CN111671914B - 一种近红外光响应的纳米颗粒及控释系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种近红外光响应的纳米颗粒，包括纳米载体，纳米载体包载的物质、光敏剂、以及用于封装的近红外光响应的相变材料，其中纳米载体包载的物质包括H2S供体和抗癌药物。利用肉豆蔻醇的双亲性质将疏水的DATS和亲水的吲哚菁绿和表没食子儿茶素没食子酸酯封装到介孔聚多巴胺纳米颗粒中最终得到MPDA‑ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒。该纳米体系在被近红外激光照射后，其中的ICG可将NIR有效地转化为热量；而相变材料TD响应升温而从固体变为液体，促使DATS和EGCG的快速释放。

Description

一种近红外光响应的纳米颗粒及控释系统
技术领域
本发明涉及纳米递送系统技术领域，更具体地，涉及一种近红外光响应的纳米颗粒及控释系统。
背景技术
恶性肿瘤已然成为严重威胁人类生命和健康的一大杀手，化学药物治疗是目前临床上癌症综合治疗中的主要手段，但其仍存在严重的毒副作用及治疗效果有限等弊端。为将两种及以上药物联合用于癌症的治疗，科研工作者已开发出多种用于药物输送系统的纳米载体，例如聚合物胶束，脂质体，金属有机骨架和无机纳米材料。聚多巴胺（PDA）作为一种贻贝仿生聚合物，因其良好的生物相容性，易于制备，高NIR光热转化效率和易被修饰改性等优势，成为了生物医学领域中备受关注的纳米载体。然而，当前文献报道的无孔PDA纳米颗粒药物负载能力有限；且吸收在纳米颗粒表面上的药物在复杂的生理条件下不稳定、易分离。因此，能将大量药物装载到其孔中的介孔PDA纳米颗粒（MPDA NP）成为了一大研究热点。然而，使用裸露的介孔纳米材料，药物的过早泄漏仍是一大问题。因此，相变材料用于介孔材料药物递送载体的包封以调节药物的可控释放，可有效避免药物体内过早泄露的风险。
近年来，内源性气体分子和天然植物成分作为有效的抗肿瘤药受到了越来越多的关注。一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）这两类气体信号分子在早前已被证实了参与机体病理、生理过程的调节，硫化氢（H2S）则是继上述两者后被发现的第三种，并因其良好的脂溶性、分子量较小、可自由通过细胞膜等特点，在人体内发挥着广泛的生物学功能。近年来，关于H2S供体的抗癌作用的研究越来越多，这些研究表明H2S供体具有抗癌活性。烯丙基三硫化物（DATS）是一种大蒜素提取物，连同二烯丙基硫化物（DAS）和二烯丙基二硫化物（DADS），作为潜在的H2S供体受到了极大的关注。由大蒜衍生的多硫化物在水中分解得到的二烯丙基三硫化物（DATS），但是，DATS在水性介质中的溶解性差和释放不受控制，并且抗肿瘤作用弱，限制了它在抗肿瘤治疗中作为H2S供体的用途。DATS水溶性差，释放不受控，且抗肿瘤作用弱等缺点，限制了其在抗肿瘤治疗中作为H2S供体的用途，因此如何提高DATS的抗肿瘤疗效是一大挑战。
发明内容
本发明第一个方面的目的，在于提供一种近红外光响应的纳米颗粒。
本发明第二个方面的目的，在于提供上述纳米颗粒的制备方法。
本发明第三个方面的目的，在于提供一种共递H2S供体与抗癌药物的近红外光响应的纳米控释系统。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一个方面，提供一种近红外光响应的纳米颗粒，包括纳米载体，纳米载体包载的物质、光敏剂以及用于封装的近红外光响应的相变材料，其中纳米载体包载的物质包括H2S供体、抗癌药物。
优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述抗癌药物为绿茶多酚。
更优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述抗癌药物为表没食子儿茶素没食子酸酯。
优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述H2S供体选自二烯丙基硫化物和二烯丙基二硫化物的至少一种。
优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述纳米载体为介孔材料纳米载体。
更优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述纳米载体为介孔聚多巴胺纳米载体。
优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述近红外光响应的相变材料为肉豆蔻醇。
优选地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述光敏剂为吲哚菁绿。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，其中，介孔材料纳米载体与近红外光响应的相变材料的比例为（83～88%）/（12～17%）。
更进一步地，如果是介孔聚多巴胺纳米载体与肉豆蔻醇的组合，则两者的比例为85.3%/14.7%。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒对于抗癌药物的载药量为18.6～22.7%。
