CN110215438B - 双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用 - Google Patents

双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒及其制备方法和应用，所述方法包括如下步骤：将介孔硅分散于碳酸氢铵溶液中，然后将产物分散在阿霉素水溶液中，再用蒸馏水清洗产物；再将产物与多巴胺分散于Tris‑HCl溶液中，再将产物分散于吲哚菁绿水溶液中，再用蒸馏水清洗产物；将所述产物与巯基‑聚乙二醇‑羧基分散于Tris‑HCl溶液中，然后加入巯基‑聚乙二醇、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基琥珀酰亚胺分散于水中活化，然后加入氨基化多肽精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸进行靶向修饰，得到双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒。本发明方法制备过程简单，周期短，成本较低，并且可以长时间保存。

Description

双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法与应用。
背景技术
临床常见的抗肿瘤药物例如阿霉素通常具有很强的毒副作用，易对正常的细胞与组织造成伤害。同时阿霉素稳定性不佳，不能高效的杀伤肿瘤。纳米载药系统可以有效的将化疗药物通过被动、主动靶向等效应将药物高效的递送到病变部位，并通过外部环境的刺激(如pH、温度、还原环境、酶、外部磁场等)将药物释放出来，使药物能选择性的杀伤肿瘤细胞，有效的解决了药物过早或过晚释放的问题，降低了药物的毒副作用。介孔硅是一种稳定的无机多孔性载体，可用于包载药物。介孔硅有着特殊的结构性质，例如表面积大，孔隙体积高，同时介孔硅的粒径可以通过反应条件进行调控而且粒径均一，引起了科研工作者的广泛关注。介孔硅有着高的药物包载能力，可以对阿霉素进行包载。使得局部甚至联合治疗成为可能。再加上介孔硅有着出色的稳定性和生物相容性，使得介孔硅在药物载体方面有着良好的前景。通过对介孔硅表面进行修饰，可以使介孔硅通过靶向作用到达患处，受到特定刺激后释放药物。
多巴胺已经广泛的应用于纳米载药系统，它可以在一定的条件下在介孔硅的表面形成一层聚多巴胺薄膜，将阿霉素保护在介孔硅内部。有效的减少了纳米粒在到达肿瘤组织前阿霉素的流失。同时聚多巴胺具有酸敏性，在肿瘤细胞内酸性条件下，聚多巴胺的结构被破坏，可以使药物释放从而发挥疗效。同时碳酸氢铵在酸性或者加热条件下可以发生分解反应，产生二氧化碳气泡，气泡可以破坏聚多巴胺膜层，加速阿霉素的释放，提高药物治疗的效果。但是单一的治疗方法治疗效果不佳，这就限制了纳米递送系统的进一步发展。
发明内容
本发明的一个目的在于提出一种双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法。
本发明的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：S101：首先将介孔硅分散于浓度为1.8mmol/mL～2.2mmol/mL的碳酸氢铵溶液中搅拌，然后离心、过滤并收集滤渣，再将所述滤渣分散在浓度为8mg/mL～12mg/mL的阿霉素水溶液中搅拌，然后离心并收集滤渣，再用蒸馏水清洗所述滤渣；其中，所述介孔硅的质量与所述碳酸氢铵的摩尔比为15mg：(1mmol～3mmol)；S102：将所述步骤S101得到的产物与多巴胺分散于pH值为8.0～9.0的Tris-HCl溶液中搅拌，然后离心、过滤并收集滤渣，再将所述滤渣分散于浓度为3mg/mL～8mg/mL的吲哚菁绿水溶液中搅拌，然后离心分离、过滤并收集滤渣，再用蒸馏水清洗所述滤渣；其中，所述多巴胺与所述介孔硅的质量比为1:(1.8～2.2)，吲哚菁绿与所述介孔硅的质量比为1:(1.8～2.2)；S103：将所述步骤S102得到的产物与巯基-聚乙二醇-羧基分散于pH值为8.0～9.0的Tris-HCl溶液中并搅拌，然后加入巯基-聚乙二醇并搅拌，再离心、过滤并收集滤渣，然后将所述滤渣与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺分散于水中活化，然后加入氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸进行靶向修饰，再离心、过滤并收集滤渣，得到双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒；其中，所述巯基-聚乙二醇-羧基与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述巯基-聚乙二醇与所述介孔硅的质量比为5：(4～7)；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述N-羟基琥珀酰亚胺与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与所述介孔硅的质量比为1：(18～22)。
本发明的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，具有如下的技术效果：
