CN108030922B - 温敏金纳米笼及制备方法和应用、载药温敏金纳米笼及制备方法 - Google Patents

温敏金纳米笼及制备方法和应用、载药温敏金纳米笼及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种温敏金纳米笼及制备方法和应用、载药温敏金纳米笼及制备方法，涉及药物载体技术领域，包括金纳米笼，所述金纳米笼为中空多孔结构，所述金纳米笼的外表面包覆有温敏脂质体，缓解了现有技术中采用单一的光热治疗不足以杀死所有的肿瘤细胞，而单一采用药物化疗没有靶向性，且副作用大的技术问题之一，达到了通过以金纳米笼为药物载体和光热剂，使得药物能够在体内高效靶向传输和对肿瘤进行光热治疗；通过在金纳米笼的外表面包覆温敏脂质体，以利用金纳米笼的光热转化性能，使温敏脂质体的温度上升到相变温度，使药物被迅速释放，从而达到光热‑药物联合高效可控治疗恶性肿瘤的技术效果。

Description

温敏金纳米笼及制备方法和应用、载药温敏金纳米笼及制备 方法
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，尤其是涉及一种温敏金纳米笼及制备方法和应用、载药温敏金纳米笼及制备方法。
背景技术
目前，恶性肿瘤仍是威胁人类生命和健康的主要疾病之一，全世界癌症发病率呈急剧上升趋势。恶性肿瘤的治疗一直以来都是国内外研究的难点，临床治疗癌症的方法包括外科手术、放射治疗、光热疗和药物化疗。光热治疗由于具有显著改善药物抗肿瘤效果受到人们广泛关注，其原理是利用靶向技术将具有较高光热转换效率的光热剂聚集在肿瘤在组织附近，并在外部光源照射下将光能转化为热能来杀死癌细胞。然而，由于肿瘤内部热分布不均匀，单一光热治疗不足以杀死所有的肿瘤细胞，导致肿瘤消融不完全和肿瘤复发，而单一采用药物化疗没有靶向性，且副作用大，也无法根治肿瘤。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
为解决上述技术问题之一，本发明的第一目的在于提供一种能够用于光热-药物联合治疗的温敏金纳米笼。
本发明提供的温敏金纳米笼，包括金纳米笼，所述金纳米笼为中空多孔结构，所述金纳米笼的外表面包覆有温敏脂质体形成的温敏脂质体层。
进一步的，所述温敏脂质体主要由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，且四者的质量比为(8-12)：(1-3)：(1-3)：(5-7)，优选为(9-11)：2：2：(5-7)，更优选为5:1:1:3。
进一步的，所述温敏脂质体层的厚度为3-8nm，优选为3-7nm，更优选为4-6nm；所述金纳米笼的粒径为40-100nm，优选为60-80nm，更优选为65-75nm。
进一步的，所述金纳米笼的局域表面等离子体共振峰为700-1000nm，优选为700-850nm，更优选为720-820nm。
本发明的第二目的在于提供上述温敏金纳米笼的制备方法，包括如下步骤：将温敏脂质体与金纳米笼混合，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，即制得温敏金纳米笼；
优选的，所述温敏脂质体与金纳米笼的质量比为(45-60):1，优选为(48-52):1；
优选的，先采用搅拌进行初步包裹，再利用超声分散使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面。
进一步的，所述温敏脂质体的制备方法包括如下步骤：将(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂中进行反应，再将有机溶剂去除，即制得温敏脂质体，优选的，采用薄膜蒸发法去除有机溶剂。
进一步的，所述金纳米笼的制备方法包括如下步骤：以银纳米立方为模版，采用氯金酸与银纳米立方进行电化学置换，即制得金纳米笼，优选的，所述银纳米立方采用硫化物调停法制备而成。
本发明的第三目的在于提供上述温敏金纳米笼的应用，上述温敏金纳米笼在光热-药物联合治疗药物载体中应用。
本发明的第四目的在于提供一种载药温敏金纳米笼，包括温敏金纳米笼和药物，所述药物封装于所述温敏金纳米笼中。
本发明的第五目的在于提供上述载药温敏金纳米笼的制备方法，包括如下步骤：将药物与温敏金纳米笼混合，使药物封装于温敏金纳米笼中，即制得载药温敏金纳米笼，优选的，通过硫酸铵远程药物负载法将药物封装于温敏金纳米笼中。
本发明提供的温敏金纳米笼以金纳米笼为药物载体和光热剂，以使得药物能够在体内高效靶向传输和对肿瘤进行光热治疗；通过在金纳米笼的外表面包覆温敏脂质体层，以利用金纳米笼的光热转化性能，使温敏脂质体的温度上升到相变温度，使药物被迅速释放，从而达到光热-药物联合高效可控治疗恶性肿瘤的目的。
本发明提供的温敏金纳米笼的制备方法，操作简单，可重复性高，便于推广。