所述载药量的百分比为所装载物质与载药后的近红外光响应介孔材料纳米载体的质量/质量百分比。
更进一步地，若抗癌药物为表没食子儿茶素没食子酸酯，则最佳载药量为20.81±1.43%。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒对于H2S供体的载药量为12.5～18.1%。
更进一步地，若H2S供体为二烯丙基二硫化物，则最佳载药量为15.31±2.17%。
进一步地，根据本发明第一个方面所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒对于光敏剂的载药量为5.3～6.4%。
更进一步地，若光敏剂为吲哚菁绿，则载药量为6.04±0.19%。
最优选地，吲哚菁绿/烯丙基三硫化物/表没食子儿茶素没食子酸酯的质量比为2:5:7
本发明的第二个方面，提供本发明第一个方面所述的纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
S1：将多巴胺盐酸盐和泊洛沙姆F127加入乙醇溶液中，搅拌溶解，添加三甲苯，水浴超声，滴加氨水溶液反应，离心洗涤，分散水中，得混合物A；
S2：将混合物A分散在甲醇中，再添加光敏剂、H2S供体和抗癌药物的甲醇混合溶液，混合均匀得混合物B；
S3：混合物B中加入近红外光响应的相变材料，搅拌均匀，加水离心，洗涤干燥。
其中，多巴胺盐酸盐和泊洛沙姆是合成所述纳米颗粒的过程中的有机模板剂。
优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述抗癌药物为绿茶多酚。
更优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述抗癌药物为表没食子儿茶素没食子酸酯。
优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述H2S供体选自二烯丙基硫化物和二烯丙基二硫化物的至少一种。
优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述纳米载体为介孔材料纳米载体。
更优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述纳米载体为介孔聚多巴胺纳米载体。
优选地，根据本发明第二个方面所述的方法，所述近红外光响应的相变材料为肉豆蔻醇。
本发明的第三个方面，提供一种共递H2S供体与抗癌药物的近红外光响应的纳米控释系统，包括本发明第一个方面所述的纳米颗粒。
根据本发明三个方面所述的系统，所述系统还包括：近红外光发射装置和监控装置。
优选地，所述近红外光发射装置为近红外激光仪。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种近红外光响应的纳米颗粒，包括纳米载体、纳米载体包载的物质、光敏剂以及用于封装的近红外光响应的相变材料，其中纳米载体包载的物质包括H2S供体和抗癌药物。本发明中利用肉豆蔻醇（1-tetradecanol，1-TD）的双亲性质将疏水的DATS和亲水的吲哚菁绿（ICG）和表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）封装到介孔聚多巴胺纳米颗粒中最终得到MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD。该纳米体系在被近红外激光（808 nm）照射后，其中的ICG可将NIR有效地转化为热量；而相变材料TD响应升温而从固体变为液体，促使DATS和EGCG的快速释放。此外，EGCG在低剂量时可有效增强DATS的抗肿瘤效率，促进肿瘤细胞的凋亡。因此，这种智能纳米系统在针对癌症的特定部位按需联合治疗中显示出巨大潜力。
本发明的DATS/EGCG纳米颗粒的制备方法简单、粒径可控；光热性能较好。
附图说明
图1MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒成分配比。其中A图为不同DATS/EGCG摩尔比例对4T1肿瘤细胞的联合指数（CI）直方图；B图为MPDA、TD和MPDA@TD的热重分析曲线。
图2 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米系统的示意图。
图3 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的理化性质。其中A图为介孔聚多巴胺纳米颗粒的TEM图像；B图为DLS测试介孔聚多巴胺纳米颗粒的直径分布情况。
图4 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的光热性能。其中A图为不同浓度的MPDA-ICG@TD在激光照射（808 nm，2 W cm-2）5 min后的温度变化曲线；B图为近红外辐射下MPDA-ICG@TD（100 mg mL-1）5个周期的温度变化。