(1)本发明利用具有良好生物相容性的介孔硅为载体。该载体具有较小的粒径，且粒径分布较为均一。通过吸附作用内部包载碳酸氢铵与抗肿瘤药物阿霉素。表面由酸敏性的聚多巴胺包裹。聚多巴胺表面吸附花菁类染料吲哚菁绿。表面修饰氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与亲水性的聚乙二醇。获得一种对恶性肿瘤进行药物，光热，光动力联合治疗的纳米药物载体。
(2)本发明可以共负载抗肿瘤药物阿霉素与花菁类染料吲哚菁绿。该载体可以有效的保护稳定性不佳的阿霉素与吲哚菁绿。有效的降低药物对正常组织和细胞的毒副作用。在肿瘤细胞内部酸性条件下，聚多巴胺的结构破坏，药物可以实现可控释放。同时在介孔硅内部的碳酸氢铵在酸性或者高温的条件下可以分解产生二氧化碳气体，加速聚多巴胺膜层的破坏，有效地提高药物的释放效率。起到了良好的药物治疗效果。
(3)吸附在聚多巴胺表面的吲哚菁绿在近红外激光的刺激下，可以使局部温度快速提高，可以精准的杀伤肿瘤细胞。同时吲哚菁绿在近红外激光的刺激下可以产生活性氧，同样具有良好的杀伤肿瘤的功能。该药物载体可以实现联合治疗恶性肿瘤。
(4)本发明制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒可以通过静脉注射的方式，经过血液长循环，利用实体瘤的高通透性与阻滞效应到达肿瘤部位，通过多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸靶向效应进入肿瘤细胞并在肿瘤细胞内部环境与近红外激光的刺激下发挥相应的作用。纳米粒具有良好的生物相容性。对正常的细胞与组织不会造成伤害。
(5)本发明制备过程简单，制备周期短，成本较低。制备出相应的产品后可以采用冷冻干燥的方法进行提纯。并且可以长时间保存。
另外，本发明上述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，还可以具有如下附加的技术特征：
进一步地，在所述步骤S101中，离心时的转速为12000rpm～15000rpm，离心时间为8min～12min。
进一步地，在所述步骤S101中，在将介孔硅分散于浓度为碳酸氢铵溶液进行搅拌时，搅拌的时间为4h～8h；将所述滤渣分散在阿霉素水溶液中进行搅拌时，搅拌的时间为22h～26h。
进一步地，在所述步骤S102中，将所述步骤S101得到的产物与多巴胺分散于Tris-HCl溶液中搅拌时，搅拌的时间为4h～8h；在将所述滤渣分散于吲哚菁绿水溶液中搅拌时，搅拌的时间为6h～10h。
进一步地，在所述步骤S103中，将所述步骤S102得到的产物与巯基-聚乙二醇-羧基分散于Tris-HCl溶液中搅拌时，搅拌的时间为0.8h～1.2h；然后加入巯基-聚乙二醇并搅拌反应4h～6h；活化的时间为12min～18min；靶向修饰的时间为7h～10h。
本发明的另一个目的在于提出所述的方法制备的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒。
本发明的再一个目的在于提出所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG的体外光热效果表征与体外活性氧产生表征图
图2是共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG的体外药物释放曲线图以及MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD结构，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG药物释放示意图。
图3是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG-RGD以及MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG，MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG-RGD，MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG与游离药物对CT26细胞的毒性检测表征图。
图4是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药物CT26细胞吞噬激光共聚焦图与流式表征图。
图5是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD体外活性氧检测的激光共聚焦图与流式表征图。
图6是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿进入Balb/c小鼠体内后的活体成像与主要器官成像表征图以及肿瘤部位半定量荧光强度表征图。
图7是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG-RGD，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药物阿霉素，吲哚菁绿以及PBS在Balb/c小鼠体内光热效果表征图。
图8是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药物阿霉素，吲哚菁绿以及PBS对Balb/c小鼠肿瘤部位活性氧检测以及细胞凋亡表征图。