本发明提供的载药温敏金纳米笼，通过将药物封装于温敏金纳米笼中，以提高药物在体内运输的稳定性，有效避免药物的分解及体内清除，同时能够通过EPR效应(enhanced permeability and retention effect)在肿瘤处富集肿瘤。
本发明提供的载药温敏金纳米笼的制备方法，操作简单，可重复性高，便于推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例5制备的银纳米立方的透射电镜图；
图2为本发明实施例5制备的金纳米笼的透射电镜图；
图3为本发明实施例13提供的载药温敏金纳米笼透射电镜图；
图4为PBS溶液、金纳米笼溶液和载药温敏金纳米笼溶液的光热转换曲线；
图5为不同温度下载药温敏金纳米笼溶液的药物释放曲线；
图6为不同浓度的金纳米笼溶液、阿霉素溶液和载药温敏金纳米笼溶液的细胞存活率柱形图；
图7为不同浓度的金纳米笼溶液、阿霉素溶液和载药温敏金纳米笼溶液在光照下的细胞存活率柱形图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种温敏金纳米笼，包括金纳米笼，金纳米笼为中空多孔结构，金纳米笼的外表面包覆有温敏脂质体形成的温敏脂质体层。
本发明提供的温敏金纳米笼，以金纳米笼作为药物载体和光热剂，以温敏脂质体作为药物控制开关，以实现对肿瘤细胞进行光热和药物联合治疗的目的。通过以金纳米笼为药物载体，以使得药物能够封装于金纳米笼中在体内高效靶向传输，通过金纳米笼作为光热剂，以使得金纳米笼在近红外区光线照射下能够对肿瘤进行光热治疗；通过在金纳米笼的外表面包覆温敏脂质体，以减少药物在体内运输过程中的泄漏，并利用金纳米笼的光热转化性能，使温敏脂质体在近红外区光线的照射下，温度升高达到相变温度(40-45℃)后，温敏脂质体由凝胶态转变到液晶态，药物从金纳米笼外表面的孔洞迅速释放出来，从而达到光热-药物联合可控高效治疗恶性肿瘤的目的。
在本发明的一种优选实施方式中，温敏脂质体主要由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，且四者的质量比为(8-12)：(1-3)：(1-3)：(5-7)，优选为(9-11)：2：2：(5-7)，更优选为5:1:1:3。
在本发明的一种优选实施方式中，通过采用(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇按照质量比(8-12)：(1-3)：(1-3)：(5-7)制备温敏脂质体，使得所制成的温敏脂质体的相变温度能够精准控制为43-45℃，能够实现更精准控制药物在肿瘤细胞处释放，从而达到更高效可控治疗恶性肿瘤的目的。
43℃以上的环境温度能够诱导肿瘤细胞死亡，通过将温敏脂质体的相变温度控制为43-45℃，以在通过金纳米笼的光热转化效应将肿瘤细胞诱导死亡的同时，将药物释放出来，采用药物化疗消融肿瘤细胞，使对肿瘤细胞的治疗效果更好，避免因肿瘤局部热量分布不均，导致肿瘤消融不完全。
在本发明的进一步优选实施方式中，(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇按照质量比(9-11)：2：2：(5-7)制备温敏脂质体，使得温敏脂质体的相变温度精准控制为43-44℃，尤其是当四者的质量比为5:1:1:3时，温敏脂质体的相变温度更精准控制为43℃，从而使得金纳米笼中药物的释放控制的更为准确，更能够有效提高光热-药物联合治疗的疗效。
在本发明的一种优选实施方式中，(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇中，共聚单元聚乙二醇的数均分子量为1800-2200，优选为2000，通过选用数均分子量为1800-2200的聚乙二醇作为(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇的共聚单元，既能够避免因链段过长而造成的空间位阻过大，影响温敏脂质体的制备效率，又能够显著提高温敏金纳米笼在体内运输的稳定性，促进体内长循环。
在本发明的一种优选实施方式中，所述温敏脂质体层的厚度为3-8nm，优选为3-7nm，更优选为4-6nm，所述金纳米笼的粒径为40-100nm，优选为60-80nm，更优选为65-75nm。
通过将温敏脂质体层的厚度设置为3-8nm，一方面能够完全封堵住金纳米笼表面的孔洞，避免金纳米笼中封装药物的泄漏，另一方面也不会因厚度过大而影响金纳米笼光热转化后温度传导的均匀性，导致影响药物的释放速度，尤其是当温敏脂质体层的厚度为4-6nm，其药物封装性更好，温敏脂质体温度上升更均匀，药物释放速度更稳定。
在本发明的一种优选实施方式中，金纳米笼的粒径为40-100nm，优选为60-80nm，更优选为65-75nm。