图5 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的光稳定性/长期稳定性。其中A图为激光照射后自由IGG的光谱；B图为激光照射后MPDA-ICG@TD的光谱；C图为长期储存30天后的游离IGG的光谱；D图为长期储存30天后游离MPDA-ICG@TD的光谱。
图6 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒在37°C和40°C时的释放曲线。
图7 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的协同治疗效果。其中A图为DATS和EGCG对4T1细胞增殖抑制作用的等谱分析；B图为DATS联合EGCG诱导4T1细胞凋亡情况统计图，NC：阴性对照，a：空白对照，b：MPDA-ICG/DATS@TD（DATS：100μM），c：MPDA-ICG/EGCG@TD（EGCG：50μM），d：MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD（DATS：100μM，EGCG：50μM）；C图为DATS联合EGCG诱导4T1细胞凋亡的流式分析图，a：空白对照，b：MPDA-ICG/DATS@TD（DATS：100μM），c：MPDA-ICG/EGCG@TD（EGCG：50μM），d：MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD（DATS：100μM，EGCG：50μM）。
图8 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的生物相容性。其中A图为4T1细胞中不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的CCK-8实验结果。B图为不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的溶血效果实验结果。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例对本发明做进一步详细描述，该实施例仅用于解释本发明，并不对本发明的保护范围构成限定。
聚多巴胺（PDA）；
介孔聚多巴胺纳米颗粒（MPDA NPs）；
肉豆蔻醇（1-tetradecanol，1-TD）；
吲哚菁绿（ICG）；
表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）；
二烯丙基三硫化物（diallyl trisulfidc，DATS）；
二烯丙基硫化物（Diallyl trisulfide，DAS）；
二烯丙基二硫化物（Diallyl disulfide，DADS）。
实施例1 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的制备方法
介孔聚多巴胺纳米颗粒（MPDA NPs）的合成
将0.15 g的多巴胺盐酸盐和0.1 g的泊洛沙姆（F127）加入到含有去离子水和乙醇的混合溶液（10 mL）中，并搅拌溶解。然后，添加160 μL三甲苯（TMB），并在水浴条件下（30°C）中超声分散2分钟。随后，边搅拌边滴加375 μL氨水溶液。反应2小时后，将所得产物通过以11000 rpm/min的速度离心获得，并用乙醇和水洗涤四次。最后，将产物重新分散在5 mL去离子水中。
MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD的制备
在超声处理下，将6 mg MPDA NP分散在3 mL甲醇中，然后添加3 mL含1 mg mL- 1ICG、DATS和EGCG的甲醇溶液。在50°C下将反应物轻轻混合直至甲醇完全蒸发，然后添加10mg TD。再搅拌1小时后，向该反应体系中加入5 mL热水（90°C）。然后，立即以10000 rpm的速度离心10分钟，然后将沉淀物用冰冷的去离子水洗涤6次以除去游离的ICG、DATS和EGCG。然后，将得到的MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD在30°C下真空干燥。
实施例2 DATS/EGCG最佳配比的研究
消化并收集生长对数期的4T1细胞，重悬于含有10%FBS和1%双抗的RPMI1640完全培养基中，按照每孔细胞数5000的密度接种于96孔板中，并在37°C，5% CO2细胞培养箱中培养贴壁过夜。随后，吸弃培养基，换上新鲜的含有不同DATS/EGCG摩尔比例（分别为1：2、2：1、4：1）的完全培养基。6 h后，用功率密度为1 W cm-2的808 nm激光照射5 min。继续培养48 h）后，将每孔中的培养基吸弃，并加入提前稀释好的CCK-8试剂（CCK-8试剂与培养基的体积比为1:10），再于培养箱中培养2 h，然后用酶标仪测定各孔在450 nm波长处的吸光度。每个样品做三组平行。计算出细胞的4T1细胞的抑制率，并计算DATS/EGCG在不同摩尔比条件下的联合指数。
