将聚合物药物载体与醇、胺、羧酸、酰胺反应生成酯化物或酰胺化物。
载药组合物
本发明的载药组合物包括前述的聚合物药物载体、其盐或衍生物，以及被携载药物。
优选地，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
优选地，本发明的载药组合物在水中自组装形成核-壳结构的胶束。
优选地，本发明的载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-400nm的胶束。
优选地，载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
优选地，所述被携载药物为抗肿瘤药物。
优选地，被携载药物包括但不限于盐酸阿霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、司莫司汀、塞替派、顺铂、卡铂、草酸铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱、托瑞米芬、依西美坦、氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑、氟它氨、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、吉非替尼、厄洛替尼等。
载药组合物的制备方法
制备载药组合物，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
优选地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
优选地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
优选地，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
诊断或治疗用途
本发明提供的聚合物药物载体或其载药组合物可用于制备诊断和/或治疗癌症药物。
聚合物药物载体的制备实施例
实施例1
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤，如图1所示：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(IND-OH，0.3g)以及三乙胺(280μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(160μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.4g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.56g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(14mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(96mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.3g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺1800(0.24g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇5000(0.6g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
实施例2
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(TTVP-OH，0.7g)以及三乙胺(320μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(200μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.5g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.62g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(10mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(80mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.4g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺1800(0.24g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇5000(0.6g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
实施例3
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(TPA-OH，0.4g)以及三乙胺(320μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(200μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.3g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.62g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(10mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(80mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.4g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺3500(0.48g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇2000(0.24g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
载药组合物(载药胶束)的制备实施例
实施例4
一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
称取实施例1制得的聚合物药物载体20mg、盐酸阿霉素4mg，溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃以体积比为1:1混合的混合溶液中，然后再滴加到10mL超纯水中，搅拌4h，透析除去有机溶剂，制得聚合物胶束。
上述制得的载体聚合物的核磁共振氢谱图谱见图2，由其出峰位置以及积分比例可知聚合物已被成功合成。载药胶束粒径图见图3，透射电镜图见图4，由图可知此类聚合物可在水中自组装形成核-壳结构的胶束，其大小均一，形态规整。
试验例1载药胶束的稳定性和敏感性的研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束置于37℃，pH值分别为6.8和7.4的条件下，每隔一段时间用动态光散射仪DLS测定其粒径变化，粒径变化结果见图5。
由图5可知，本发明制得的聚合物载药胶束在生理pH环境下表现出很好的稳定性，而在酸性条件下胶束迅速膨胀，其粒径最终稳定在240nm左右。
试验例2载药胶束聚集诱导发光特性研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束加入四氢呋喃或水中，于410nm下激发聚合物载药胶束，观察其荧光发射情况，其荧光发射图谱见图6。
由图6可知，聚合物载药胶束溶于四氢呋喃中，其荧光强度随着双光子荧光团的溶解而消失，而将聚合物载药胶束溶于水中，因其聚集态较为致密，而具有较强的荧光。
试验例3聚合物载药胶束体外药物释放行为
将实施例4制得的聚合物载药胶束溶于水中，制成浓度为1mg/mL的溶液，然后取2mL转移到截留分子量为3500的透析袋中，将透析袋密封后置于100mL pH值分别为7.4和6.5的PBS溶液中，于37℃避光条件下持续震荡，在固定时间内取出2mL，用紫外-可见光分光光度计测药物释放量，其结果如图7所示。
由图7可知，聚合物载药胶束在肿瘤组织酸性环境下会实现药物的快速释放。
试验例4聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制作用
将实施例4制得的聚合物载药胶束稀释成一系列梯度的药物浓度，同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照。将聚合物载药胶束与自由药物盐酸阿霉素分别在与乳腺癌细胞(4T1)共培养48h，利用MTT法测定细胞相对活性，其结果见图8。
由图8可知，与自由药物盐酸阿霉素相比，本发明制得的聚合物载药胶束能够高效杀死癌细胞。
试验例5动物试验验证聚合物载药胶束抑制肿瘤生长
将已知载药量(11％)的聚合物载药胶束冷冻干燥，再用生理盐水复溶，配置成一定浓度的储存液(5mg/mL)，并配置相同药物浓度的自由阿霉素储存液。以BALB/c小鼠作为动物模型，皮下建立乳腺癌细胞模型。肿瘤体积用公式V＝0.5×(长×宽2)，当肿瘤长至100mm2时，由尾静脉分别注射自由药物盐酸阿霉素、聚合物载药胶束或等体积的生理盐水。药物的药量为5mg阿霉素/Kg老鼠。每隔两天测量瘤体积以及小鼠体重，实验结果分别见图9和图10。
由图9和图10可知，与自由阿霉素相比，聚合物载药胶束具有更高的抑制肿瘤效果，同时毒性也更小。
Claims (16)
1.一种聚合物药物载体或其盐，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5分别独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光探针。
2.根据权利要求1所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数。
3.根据权利要求2所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数。
4.根据权利要求3所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数。
5.根据权利要求4所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数。
6.根据权利要求4所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1为8、n2为1、n3为14、n4为14，n5为113。
7.权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或其盐的制备方法，其特征在于，包括：
（1）在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
式II
（2）将步骤（1）所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤（1）所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
式III
（3）将步骤（2）所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤（2）所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
式IV
（4）将步骤（3）所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤（3）所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6；