纳米药物载体颗粒的尺寸大小不仅显著影响体外肿瘤细胞的摄取和光热治疗效果，同样决定负载药物后的纳米药物载体系统在活体肿瘤部位的富集量和活体抑瘤效果。当金纳米笼的粒径小于40nm时，金纳米笼的体外细胞毒性较大，细胞安全性差，当金纳米笼的粒径大于100nm时，其容易被体内细胞拦截，影响其在体内的靶向运输，当金纳米笼的粒径为40-100nm时，其表现出良好的被动靶向效果和较慢的肿瘤组织清除，能够实现在肿瘤部位的大量富集，尤其是当金纳米笼的粒径控制为60-80nm时，温敏金纳米笼既具有良好的生物相容性和细胞安全性，又能够保证在体内运输的稳定性，当金纳米笼粒径为65-75nm时，温敏金纳米笼的细胞安全性和体内运输的稳定性更佳。
在本发明的一种优选实施方式中，金纳米笼的局域表面等离子体共振峰为700-1000nm，优选为700-850nm，更优选为720-820nm。
由于软组组织对于低于700nm的紫外/可见光具有强散射特性，通过控制金纳米笼的局域表面等离子体共振峰为700nm-1000nm，以实现更深的组织穿透、低散射和最小的组织伤害，对肿瘤起到更好的治疗效果，当局域表面等离子体共振峰为700-850nm，光热转化效率更高，药物释放也更可控，尤其是金纳米笼的局域表面等离子共振峰为720-820nm，光热转化效率更高，药物释放可控性更高。
根据本发明的第二个方面，本发明提供了上述温敏金纳米笼的制备方法，包括如下步骤：先将温敏脂质体与金纳米笼混合，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，即制得温敏金纳米笼；
优选的，温敏脂质体与金纳米笼的质量比为(45-60):1，优选为(48-52):1；
优选的，采用超声分散将温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，即制得温敏金纳米笼。
在本发明中，温敏金纳米笼的典型但非限制性的制备方法，包括如下步骤，先将金纳米笼分散在溶液中，再加入温敏脂质体混合，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，再经过透析提纯，即制得温敏金纳米药物载体。
在本发明的一种优选实施方式中，温敏脂质体与金纳米笼的质量为(45-60):1时，所制成的温敏金纳米笼的载药量和包封率较高，尤其是当两者的质量比为(48-52)：1时，所制成的温敏金纳米笼的载药量和包封率更高。
在本发明中，可以通过搅拌使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，也可以通过超声分散使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，还可以先通过搅拌进行初步包裹，再利用超声进行分散使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面时，其制得的温敏脂质体粒径更均一，制备效率更高。
在发明中，用于分散金纳米笼的典型但非限制性的溶液为水、生理盐水、PBS溶液或硫酸铵溶液等。
在本发明的一种优选实施方式中，温敏脂质体的制备方法包括如下步骤：将(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂中进行反应，再将有机溶剂去除，即制得温敏脂质体，优选的，通过蒸发法去除有机溶剂。
在本发明中，典型但非限制性的有机溶剂为氯仿、苯、甲苯或四氯化碳，优选为氯仿。
通过采用蒸发法去除有机溶剂，工艺更简单，操作更方便。
在本发明的一种优选实施方式中，金纳米笼的制备方法包括如下步骤：以银纳米立方为模版，采用氯金酸进行电化学置换，即制得金纳米笼，优选的，所述银纳米立方采用硫化物调停法制备而成。
在金纳米笼的典型但非限制性的制备方法中，先将银纳米立方溶于聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中，加热至微沸，再滴加氯金酸，使金电镀于银纳米立方表面，与此同时金离子将银纳米立方上的银原子给置换下来，其中一个三价的金离子可以与三个银原子进行置换反应，即可以得到表面带有孔洞且内部中空的金纳米笼。
在本发明的进一步优选实施方式中，银纳米立方的典型但非限制性的制备方法包括如下步骤：
将乙二醇加热至145-155℃后，将硫氢化钠-乙二醇溶液加入乙二醇中，再将盐酸-乙二醇溶液和聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液加入，经混合均匀，最后再将三氟醋酸银-乙二醇溶液加入上述混合溶液中，保持温度稳定在145-155℃，并持续搅拌40-50分钟，分离提纯，即制得银纳米立方。
在本发明的一种优选实施方式中，金纳米笼按照如下步骤进行制备：
(A)硫化物调停法制备银纳米立方
(A1)将5mL乙二醇加入到100mL圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热。待乙二醇温度达到150℃后，立即注入0.06mL浓度为3mM的硫氢化钠-乙二醇溶液；
(A2)2min后，向(A1)制得的混合溶液中加入0.5mL浓度为3mM的盐酸-乙二醇溶液和1.25mL浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液；
