CN109876150B - 聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开具有双光子聚集诱导发光效应以及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合物及制备方法和应用。聚合物药物载体如式I所示，包括聚甲基丙烯酸酯类嵌段、聚乙烯亚胺嵌段以及聚乙二醇嵌段；聚甲基丙烯酸酯嵌段上接枝有羟乙基六亚甲基亚胺以及具有双光子聚集诱导发光效应的荧光团，聚乙烯亚胺嵌段被二甲基马来酸酐修饰。本发明中的聚甲基丙烯酸酯类嵌段以及二甲基马来酸酐修饰的聚乙烯亚胺嵌段作为载体的疏水内核，具有pH响应，电荷反转，粒径增大和双光子聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体的亲水壳层，为纳米载体提供优异的生物相容性。本发明的药物载体可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，并实现药物在体内的精确追踪和定位。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、其载药组合为及制备方法和应用。
背景技术
化疗作为最常见的癌症治疗策略之一，其在对癌症组织起到杀灭作用的同时也对正常生理组织造成了极大的副作用。而具有纳米尺寸的聚合物药物载体则可利用增强和渗透性保留(EPR)效应，在提高疗效的同时也减少了副作用，为靶向抗癌提供了一种新的策略。同时，纳米载体可接枝多种荧光分子作为造影剂，可避免人体对其的代谢，增强其长期稳定性，也可实现诊断和治疗为一体的治疗方式。
肿瘤组织细胞外pH呈酸性(pH值为6.5-7.2)；具有pH敏感性的六亚甲基亚胺结构可在此环境下由疏水转变为亲水，作为一类新型pH响应性结构被加以利用。此外，基于EPR效应，粒径尺寸小于200nm的纳米颗粒可以穿过血管壁进入肿瘤组织，针对这一特点以及肿瘤组织的特殊生理环境，可设计基于pH敏感结构实现的粒径可变型纳米颗粒，其在到达肿瘤组织后可实现粒径迅速膨胀，当粒径超过200nm后，此颗粒可以在肿瘤组织处实现长期滞留以达到持续精准的给药目的。
近年来，随着生物成像技术和智能药物的应用，带有成像功能的纳米载体逐渐受到人们的重视。然而，传统的单光子荧光探针通常受到聚集淬灭(ACQ)效应的限制，其荧光效率在高浓度时显著降低。而一种新的荧光分子在聚集态中发出强烈的荧光，这一现象被称为聚集诱导发光(AIE)效应。鉴于这种独特的特性，此类分子被广泛应用于生物成像及药物递送监测。除此之外，传统的有机荧光探针多为单光子荧光探针，其在活体成像过程中存在着穿透深度较浅、背景荧光干扰过大等问题，从而限制了其进一步应用。针对单光子成像在肿瘤诊断中存在的问题，科学工作者开发了双光子成像系统。双光子是一个能发出荧光的分子吸收两个光子发出荧光的过程，相对于单光子成像而言，双光子成像有较多突出的优势。第一，双光子成像可采用波长较长的红外激光作为激发光源，其在生物组织中穿透能力比较强，可以解决生物组织中深层物质的层析成像问题；第二，由于双光子荧光发射波长远离激发光波长，双光子成像可以实现暗场成像；第三，双光子成像可以避免单光子成像中的荧光漂白问题以及对生物细胞的光致毒问题；第四，双光子跃迁具有很强的选择激发性，有利于对生物组织中一些特殊物质进行成像研究。以上众多优点，使得双光子荧光探针在癌症诊断中有着广阔的发展前景。
因此，制备一种具有双光子聚集诱导发光效应以及pH响应特性的药物载体，用于癌症的诊断与治疗，将具有非常重大的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物药物载体、载药组合物及其制备方法和应用。该药物载体具有对酸性pH环境的敏感性以及双光子聚集诱导发光的荧光功能，可准确高效给药并在肿瘤处长期滞留，同时实现药物在体内及细胞内的精确追踪和定位。
为实现上述目的，本发明首先提供了一种聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光团。
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述盐包括有机盐和无机盐。具体而言，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硼酸盐等
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述衍生物包括酯化物、酰胺化物等。
进一步地，上述聚合物药物载体、其盐或衍生物，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数；优选地，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数；更优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数；进一步优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数；最优地，n1为8、n2为1、n3为14、n4为14，n5为113。
本发明述聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述R选自已知的市售双光子荧光探针(香豆素、若丹明6G以及
FLIP 565等)，或者如参考文献(D.Wang,H.Su,R.T.K.Kwok,X.Hu,H.Zou,Q.Luo,Michelle M.S.Lee,W.Xu,J.W.Y.Lam,B.Z.Tang,ChemicalScience 2018；M.Jiang,X.Gu,J.W.Y.Lam,Y.Zhang,R.T.K.Kwok,K.S.Wong,B.Z.Tang,ChemSci 2017,8,5440；B.Situ,M.Gao,X.He,S.Li,B.He,F.Guo,C.Kang,S.Liu,L.Yang,M.Jiang,Y.Hu,B.Z.Tang,L.Zheng,Materials Horizons 2019等)中提到的双光子荧光基团。
本发明还提供了上述聚合物药物载体、其盐或衍生物的制备方法，包括：
(1)在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
(2)将步骤(1)所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