其中，n1、n2、n3、n4分别独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光基团。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:2:1.5，步骤（2）中步骤（1）所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96，步骤（3）中步骤（2）所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34，步骤（4）中步骤（3）所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
9.一种载药组合物，其特征在于，包括权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或其盐，以及被携载药物。
10.根据权利要求9所述的载药组合物，其特征在于，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
11.根据权利要求10所述的载药组合物，其特征在于，所述载药组合物在水中自组装成粒径为201-400nm核-壳结构的胶束。
12.根据权利要求11所述的载药组合物，其特征在于，所述载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
13.权利要求9-12任意一项所述的载药组合物的制备方法，其特征在于，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或者，将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
16.权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或权利要求9-12任意一项所述的载药组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910337487.5A CN109876150B (zh) | 2019-04-25 | 2019-04-25 | 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910337487.5A CN109876150B (zh) | 2019-04-25 | 2019-04-25 | 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109876150A CN109876150A (zh) | 2019-06-14 |
| CN109876150B true CN109876150B (zh) | 2020-06-12 |
Family
ID=66938203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910337487.5A Active CN109876150B (zh) | 2019-04-25 | 2019-04-25 | 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109876150B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111603565A (zh) * | 2020-05-08 | 2020-09-01 | 四川大学 | 抗炎纳米药物载体、其药物组合物及制备方法和应用 |
| CN111956610B (zh) * | 2020-07-21 | 2021-11-30 | 四川大学 | 一种用于动脉粥样硬化治疗的载药体系及其制备方法 |
| CN114159576B (zh) * | 2021-12-10 | 2023-03-31 | 武汉理工大学 | 一种肿瘤pH响应电荷反转负载miRNA纳米复合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108524529A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-14 | 苏州大学 | 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用 |
| CN108559091A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-09-21 | 四川大学 | 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 |
-
2019
- 2019-04-25 CN CN201910337487.5A patent/CN109876150B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108524529A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-14 | 苏州大学 | 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用 |
| CN108559091A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-09-21 | 四川大学 | 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "pH敏感纳米粒的制备和功能表征";杨思聪等;《现代生物医学进展》;20170531;第17卷(第15期);第2808-2812页 * |
| "Redox and pH Dual-Responsive Polymeric Micelles with Aggregation-Induced Emission Feature for Cellular Imaging and Chemotherapy";Weihua Zhuang et al.;《ACS Applied Materials & Interfaces》;20180508;第10卷(第22期);第18489-18498页 * |
| "Two-photon AIE probe conjugated theranostic nanoparticles for tumor bioimaging and pH-sensitive drug delivery";Boxuan Ma et al.;《Nano Research》;20190509;第12卷(第7期);第1703-1712页 * |
| "电荷翻转型聚苹果酸纳米接枝物的制备与性质研究";周青等;《中国药学杂志》;20160430;第51卷(第8期);第645-649页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109876150A (zh) | 2019-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108559091B (zh) | 具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 | |
| CN107095859B (zh) | 一种具有肿瘤细胞生物还原性微环境敏感的载药纳米胶囊及其制备方法 | |
| CN109876150B (zh) | 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 | |
| Li et al. | Core-satellite metal-organic framework@ upconversion nanoparticle superstructures via electrostatic self-assembly for efficient photodynamic theranostics | |
| CN110215438B (zh) | 双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用 | |
| Huang et al. | Phthalocyanine-based coordination polymer nanoparticles for enhanced photodynamic therapy | |
| CN103131005B (zh) | 氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和复合物 | |
| CN112089845B (zh) | 紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用 | |
| CN110063933B (zh) | 一种葡聚糖基纳米凝胶及其制备方法和应用 | |
| WO2020038382A1 (en) | Triplet-triplet energy transfer with light excitation at long wavelengths and methods thereof | |
| CN108310395A (zh) | 一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用 | |
| CN114989375B (zh) | 一种两亲嵌段聚合物和放化疗纳米增敏剂及其制备方法 | |
| CN111053911A (zh) | 还原响应型交联剂及其交联羟基药物分子的制备及应用 | |
| CN102861334B (zh) | 肿瘤信号响应的主动治疗纳米光动力药物载体及制法 | |
| Li et al. | A self-assembled nanoplatform based on Ag2S quantum dots and tellurium nanorods for combined chemo-photothermal therapy guided by H2O2-activated near-infrared-II fluorescence imaging | |
| Wu et al. | Self-assembly-induced near-infrared fluorescent nanoprobes for effective tumor molecular imaging | |
| CN101234205B (zh) | 具有靶向功能的高分子阿霉素键合药纳米胶囊及其制备方法 | |
| CN105504293B (zh) | 一种荧光星形嵌段共聚物的制备及应用 | |
| CN113694023B (zh) | 一种氧化响应型纳米胶束及其制法与应用 | |
| CN108186571B (zh) | 可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用 | |
| CN112603908B (zh) | 一种基于氨基酸聚合物的纳米载药体系及其制备方法和应用 | |
| CN112386585B (zh) | 一种自组装纳米药物及其制备方法与应用 | |
| CN101850118B (zh) | 加载于无机盐载体的脂溶性光敏剂的制备方法及其在制备光动力疗法药物中的应用 | |
| CN107243000B (zh) | 载药杂化纳米粒子及其制备方法 | |
| CN101011579B (zh) | 细胞浆靶向壳寡糖-脂肪酸嫁接物载药胶团的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210714 Address after: No. 11111, Haoyue Road, Luyuan District, Changchun City, Jilin Province Patentee after: Jilin Qiming Haoyue Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 610041, No. 24, south section of first ring road, Chengdu, Sichuan, Wuhou District Patentee before: SICHUAN University |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20240319 Granted publication date: 20200612 |