药物的联合给药可以诱导协同效应，协同作用、相加作用或拮抗作用会受到药物剂量比的影响。为了探究出DATS/EGCG的相对最佳配比，我们检测了3种不同摩尔比（1：2、2：1、4：1）的DATS/EGCG在4T1细胞中的细胞毒性，并分析DATS和EGCG体外细胞毒性的联合指数（CI）值来评估联合的效果（其中，CI小于、等于和大于1分别表示协同、相加和拮抗）。
结果如附图1中（A）所示，CI值与药物的配比有关，当DATS和EGCG的摩尔比为1：2、2：1、4：1时，CI值分别为0.52、0.36、0.77，这表明DATS/EGCG的相对最佳摩尔配比为2：1。
经过发明人的不断优化，介孔材料纳米载体与近红外光响应的相变材料的比例为（83～88%）/（12～17%），
如果是介孔聚多巴胺纳米载体与肉豆蔻醇的组合，则两者的比例为85.3%/14.7%。
采用德国Netzsch公司的TG209F3-ASC热分析仪进行热重分析（TGA），研究了其热稳定性。将样品加热至35~700°C，升温速率为10°C min−1，空气气氛中升温速率为100 mLmin−1。
利用热重分析（TGA）对不同样品进行了定量表征，结果如附图1中（B）所示，结果显示约14.7wt%的TD包覆在MPDA@TD中。
纳米颗粒对于抗癌药物的载药量为18.6～22.7%，所述载药量的百分比为所装载物质与载药后的近红外光响应介孔材料纳米载体的质量/质量百分比；
若抗癌药物为表没食子儿茶素没食子酸酯，则最佳载药量为20.81±1.43%。
纳米颗粒对于H2S供体的载药量为12.5～18.1%；
若H2S供体为二烯丙基二硫化物，则最佳载药量为15.31±2.17%。
纳米颗粒对于光敏剂的载药量为5.3～6.4%，
若光敏剂为吲哚菁绿，则载药量为6.04±0.19%。
经过发明人长时间的摸索，最优的配比为：吲哚菁绿/烯丙基三硫化物/表没食子儿茶素没食子酸酯的质量比为2：5：7。
实施例3 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的理化性质
透射电子显微镜（TEM）成像实验
在透射电子显微镜观察实施例1中制备的MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒，成像结果见附图3中（A），从图中可以看出MPDA纳米颗粒外观形态规整，呈结构紧密的介孔球形结构，粒径分布单一。
动态光散射（DLS）测试MPDA的粒子粒径分布
采用DLS技术测试MPDA的粒子粒径分布，统计结果见附图3中（B），从结果中可以看出，MPDA纳米颗粒的平均流体力学直径约为198.6 nm，粒径分布高度均匀。动态光散射（DLS）测量结果与TEM一致（附图3B）。
实施例4 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的光热性能
为了评价MPDA-ICG@TD的光热性能，首先将MPDA-ICG@TD分散在不同浓度（0，50，100或200μg mL−1）的PBS中。然后，用808 nm（2W cm−2）的近红外激光照射5min。使用数字温度计记录溶液温度，并以选定的时间间隔通过红外热成像记录温度的变化。此外，为了证明MPDA-ICG@TD的光热产生稳定性，将MPDA-ICG@TD（100µgmL−1）用808 nm（2W cm−2）的激光连续照射5次。
结果见附图4，其中，A图为不同浓度的MPDA-ICG@TD在激光照射（808 nm，2 W cm-2）5 min后的温度变化曲线；B图为近红外辐射下MPDA-ICG@TD（100g mL-1）5个周期的温度变化。
从结果中可以看出：MPDA-ICG@TD的升温曲线表现出浓度和时间依赖性。当MPDA-ICG@TD（50μg mL−1）用近红外激光照射5 min后，其温度从26.0°C上升到51.7°C，而去离子水的温度在整个实验时间内基本不变。当MPDA-ICG@TD浓度为200μg mL−1，温度升高幅度最大（温度差达到48.6°C）。此外，即使在最低浓度MPDA-ICG@TD（20μg mL−1）下，温度仍可提高13.2°C，表明MPDA-ICG@TD能有效地将近红外光能转化为热能。此外，对MPDA-ICG@TD进行了5个循环的重复近红外激光辐照，考察了其光热稳定性（附图4B）。与第一周期的峰值温度58.4°C相比，第二、三、四、五周期的峰值温度分别略有下降4.2%、2.6%、3.3%和3.0%，我们推测，辐照循环中相对较高的峰值温度损失可能是由于PCM的熔化，在相变过程中消耗了一些热能。但总体而言，MPDA-ICG@TD经5个周期的近红外照射后表现出良好的光稳定性。当TD的熔点在38.5°C左右时，MPDA-ICG@TD的温度变化足以诱导药物释放。因此，MPDA-ICG@TD有可能成为温度响应型药物释放系统的候选材料。
实施例5 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的长期稳定性
为了验证MPDA-ICG@TD的稳定性，在808 nm近红外激光照射不同时间（0，1，3，5和10min）以及室温放置几天（0，7，14，21和30 d）后，记录游离ICG和MPDA-ICG@TD的UV-Vis吸收光谱。
结果见附图5，其中，A图为激光照射后自由IGG的光谱；B图为激光照射后MPDA-ICG@TD的光谱；C图为长期储存30天后的游离IGG的光谱；D图为长期储存30天后游离MPDA-ICG@TD的光谱。