图9是纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD，游离药物阿霉素与吲哚菁绿，PBS对Balb/c小鼠肿瘤生长抑制，体重变化表征图
图10是小鼠主要器官H&E染色图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
实施例1提供一种共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒的制备方法，包括步骤：
S1：将介孔硅分散于碳酸氢铵溶液中，搅拌一段时间后离心去除上清液。之后将包载碳酸氢铵的介孔硅分散在阿霉素的水溶液中搅拌。离心除去上清液。并用蒸馏水洗涤两次。除去介孔硅表面多余的阿霉素。
其中，介孔硅的量为30mg，碳酸氢铵水溶液浓度为2mmol/mL,体积为2mL。搅拌时间为6h。离心转速13000rpm，离心时间10min。阿霉素水溶液浓度为10mg/mL,体积为1.5mL。搅拌时间为24h。离心转速13000rpm，离心时间10min。
S2：将S1中产物与多巴胺一起分散在Tris-HCl溶液中搅拌并离心收集。之后分散在吲哚菁绿的水溶液中。离心收集产物并用蒸馏水洗涤除去表面多余的吲哚菁绿。
其中，多巴胺质量为15mg。Tris-HCl溶液pH值为8.5。搅拌时间为6h。离心转速13000rpm，离心时间10min。吲哚菁绿水溶液浓度为5mg/mL,体积为3mL。搅拌时间为8h。离心转速13000rpm，离心时间10min。
S3：将S2中产物与SH-PEG-COOH分散在Tris-HCl溶液中搅拌反应一段时间之后加入SH-PEG搅拌反应。离心收集产物。将产物与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺分散在水中活化，之后加入氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。进行靶向修饰。离心收集产物。
其中，SH-PEG-COOH，SH-PEG中PEG分子量均为2000。SH-PEG-COOH质量为5mg，反应时间为1h。SH-PEG质量为25mg，反应时间为5h，离心转速13000rpm，离心时间10min。1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐质量为4.79mg，N-羟基琥珀酰亚胺质量为5.75mg。活化时间为15min。氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸质量为1.5mg。反应时间为8h。离心转速13000rpm，离心时间10min。
为了更好的表征共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒的抗肿瘤效果。本发明采用实施例1的同样方法制备了没有靶向修饰的纳米粒(MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG)。不包载阿霉素没有靶向修饰的纳米粒(MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG)。不包载阿霉素有靶向修饰的纳米粒(MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG-RGD)。不包载吲哚菁绿没有靶向修饰的纳米粒(MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG)，不包载吲哚菁绿有靶向修饰的纳米粒(MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG-RGD)。
实施例2
实施例1制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD的粒径，粒径分布，电位测定。纳米粒的平均粒径为297.60±0.43nm，粒径分布为0.213，电位值为-13.3±0.14mv。
实施例1制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒阿霉素的载药量，吲哚菁绿的载药量。
将实施例1中的S1离心取上清液，用阿霉素用水配成水溶液，倍比稀释。将上清液与一系列阿霉素水溶液用紫外-分光光度计测量吸光度，测量波长为480nm。采用标准曲线法进行计算反应前后阿霉素浓度的变化，计算阿霉素载药量。
将实施例1中S3冷冻干燥，取1mg的纳米粒溶于2mL的二甲基亚砜中，超声分散20min。将吲哚菁绿用二甲基亚砜配成水溶液，倍比稀释。并用紫外-分光光度计测量吸光度。测量波长为780nm。采用标准曲线法计算样品中吲哚菁绿的含量，计算吲哚菁绿的载药量。载药量公式如下：
Figure BDA0002130596320000081
结果证明，对于实施例1中的S1，阿霉素的载药量为7.29％±0.28％。对于实施例1中S3，吲哚菁绿的载药量为1.24±0.2％。
实施例3
实施例1制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿纳米粒(MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG)体外光热效果与体外活性氧的考察。