(4)将步骤(3)所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6。
上述制备方法中，通过各原料和中间体的投料比来控制最终获得的式I的聚合物药物载体中n1-n5的取值。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(1)中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的质量比为500:0.28:0.16。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(4)中步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
步骤(4)中所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种。
本发明所述的聚合物药物载体的盐或衍生物的制备，是将制得的聚合物药物载体采用已知方法成盐，或者与醇、胺、羧酸、酰胺反应生成酯化物或酰胺化物。
本发明更进一步地提供了一种载药组合物，该组合物包括前述的聚合物药物载体、其盐或衍生物，以及被携载药物。
进一步地，本发明的载药组合物，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
进一步地，本发明的载药组合物在水中自组装形成核-壳结构的胶束。
进一步地，本发明的载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-400nm的胶束。
根据本发明的一些具体实施例，载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
进一步地，所述被携载药物为抗肿瘤药物。
进一步地，被携载药物包括但不限于盐酸阿霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、司莫司汀、塞替派、顺铂、卡铂、草酸铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱、托瑞米芬、依西美坦、氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑、氟它氨、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、吉非替尼、厄洛替尼等。
本发明还提供了所述载药组合物的制备方法，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
进一步地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
进一步地，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
本发明最后还提供了前述聚合物药物载体或其载药组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明的聚合物药物载体中，聚甲基丙烯酸酯类嵌段为接枝了双光子荧光团及羟乙基六亚甲基亚胺的功能性嵌段，聚乙烯亚胺嵌段被二甲基马来酸酐修饰，作为载体的疏水内核，具有pH响应、电荷反转、粒径增大以及双光子聚集诱导发光等功能；聚乙二醇嵌段作为载体亲水壳层，为纳米载体提供了优异的生物相容性，制得的载药胶束粒径尺寸分布在10-200nm之间，能够穿过血管壁进入肿瘤组织，到达肿瘤组织后发生pH响应，粒径变大，长期滞留并持续精准地给药。
(2)通过体外细胞水平和体内动物水平试验显示，本发明提供的载药组合物与自由药物相比，在药效、生物安全性和循环时间均有明显提高，可以实现抗癌药物的高效低毒。
附图说明
图1为本发明聚合物药物载体的合成示意图。
图2为实施例1制得的聚合物药物载体的核磁共振氢谱图谱。
图3为载药胶束的粒径分布图。
图4为载药胶束的透射电镜图。
图5为不同pH条件下载药胶束的粒径变化结果图。
图6为载药胶束的荧光发射图谱。
图7为载药胶束在不同pH值下的体外药物释放结果图。
图8为载药胶束对乳腺癌细胞的抑制结果图。
图9为动物试验中载药胶束对肿瘤体积的影响结果图。
图10为动物试验中载药胶束对小鼠体重的影响结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释。
聚合物药物载体、其盐或衍生物
本发明的聚合物药物载体、其盐或衍生物，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光团。
本发明所述聚合物药物载体的盐包括有机盐和无机盐。具体而言，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、硼酸盐等。
本发明所述聚合物药物载体的衍生物，包括酯化物、酰胺化物等。
在本发明的上述聚合物药物载体、其盐或衍生物中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数；优选地，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数；更优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数；进一步优选，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数；最优地，n1为8、n2为1、，n5为113。
在本发明中，R代表双光子荧光团，所述双光子荧光团是指具有双光子荧光成像能力的荧光探针。R选自已知的市售双光子探针(香豆素、若丹明6G以及
FLIP 565等)或参考文献(D.Wang,H.Su,R.T.K.Kwok,X.Hu,H.Zou,Q.Luo,Michelle M.S.Lee,W.Xu,J.W.Y.Lam,B.Z.Tang,Chemical Science 2018；M.Jiang,X.Gu,J.W.Y.Lam,Y.Zhang,R.T.K.Kwok,K.S.Wong,B.Z.Tang,Chem Sci 2017,8,5440；B.Situ,M.Gao,X.He,S.Li,B.He,F.Guo,C.Kang,S.Liu,L.Yang,M.Jiang,Y.Hu,B.Z.Tang,L.Zheng,MaterialsHorizons 2019等)所述的双光子荧光基团。
聚合物药物载体、其盐或衍生物的制备方法
聚合物药物载体，包括：
(1)在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