(A3)2min后，向(A2)制得的混合溶液中加入0.4mL浓度为282mM的三氟醋酸银-乙二醇溶液。之后保持反应溶液温度为150℃反应45min；
(A4)将(A3)溶液通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，即制得银纳米立方，将银纳米立方分散在5mL水中，备用。
(B)电化学置换法制备金纳米笼
(B1)将135mg聚乙烯吡咯烷酮溶于10mL水中，充分搅拌后再加入80mL水混合均匀；
(B2)向(B2)制得的混合溶液中，加入10mL(A4)制备的银纳米立方溶液，搅拌加热至微沸，以100μL/10s的速度滴加氯金酸，分离提纯，即制得金纳米笼。
根据本发明的第三个方面，本发明提供了上述温敏金纳米笼的应用，上述温敏金纳米笼在光热-药物联合治疗药物载体中应用。
根据本发明的第四个方面，本发明提供了一种载药温敏金纳米笼，包括温敏金纳米笼和药物，所述药物封装于所述温敏金纳米笼中。
本发明提供的载药温敏金纳米笼，通过将药物封装于温敏金纳米笼中，以提高药物在体内运输的稳定性，有效避免药物的分解及体内清除，同时能够通过EPR效应在肿瘤处富集肿瘤。
在本发明中，EPR效应(enhanced permeability and retention effect)指的是实体瘤的高通透性和滞留效应。
在本发明，典型但非限制性的药物为治疗肿瘤的药物，如阿霉素等。
根据本发明的第五个方面，本发明提供了上述载药温敏金纳米笼的制备方法，包括如下步骤：将药物与温敏金纳米笼混合，使药物封装于温敏金纳米笼中，即制得载药温敏金纳米笼，优选的，通过硫酸铵远程药物负载法将药物封装于温敏金纳米笼中。
在本发明的一种优选实施方式中，载药温敏金纳米笼的制备方法包括如下步骤：
将金纳米笼分散于硫酸铵溶液中，再加入温敏脂质体，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，制成温敏金纳米笼，搅拌均匀，离心纯化后，将药物加入纯化后的溶液中，避光静置过夜，离心纯化，即制得载药温敏金纳米笼。
本发明提供的载药温敏金纳米笼的制备方法，操作简单，可重复性高，便于推广。
下面结合实施例和对比例对本发明提供的技术方案做进一步的描述。
实施例1
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，包括粒径为70nm的中空多孔金纳米笼，金纳米笼的外部包覆有厚度为3nm的温敏脂质体层，，该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为8:1:3:5。
实施例2
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例1的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为8nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为12:2:1:7。
实施例3
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例1的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为4nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为9:2:2:5。
实施例4
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例1的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为6nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为11:2:2:7。
实施例5
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例1的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为5nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为5:1:1:3。
实施例6
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例5的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为7nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为20:1:1:3。
实施例7