将制得的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG超声分散在蒸馏水中，并稀释成不同浓度。用808nm，1W/cm2激光照射样品，用热成像仪测量5min内样品温度的变化。将纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG与其它样品在808nm,1W/cm2的激光下照射，并用热成像仪测量5min内温度的变化。将纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG与游离吲哚菁绿在808nm,1W/cm2的激光照射5min，冷却5min，进行四个循环，用热成像仪测量温度变化。
将实施例1方法制得的MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG与其它样品和DPBF共混，在808nm，1W/cm2激光下照射样品，在410nm的测量波长下测量5min内吸光度的变化。
本发明制备的纳米粒在激光的刺激下有着良好的光热效果。并且可以多次在激光的刺激下仍具有光热效果。发挥光热治疗的作用。本发明制备的纳米粒在激光的照射下可以产生活性氧，发挥光动力治疗的作用。
本发明实施例1制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿纳米粒(MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG)药物体外释放考察
将实施例1方法制得的MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG置于截留分子量为3500Da的透析袋中并置于装有20mL不用pH值的PBS溶液中(pH 5.5，7.4)。部分用808nm，1W/cm2激光下照射，之后在37℃，150rpm的条件下孵育。在特定的时间间隔中收集释放液，并加入20mL新的PBS溶液。利用荧光分光光度计，采取标准曲线法测量每个时间点的药物释放量。
结果得到，本发明的纳米粒具有酸性响应性，在肿瘤酸性环境的刺激下，可以实现抗肿瘤药物阿霉素的控制释放。同时在酸性，激光的双重刺激下，包载在纳米粒内部的碳酸氢铵发生分解，产生二氧化碳气泡。加速聚多巴胺膜层的破坏，促进了药物的释放。提高药物治疗效果。
实施例4
实施例1制备的共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG-RGD以及MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG，MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG-RGD，MSNs(abc)@PDA-ICG-PEG对CT26细胞的毒性检测表征
将培养至6天的CT26细胞用培养基稀释至4×104个/mL，每孔加100μL接种于96孔板中，培养24h，之后加入不同纳米粒与药物。阴性对照组加入相等体积的培养基。培养4h后照射808nm，1W/cm2激光。继续培养72h。之后吸去旧培养基，每孔加入100μL 1640培养基，20μL MTS溶液。在37℃，5％CO2条件下培育30min。在测量波长为490nm的条件下用酶标仪测量每孔的吸光度值。细胞存活率的计算公式如下：
细胞存活率＝(实验组OD值－空白组OD值)/(阴性组OD值－空白组OD值)。
本发明纳米粒包载的药物释放后仍然对CT26细胞有着较强的毒性。而且对CT26细胞的杀伤作用与抗肿瘤药物阿霉素的浓度呈正相关的关系。在没有激光刺激的条件下，不包载阿霉素的纳米粒不会对CT26细胞有明显的杀伤作用。在激光照射后，由于包载的吲哚菁绿产生的光热作用以及光动力效应，可以有效的对CT26细胞造成杀伤。由以上结果表明共负载抗肿瘤药物阿霉素与荧光染料吲哚菁绿具有靶向作用纳米粒可以有效的杀伤肿瘤细胞。
实施例5
将CT26细胞以4×104个/孔的密度接种于激光共聚焦皿中，培育24h。吸去旧的培养基，之后分别加入实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿培养3h。808nm，1W/cm2激光在加药2h进行照射。吸去旧的培养基并用PBS洗涤。之后用4％多聚甲醛固定10min，PBS洗涤。并用Hoechst染料染色5min。用PBS洗涤后在激光共聚焦显微镜下进行观察。
CT26细胞以4×105个/孔的密度接种于24孔板中培养24h。加入纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿。培养3h。808nm，1W/cm2激光在加药2h进行照射。用PBS洗涤后用流式细胞仪进行检测。
本发明的纳米粒可以被CT26细胞很好的摄取。并能够释放抗肿瘤药物阿霉素。相比于游离药物，纳米粒包载的药物具有更好的稳定性。激光照射可以促进阿霉素的释放。经过靶向修饰的纳米粒可以更好的被CT26细胞所摄取。纳米粒经过靶向修饰后具有良好的靶向作用。
实施例6
将CT26细胞以4×105个/孔的密度接种于激光共聚焦皿中，培育24h。吸去旧的培养基。之后加入实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿培养3h。加入Carboxy-H2DCFDA孵育15min。用PBS洗涤后用808nm，1W/cm2激光进行照射。用4％的多聚甲醛溶液固定10min。用PBS洗涤后用Hoechst染料染色5min，PBS洗涤后在激光共聚焦显微镜下进行观察。