(2)将步骤(1)所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
(3)将步骤(2)所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
(4)将步骤(3)所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6。
上述制备方法中，通过各原料和中间体的投料比来控制最终获得的式I的聚合物药物载体中n1-n5的取值。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(1)中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的质量比为500:0.28:0.16。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(2)中步骤(1)所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(3)中步骤(2)所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34。
根据本发明的一个具体实施例，步骤(4)中步骤(3)所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
步骤(4)中所述的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、二甲基亚砜、甲醇中的一种或多种。
聚合物药物载体的盐或衍生物的制备
聚合物药物载体的盐是将制得的聚合物药物载体采用已知方法成盐制得，其衍生物通过将聚合物药物载体与醇、胺、羧酸、酰胺反应生成酯化物或酰胺化物。
载药组合物
本发明的载药组合物包括前述的聚合物药物载体、其盐或衍生物，以及被携载药物。
优选地，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
优选地，本发明的载药组合物在水中自组装形成核-壳结构的胶束。
优选地，本发明的载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-400nm的胶束。
优选地，载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
优选地，所述被携载药物为抗肿瘤药物。
优选地，被携载药物包括但不限于盐酸阿霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、卡莫司汀、司莫司汀、塞替派、顺铂、卡铂、草酸铂、甲氨蝶呤、培美曲塞、卡培他滨、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱、托瑞米芬、依西美坦、氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑、氟它氨、戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、吉非替尼、厄洛替尼等。
载药组合物的制备方法
制备载药组合物，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
优选地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
优选地，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1。
优选地，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
诊断或治疗用途
本发明提供的聚合物药物载体或其载药组合物可用于制备诊断和/或治疗癌症药物。
聚合物药物载体的制备实施例
实施例1
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤，如图1所示：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(IND-OH，0.3g)以及三乙胺(280μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(160μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.4g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.56g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(14mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(96mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.3g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺1800(0.24g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇5000(0.6g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
实施例2
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(TTVP-OH，0.7g)以及三乙胺(320μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(200μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.5g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.62g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(10mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(80mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.4g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺1800(0.24g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇5000(0.6g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