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例与实施例5的不同之处在于，温敏脂质体层的厚度为6nm，且该温敏脂质体层由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，四者的质量比为2:3:3:10。
上述实施例1-7提供的温敏金纳米笼，按照如下步骤进行制备：
(A)制备银纳米立方
(A1)将乙二醇加入到圆底烧瓶中，并置于150℃的油浴中磁力搅拌加热。待乙二醇温度达到150℃后，立即注入浓度为3mM的硫氢化钠-乙二醇溶液；
(A2)将浓度为3mM的盐酸-乙二醇溶液和浓度为20mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液加入(A1)制备的溶液中；
(A3)将浓度为282mM的三氟醋酸银-乙二醇溶液加入(A2)制备的溶液中，之后保持反应溶液温度为150℃反应45min，即制得银纳米立方；
(A4)将银纳米立方通过10000rpm离心10min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和超纯水各洗1次，然后以银纳米立方为模版，采用氯金酸与银纳米立方进行电化学置换，即制得金纳米笼。
(B)制备温敏脂质体
先将(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱与胆固醇溶于氯仿中进行混合，再通过旋转蒸发仪在烧瓶中干燥成膜，即制得温敏脂质体。
(C)制备温敏金纳米笼
将金纳米笼分散在浓度为250mM的硫酸铵中，在50℃条件下与温敏脂质体薄膜混合，在超声波清洗机中分散后，在质量分数为0.9％的氯化钠溶液中透析过夜，即制得温敏金纳米笼；
其中，在制备实施例1提供的温敏金纳米笼时，温敏脂质体与金纳米笼的质量比为45:1；在制备实施例2提供的温敏金纳米笼时，温敏脂质体与金纳米笼的质量比为60:1；在制备实施例3提供的温敏金纳米笼时，温敏脂质体与金纳米笼的质量比为48:1；在制备实施例4提供的温敏纳米笼时，温敏脂质体与金纳米笼的质量比为52:1，在制备实施例5-7提供的温敏脂质体与金纳米笼的质量比均为50:1。
实施例8
本实施例提供了一种温敏金纳米笼，本实施例所采用的原料和质量配比均与实施例5提供的温敏金纳米笼所采用的原料和质量配比相同，不同之处在于，本实施例提供的温敏金纳米笼按照如下步骤制备而成：
(A)制备银纳米立方
(A1)将乙二醇加入到圆底烧瓶中，并置于155℃的油浴中搅拌加热。待乙二醇温度达到155℃后，立即注入浓度为3.2mM的硫氢化钠-乙二醇溶液；
(A2)将浓度为2.8mM的盐酸-乙二醇溶液和浓度为22mg/mL的聚乙烯基吡咯烷酮-乙二醇溶液加入(A1)制备的溶液中；
(A3)将浓度为280mM的三氟醋酸银-乙二醇溶液加入(A2)制备的溶液中，之后保持反应溶液温度为155℃反应60min，即制得银纳米立方；
(A4)将银纳米立方通过9000rpm离心15min，除去上清液后，分别用丙酮、乙醇和水洗涤洗2次，然后以银纳米立方为模版，采用氯金酸与银纳米立方进行电化学置换，即制得金纳米笼。
(B)制备温敏脂质体
先将(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱与胆固醇溶于氯仿中进行混合，再通过旋转蒸发法使其在烧瓶中干燥成膜，即制得温敏脂质体。
(C)制备温敏金纳米笼
将金纳米笼分散在浓度为245mM的硫酸铵中，在55℃条件下与温敏脂质体薄膜混合，在机械搅拌的作用下，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，然后再在质量分数为0.9％的氯化钠溶液中透析过夜，即制得温敏金纳米笼。
实施例9
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例1提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例10
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例2提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例11
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例3提供的温敏金纳米笼药物和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例12
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例4提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例13
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例5提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例14