CT26细胞以4×105个/孔的密度接种于24孔板中培养24h。加入纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿。培养3h。之后用Carboxy-H2DCFDA孵育15min。PBS洗涤。用808nm，1W/cm2激光进行照射。用PBS洗涤后用流式细胞仪进行检测。
包载了吲哚菁绿的的纳米粒通过摄取作用进入到CT26细胞后，经过激光照射可以产生大量活性氧从而可以很好的发挥光动力治疗的作用。而游离药物由于稳定性不强，在进入细胞内部时，只能产生少量活性氧。无法产生光动力治疗的效果。经过靶向修饰后，纳米粒可以更好的被CT26细胞所摄取，进入到细胞内部产生活性氧。
实施例7
选取6-8周的雌性Balb/c小鼠进行实验，肿瘤体积计算公式为：(肿瘤长径)×(肿瘤短径)2/2。
将Balb/c小鼠接种CT26细胞。当肿瘤细胞增长到100mm3。实验开始。随机的将小鼠分成三组。将实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD与游离药阿霉素和吲哚菁绿分别通过尾静脉注射的方式注射到小鼠体内。在固定的时间进行活体成像观察。并解剖部分小鼠观察主要器官的药物分布情况。
纳米粒在12h聚集的最多。而随着时间的变化，各组小鼠肿瘤部位的荧光强度均在减弱。由于游离药物的稳定性不佳，注射游离药物的小鼠肿瘤部位的荧光强度减弱的最明显。无法有效的发挥治疗肿瘤的效果。而纳米粒组肿瘤部位的荧光强度随着时间的变化，荧光强度减弱的较小。表明注射纳米粒后纳米粒可以较长时间的聚集在肿瘤部位发挥相应的治疗作用。同时经过靶向修饰的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD组在不同的时间与其它组相比，小鼠肿瘤部位的荧光强度始终是最强的。说明经过靶向修饰后纳米粒具有的明显的靶向作用。可以更为有效的到达肿瘤组织。
实施例8
选取6-8周的雌性Balb/c小鼠进行实验，肿瘤体积计算公式为：(肿瘤长径)×(肿瘤短径)2/2。
将Balb/c小鼠接种CT26细胞。当肿瘤细胞增长到100mm3。实验开始。随机的将小鼠分成五组。通过尾静脉的注射方式将PBS，游离药吲哚菁绿和阿霉素，实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD注射到相应的小鼠体内，12h后，对小鼠的肿瘤部位照射808nm，1W/cm2激光。用热成像仪测量5min内小鼠肿瘤部位温度的变化情况。并拍摄小鼠肿瘤部位温度达到最高时的照片。
注射了纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD的小鼠在激光的照射下温度可以快速的升高到50℃以上。可以有效的促进肿瘤细胞的凋亡有效的通过光热治疗的方式杀伤肿瘤细胞。而游离药物的稳定性不佳，在激光的照射下没有明显的光热效果。
实施例9
选取6-8周的雌性Balb/c小鼠进行实验，肿瘤体积计算公式为：(肿瘤长径)×(肿瘤短径)2/2。
将Balb/c小鼠接种CT26细胞。当肿瘤细胞增长到100mm3。实验开始。将小鼠随机分为4组。通过尾静脉注射的方式将PBS，游离药阿霉素和吲哚菁绿，实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD注射到小鼠体内。10h后通过瘤内注射的方式将DCFH-DA注射到肿瘤部位。2h向小鼠的肿瘤部位照射808nm，1W/cm2激光。将小鼠处死收集肿瘤，固定，脱水，并切成8μm的薄片，用含DAPI封片剂进行封片，在激光共聚焦显微镜下进行观察。
将Balb/c小鼠接种CT26细胞。当肿瘤细胞增长到100mm3。实验开始。将小鼠随机分为4组。通过尾静脉注射的方式将PBS，游离药阿霉素和吲哚菁绿，实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD注射到小鼠体内。12h后进行激光照射处死小鼠收集肿瘤，固定，脱水，并切成8μm的薄片。用细胞凋亡试剂进行处理并用含DAPI的封片剂进行封片，在激光共聚焦显微镜下进行观察。
本发明的纳米粒组均可以在小鼠肿瘤内产生活性氧，其中注射MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD组产生的活性氧较多。表明了纳米粒良好的靶向效应以及显著的光动力效果。而游离组由于稳定性的原因，只能产生较少量的活性氧。无法发挥光动力治疗肿瘤的效果。注射纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD组杀伤肿瘤细胞的效果最佳，具有良好的联合治疗效果。其次注射纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG也有一定的杀伤效果。体现了通过靶向修饰会促进纳米粒发挥更好的杀伤效果。游离药组由于稳定性的原因，杀伤肿瘤效果不佳。
实施例10
选取6-8周的雌性Balb/c小鼠进行实验，肿瘤体积计算公式为：(肿瘤长径)×(肿瘤短径)2/2。
将Balb/c小鼠接种CT26细胞。当肿瘤细胞增长到80mm3。实验开始。将小鼠随机分为5组。通过尾静脉注射的方式将PBS，游离药阿霉素和吲哚菁绿，实施例1中制备的纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG，MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD注射到小鼠体内。每四天注射一次药物，注射三次。注射药物12h后对需要照射激光的实验组进行激光照射(808nm，1W/cm2，5min)。每两天量一次小鼠肿瘤体积与体重。实验结束后处死小鼠，解剖收集小鼠主要器官，进行H&E染色