实施例3
具有聚集诱导发光及双重敏感性的聚合物药物载体的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下，将带有羟基的双光子荧光团(TPA-OH，0.4g)以及三乙胺(320μL)溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯(200μL)，室温搅拌24h，然后经柱层析提纯，最后干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体；
(2)将步骤(1)所得物(0.3g)与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体(0.62g)溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈(10mg)和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸(80mg)，冻抽除氧后于70℃下反应24h，接着透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段；
(3)将步骤(2)所得物(0.4g)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.52mg)以及N-羟基琥珀酰亚胺(14.72mg)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺3500(0.48g)和三乙胺(10.34mg)的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得；
(4)将步骤(3)所得物(0.5g)与醛基聚乙二醇2000(0.24g)溶于溶剂中，室温搅拌24h，然后加入二甲基马来酸酐(50mg)，继续反应24h，然后用去离子水透析，冻干制得最终产物。
载药组合物(载药胶束)的制备实施例
实施例4
一种具有双光子聚集诱导发光及pH敏感性的聚合物载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
称取实施例1制得的聚合物药物载体20mg、盐酸阿霉素4mg，溶解于4mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃以体积比为1:1混合的混合溶液中，然后再滴加到10mL超纯水中，搅拌4h，透析除去有机溶剂，制得聚合物胶束。
上述制得的载体聚合物的核磁共振氢谱图谱见图2，由其出峰位置以及积分比例可知聚合物已被成功合成。载药胶束粒径图见图3，透射电镜图见图4，由图可知此类聚合物可在水中自组装形成核-壳结构的胶束，其大小均一，形态规整。
试验例1载药胶束的稳定性和敏感性的研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束置于37℃，pH值分别为6.8和7.4的条件下，每隔一段时间用动态光散射仪DLS测定其粒径变化，粒径变化结果见图5。
由图5可知，本发明制得的聚合物载药胶束在生理pH环境下表现出很好的稳定性，而在酸性条件下胶束迅速膨胀，其粒径最终稳定在240nm左右。
试验例2载药胶束聚集诱导发光特性研究
将实施例4制得的聚合物载药胶束加入四氢呋喃或水中，于410nm下激发聚合物载药胶束，观察其荧光发射情况，其荧光发射图谱见图6。
由图6可知，聚合物载药胶束溶于四氢呋喃中，其荧光强度随着双光子荧光团的溶解而消失，而将聚合物载药胶束溶于水中，因其聚集态较为致密，而具有较强的荧光。
试验例3聚合物载药胶束体外药物释放行为
将实施例4制得的聚合物载药胶束溶于水中，制成浓度为1mg/mL的溶液，然后取2mL转移到截留分子量为3500的透析袋中，将透析袋密封后置于100mL pH值分别为7.4和6.5的PBS溶液中，于37℃避光条件下持续震荡，在固定时间内取出2mL，用紫外-可见光分光光度计测药物释放量，其结果如图7所示。
由图7可知，聚合物载药胶束在肿瘤组织酸性环境下会实现药物的快速释放。
试验例4聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制作用
将实施例4制得的聚合物载药胶束稀释成一系列梯度的药物浓度，同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照。将聚合物载药胶束与自由药物盐酸阿霉素分别在与乳腺癌细胞(4T1)共培养48h，利用MTT法测定细胞相对活性，其结果见图8。
由图8可知，与自由药物盐酸阿霉素相比，本发明制得的聚合物载药胶束能够高效杀死癌细胞。
试验例5动物试验验证聚合物载药胶束抑制肿瘤生长
将已知载药量(11％)的聚合物载药胶束冷冻干燥，再用生理盐水复溶，配置成一定浓度的储存液(5mg/mL)，并配置相同药物浓度的自由阿霉素储存液。以BALB/c小鼠作为动物模型，皮下建立乳腺癌细胞模型。肿瘤体积用公式V＝0.5×(长×宽2)，当肿瘤长至100mm2时，由尾静脉分别注射自由药物盐酸阿霉素、聚合物载药胶束或等体积的生理盐水。药物的药量为5mg阿霉素/Kg老鼠。每隔两天测量瘤体积以及小鼠体重，实验结果分别见图9和图10。
由图9和图10可知，与自由阿霉素相比，聚合物载药胶束具有更高的抑制肿瘤效果，同时毒性也更小。
Claims (16)
1.一种聚合物药物载体或其盐，所述聚合物药物载体具有式I的结构：
其中，n1、n2、n3、n4和n5分别独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光探针。
2.根据权利要求1所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，其中，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-120的整数。
3.根据权利要求2所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4和n5独立地选自1-115的整数。