从结果中可以看出：图5（A）和图5（B）中：游离ICG的特征吸收峰在激光照射后逐渐减弱，5 min后几乎消失。相反，MPDA-ICG@TD的特征吸收峰变化不大，说明MPDA-ICG@TD可以显著提高ICG的光稳定性。此外，从图5（C）和图5（D）可以看出，ICG的吸光度在7d后明显降低。反之，MPDA-ICG@TD特征吸收峰的吸光度在30d后仍仅有轻微降低，说明MPDA-ICG@TD可以显著提高ICG的稳定性。
实施例6 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒可温控的释放曲线
为了评价MPDA-ICG@TD系统在不同温度下的释药性能，以罗丹明B（RB）为模型药物。将1 mLMPDA-ICG/RB@TD（RB浓度：10μg mL−1）装在分子量为1000的透析袋中，然后分别在37°C和40°C的磷酸盐缓冲液（pH=7.4，10 mL）中温和摇动，在选定的时间间隔内，取出1 mL缓冲液，并加入适量的新鲜缓冲液以维持液量。采用紫外-可见分析法对释放实验结果进行分析。每个样品平行实验做三次。
结果见附图6，从图中可以看出，与PBS（37°C）相比，MPDA-ICG/RB@TD在PBS（40°C）中的累积释放明显加快。在PBS（40°C）中，MPDA-ICG/Rb@TD的Rb释放量在前2 h接近30%，在12 h内接近60%，在PBS（37°C）中，MPDA-ICG/Rb@TD在前2 h的累积释放量小于4%，表明MPDA-ICG@TD在生理温度下是稳定的。结果表明，TD在减少自发药物释放中起关键作用。
实施例7 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的协同治疗效果
消化并收集生长对数期的4T1细胞，重悬于含有10%FBS和1%双抗的RPMI1640完全培养基中，按照每孔细胞数5000的密度接种于96孔板中，并在37℃，5% CO2细胞培养箱中培养贴壁过夜。随后，吸弃培养基，换上新鲜的含有不同DATS/EGCG浓度的MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD的完全培养基。单载DATS（MPDA-ICG/DATS@TD）和EGCG（MPDA-ICG/EGCG@TD）处理的细胞为对照组。6 h后，用功率密度为1 W cm-2的808 nm激光照射5 min。继续培养48 h）后，将每孔中的培养基吸弃，并加入提前稀释好的CCK-8试剂（CCK-8试剂与培养基的体积比为1:10），再于培养箱中培养2h，然后用酶标仪测定各孔在450 nm波长处的吸光度。每个样品做三组平行。
消化并收集生长对数期的4T1细胞，用RPMI1640完全培养基重悬后，按照5×104的细胞密度接种于24 孔板中并培养过夜。吸弃培养基，分别加入空白MPDA-ICG@TD，MPDA-ICG/DATS@TD（DATS：100μM），MPDA-ICG/EGCG@TD（EGCG：50μM），MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD（DATS：100μM，EGCG：50μM）；每个样品都设置了三个平行的小孔。以PBS为阴性对照。6 h后，用功率密度为1 W cm-2的808 nm激光照射5 min。再孵育48h后，用胰酶消化后离心收集细胞，并用预冷的PBS洗涤三次。加入200 μL Binding buffer重悬细胞后，向其中加入5 μLAnnexinV-PE和5 μL 7-AAD，室温下避光孵育15 min，并立即用流式细胞仪检测，实验数据通过FlowJo7.6.1软件进行分析（每个样品做三组平行）。
结果见附图7，其中，A图为DATS和EGCG对4T1细胞增殖抑制作用的等谱分析；B图为DATS联合EGCG诱导4T1细胞凋亡情况统计图，NC：阴性对照，a：空白对照，b：MPDA-ICG/DATS@TD（DATS：100μM），c：MPDA-ICG/EGCG@TD（EGCG：50μM），d：MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD（DATS：100μM，EGCG：50μM）；C图为DATS联合EGCG诱导4T1细胞凋亡的流式分析图，a：空白对照，b：MPDA-ICG/DATS@TD（DATS：100μM），c：MPDA-ICG/EGCG@TD（EGCG：50μM），d：MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD（DATS：100μM，EGCG：50μM）。