纳米粒的联合治疗效果明显。肿瘤体积增长缓慢。而注射PBS的小鼠肿瘤体积在14天后增长显著。对于注射纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG-RGD而不照射激光的实验组，结果表明单一的药物治疗起到了一定的抑制肿瘤生长的目的，但是相比于联合治疗，还是不能有效地杀伤肿瘤。注射游离药物的实验组肿瘤生长得到了一定的抑制。但是效果并不明显。注射纳米粒MSNs(abc)-DOX@PDA-ICG-PEG并照射激光的实验组肿瘤生长同样得到了显著的抑制，但是由于没有靶向作用，治疗效果不如经过靶向修饰的纳米粒治疗效果明显。注射纳米粒组的小鼠体重变化并不明显，可见纳米粒有着良好的生物相容性。而注射游离药物的小鼠体重下降明显，表明游离药物对小鼠有一定的毒副作用。图10是小鼠主要器官的H&E染色图。可以发现纳米粒没有明显的毒副作用，具有良好的生物相容性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (7)

1.一种双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S101：首先将介孔硅分散于浓度为1.8mmol/mL～2.2mmol/mL的碳酸氢铵溶液中搅拌，然后离心、过滤并收集滤渣，再将所述滤渣分散在浓度为8mg/mL～12mg/mL的阿霉素水溶液中搅拌，然后离心并收集滤渣，再用蒸馏水清洗所述滤渣；其中，所述介孔硅的质量与所述碳酸氢铵的摩尔比为15mg：(1mmol～3mmol)；
S102：将所述步骤S101得到的产物与多巴胺分散于pH值为8.0～9.0的Tris-HCl溶液中搅拌，然后离心、过滤并收集滤渣，再将所述滤渣分散于浓度为3mg/mL～8mg/mL的吲哚菁绿水溶液中搅拌，然后离心分离、过滤并收集滤渣，再用蒸馏水清洗所述滤渣；其中，所述多巴胺与所述介孔硅的质量比为1:(1.8～2.2)，吲哚菁绿与所述介孔硅的质量比为1:(1.8～2.2)；
S103：将所述步骤S102得到的产物与巯基-聚乙二醇-羧基分散于pH值为8.0～9.0的Tris-HCl溶液中并搅拌，然后加入巯基-聚乙二醇并搅拌，再离心、过滤并收集滤渣，然后将所述滤渣与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺分散于水中活化，然后加入氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸进行靶向修饰，再离心、过滤并收集滤渣，得到双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒；其中，所述巯基-聚乙二醇-羧基与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述巯基-聚乙二醇与所述所述介孔硅的质量比为5：(4～7)；所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述N-羟基琥珀酰亚胺与所述介孔硅的质量比为1：(4～7)；所述氨基化多肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与所述介孔硅的质量比为1：(18～22)。
2.根据权利要求1所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，其特征在于，在所述步骤S101中，离心时的转速为12000rpm～15000rpm，离心时间为8min～12min。
3.根据权利要求1所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，其特征在于，在所述步骤S101中，在将介孔硅分散于碳酸氢铵溶液进行搅拌时，搅拌的时间为4h～8h；将所述滤渣分散在阿霉素水溶液中进行搅拌时，搅拌的时间为22h～26h。
4.根据权利要求1所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，其特征在于，在所述步骤S102中，将所述步骤S101得到的产物与多巴胺分散于Tris-HCl溶液中搅拌时，搅拌的时间为4h～8h；在将所述滤渣分散于吲哚菁绿水溶液中搅拌时，搅拌的时间为6h～10h。
5.根据权利要求1所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒的制备方法，其特征在于，在所述步骤S103中，将所述步骤S102得到的产物与巯基-聚乙二醇-羧基分散于Tris-HCl溶液中搅拌时，搅拌的时间为0.8h～1.2h；然后加入巯基-聚乙二醇并搅拌反应4h～6h；活化的时间为12min～18min；靶向修饰的时间为7h～10h。
6.权利要求1-5任一项所述的方法制备的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒。
7.权利要求6所述的双载蒽环类药物及光敏剂介孔硅纳米粒在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
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