4.根据权利要求3所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4独立地选自1-50的整数，n5为50-115的整数。
5.根据权利要求4所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1、n2、n3、n4独立地选自1-10的整数，n5为100-115的整数。
6.根据权利要求4所述的聚合物药物载体或其盐，其特征在于，n1为8、n2为1、n3为14、n4为14，n5为113。
7.权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或其盐的制备方法，其特征在于，包括：
（1）在冰浴条件下，将R-OH和三乙胺溶解在无水四氢呋喃中，然后缓慢滴加甲基丙烯酰氯，室温搅拌12-24h，纯化，干燥，得到带有双光子荧光团的甲基丙烯酸酯单体，其化学结构式如式II所示；其中，R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1-3：2-6:1.5-4.5；
式II
（2）将步骤（1）所得物与甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体溶解于四氢呋喃中，然后加入偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，冻抽除氧后于50-80℃下反应24-28h，透析，最后冻干，得到聚甲基丙烯酸酯类嵌段，其化学结构式如式所示；其中，步骤（1）所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为300-600:550-650:12-16:95-100；
式III
（3）将步骤（2）所得物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及N-羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后将其逐滴加入聚乙烯亚胺和三乙胺的溶液中，继续反应20-26h，然后旋转蒸发除去溶剂，最后用去离子水透析，冻干制得，所得物的化学结构式如式IV所示；其中，步骤（2）所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为200-400:24-26:14-16:200-400:10-12；
式IV
（4）将步骤（3）所得物与醛基聚乙二醇溶于溶剂中，室温搅拌20-26h，然后加入二甲基马来酸酐，继续反应20-26h，然后用去离子水透析，冻干制得式I的聚合物药物载体；其中，步骤（3）所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为200-400:200-400:3-6；
其中，n1、n2、n3、n4分别独立地选自1-150的整数，所述R为双光子荧光基团。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中R-OH、三乙胺、甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:2:1.5，步骤（2）中步骤（1）所得单体、甲基丙烯酰氧乙基六亚甲基亚胺单体、偶氮二异丁腈和4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的质量比为600:580:14:96，步骤（3）中步骤（2）所得物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、聚乙烯亚胺和三乙胺的质量比为300:24.52:14.72:300:10.34，步骤（4）中步骤（3）所得物、醛基聚乙二醇和二甲基马来酸酐的质量比为300:300:4。
9.一种载药组合物，其特征在于，包括权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或其盐，以及被携载药物。
10.根据权利要求9所述的载药组合物，其特征在于，所述聚合物药物载体将被携载药物包裹于其内，形成粒径为10-200nm的纳米颗粒。
11.根据权利要求10所述的载药组合物，其特征在于，所述载药组合物在水中自组装成粒径为201-400nm核-壳结构的胶束。
12.根据权利要求11所述的载药组合物，其特征在于，所述载药组合物在酸性水溶液中膨胀成粒径为201-250nm的胶束。
13.权利要求9-12任意一项所述的载药组合物的制备方法，其特征在于，包括：将聚合物药物载体与被携载药物溶于四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，得混合溶液，将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或者，将聚合物药物载体与药物溶于四氢呋喃，然后旋转蒸发除去有机溶剂，再加入生理盐水或超纯水，充分振荡水化，制得。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1-2:1-2，搅拌时间为1.5-2.5h。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1，旋转蒸发温度为40-60℃，蒸发时间为0.5-2h。
16.权利要求1-6任意一项所述的聚合物药物载体或权利要求9-12任意一项所述的载药组合物在制备诊断和/或治疗癌症的药物中的应用。
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| "Two-photon AIE probe conjugated theranostic nanoparticles for tumor bioimaging and pH-sensitive drug delivery";Boxuan Ma et al.;《Nano Research》;20190509;第12卷(第7期);第1703-1712页 * |
| "电荷翻转型聚苹果酸纳米接枝物的制备与性质研究";周青等;《中国药学杂志》;20160430;第51卷(第8期);第645-649页 * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109876150A (zh) | 2019-06-14 |
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