从图中可以看出，通过CCK8法研究了MPDA-ICG/DATS@TD、MPDA-ICG/EGCG@TD和MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD对4T1细胞的杀伤作用，并用等谱图方法分析了DATS和EGCG之间的协同作用，结果表明，MPDA-ICG/DATS@TD、MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD和MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD具有协同作用。结果显示，DATS（MPDA-ICG/DATS@TD）和EGCG（MPDA-ICG/EGCG@TD）的IC50分别为3.98 mM和0.29 mM。而当DATS与EGCG联合使用时，DATS和EGCG（MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD）的IC50分别为0.18 mM和0.09 mM。等谱图结果表明，在MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD体系中，DATS和EGCG之间的生长抑制作用具有很强的协同作用，其IC50值坐标在等线上的位置远低于定义相加效应线的位置，这就证明了DATS和EGCG之间的生长抑制作用是很强的协同作用。
用Annexin V-PE和7-AAD双重染色观察不同处理对细胞凋亡的影响。空白MPDA-ICG@TD联合N-IR照射4T1细胞未见明显凋亡，总凋亡率为13.3%，表明空白MPDA-ICG@TD具有非致死性光热效应。而MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD联合近红外照射组细胞凋亡率为91.97%，远高于单纯DATS组的40.63%和单纯EGCG组的25.81%。MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD的协同凋亡结果与CCK-8结果一致，表明DATS与EGCG联合应用具有协同抗肿瘤作用。
实施例8 MPDA-ICG/DATS/EGCG@TD纳米颗粒的生物相容性
将4T1细胞以8000个/孔的密度接种于96孔板中，置于培养箱中培养贴壁过夜。随后，吸弃培养基，换上新鲜的含有不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的完全培养基。继续培养48 h后，将每孔中的培养基吸弃，并加入提前稀释好的CCK-8试剂，再于培养箱中培养2 h，然后用酶标仪测定各孔在450 nm波长处的吸光度。每个样品做三组平行。
配置不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的PBS水溶液，浓度分别为1 mg/mL、0.5 mg/mL、0.1 mg/mL和0.01 mg/mL。去离子水和PBS分别作为阳性和阴性对照组。取4mL各浓度样品于离心管中，并加入200 μL的16%红细胞悬液共同孵育6 h后，1000×g离心5 min收集上清液。通过酶标仪测量各组样品在540 nm处的吸光度，通过以下公式计算溶血率：溶血率（%）=（A-C）/（B-C）×100，其中A、B和C分别代表实验组、阳性对照组和阴性对照组的吸光度（每个样品做三组平行）。
结果见附图8，其中，A图为4T1细胞中不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的CCK-8实验结果。B图为不同浓度的MPDA和MPDA-ICG@TD的溶血效果实验结果。
从图中可以看出，MPDA和MPDA-ICG@TD具有优异的细胞相容性，在各浓度下的细胞存活率均达100%左右。通过对比孵育6 h的溶血率，我们发现MPDA和MPDA-ICG@TD在各浓度下均显示出低于5%的溶血率，这表明MPDA和MPDA-ICG@TD即使浓度达1 mg/mL，也不会对红细胞膜造成破坏导致明显溶血。以上实验证实了MPDA-ICG@TD作为纳米载体具有良好的生物相容性和广阔的应用前景。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种近红外光响应的纳米颗粒，包括纳米载体、纳米载体包载的物质、光敏剂以及用于封装的近红外光响应的相变材料，其中纳米载体包载的物质包括H2S供体和抗癌药物；所述纳米载体为介孔聚多巴胺纳米载体；
所述抗癌药物为表没食子儿茶素没食子酸酯；
所述H2S供体为二烯丙基三硫化物；所述近红外光响应的相变材料为肉豆蔻醇；所述光敏剂为吲哚菁绿；所述二烯丙基三硫化物和所述表没食子儿茶素没食子酸酯的摩尔比为2:1；所述介孔聚多巴胺纳米载体和所述肉豆蔻醇的比例为85.3%/14.7%。
2.权利要求1所述的纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将多巴胺盐酸盐和泊洛沙姆F127加入乙醇溶液中，搅拌溶解，添加三甲苯，水浴超声，滴加氨水溶液反应，离心洗涤，分散水中，得混合物A；
S2：将混合物A分散在甲醇中，再添加光敏剂、H2S供体和抗癌药物的甲醇混合溶液，混合均匀得混合物B；
S3：混合物B中加入近红外光响应的相变材料，搅拌均匀，加水离心，洗涤干燥。
3.一种共递H2S供体与抗癌药物的近红外光响应的纳米控释系统，其特征在于，包括权利要求1所述的纳米颗粒。
4.根据权利要求3所述的纳米控释系统，其特征在于，所述系统还包括：近红外光发射装置和监控装置。
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