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例6提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例15
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例7提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
实施例16
本实施例提供了一种载药温敏金纳米笼，包括实施例8提供的温敏金纳米笼和阿霉素，阿霉素封装于温敏金纳米笼中。
本实施例9-16提供的载药温敏金纳米笼，按照如下步骤进行制备：
将实施例1-8提供温敏金纳米笼分别与阿霉素在50℃条件下进行充分混合30min，再将混合溶液放置在质量分数为0.9％的氯化钠溶液中透析过夜；将透析过夜后的纳米颗粒分散液进行离心提纯，即制得实施例9-16提供的载药温敏金纳米笼。
对比例1
本对比例提供了一种PBS缓冲溶液。
对比例2
本对比例提供了一种金纳米笼。
对比例3
本对比例提供了一种阿霉素。
试验例1
为了验证本发明制备的银纳米立方、金纳米笼和载药温敏金纳米笼的结构，特将实施例5制备的银纳米立方、金纳米笼和实施例13提供的载药温敏金纳米笼进行透射电镜检测，其透射电镜照片分别如图1、图2和图3所示，从图1可以看出，实施例5所制备的银纳米立方形状规整，粒径均一，为70nm；图2为实施例5制备的金纳米笼的透射电镜图，从图2可以看出，金纳米笼形状规整，粒径均一，为70nm，且具有中空多孔的结构，从图3可以看出，温敏脂质体均匀包覆于金纳米笼的外表面，且温敏脂质体层的厚度为5nm。
试验例2
为了验证本发明提供的载药温敏金纳米笼的光热转化效率，特将实施例13提供的载药金纳米笼和对比例2提供的金纳米笼分别配置成浓度为35μg/mL的溶液，然后采用功率为2W/cm2 808nm激光分别照射PBS溶液、金纳米笼溶液和载药温敏金纳米笼溶液，绘制光热转化曲线，如图4所示。
从图4可以看出，利用2W/cm2的近红外激光持续照射载药温敏金纳米笼溶液、金纳米笼溶液和PBS溶液，2min后，载药温敏金纳米笼溶液和金纳米笼溶液迅速升温至最高值附近，随后继续照射，最高温度分别达到52℃和48℃，而PBS溶液温度仅从27℃上升至32℃，这说明PBS溶液不能进行光热转换，载药温敏金纳米笼的光热转换效率高于金纳米笼的光热转化效率，由此可以看出，通过在金纳米笼的外表面包覆温敏脂质体能够显著提高金纳米笼的光热转换效率，使其对肿瘤细胞的光热治疗效果更好。
试验例3
为了验证本发明提供的载药温敏金纳米笼随温度变化的药物释放速度，将实施例13提供的载药温敏金纳米笼配置成阿霉素浓度为100μg/mL的载药温敏金纳米笼溶液，并分成两份，分别测定两份溶液在37℃和50℃下时的阿霉素的释放率，绘制不同温度下药物释放曲线，如图5所示。
从图5可以看出，在50℃下，在前8h内，阿霉素的释放率即达到100％，而在37℃下，经过24h，阿霉素释放率仅为77％，且在前8h内，阿霉素的释放率仅为65％，这说明本发明提供的载药温敏金纳米笼具有良好的温度响应性。
试验例4
为了验证本发明提供的载药温敏金纳米笼的细胞毒性，将实施例13提供的载药温敏金纳米笼配置成阿霉素浓度为0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL和2μg/mL的载药温敏金纳米笼溶液，并将对比例2提供的金纳米笼配置成1.8μg/mL、3.6μg/mL、9μg/mL、18μg/mL和36μg/mL的金纳米笼溶液，同时将对比例3提供的阿霉素配置成0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL和2μg/mL的阿霉素溶液，备用。
将MCF-7乳腺癌细胞96孔板中8000/孔培养过夜，然后分别加入不同浓度的PBS溶液、阿霉素溶液与载药温敏金纳米笼溶液，24h后利用cck8试剂盒测定细胞存活率，结果如图6所示。
从图6可以看出，不同浓度的金纳米笼溶液孵育4h后，其细胞存活率均为100％，这说明金纳米笼的生物相容性和细胞安全性良好；另外，从图6还可以看出，随着阿霉素浓度的不断增大，其细胞存活率不断下降，当其浓度为2μg/mL时，其细胞存活率为63％，这说明随着阿霉素浓度的不断增大，其细胞毒性也显著提高，其能够有效杀死部分肿瘤细胞；同时，从图6还可以看出，随着载药温敏金纳米笼溶液浓度的增加，其细胞存活率显著下降，当其浓度为36μg/mL时，细胞存活率仅为50％，低于阿霉素的细胞存活率，这说明载药温敏金纳米笼对于肿瘤细胞的治疗效果高于单一阿霉素溶液的治疗效果。
试验例5
为了验证光照对本发明提供的载药温敏金纳米笼对肿瘤细胞的治疗效果，按照试验例4提供的方法分别配置同样浓度的载药温敏金纳米笼溶液、阿霉素溶液和金纳米笼溶液。
将MCF-7乳腺癌细胞96孔板中8000/孔培养过夜，然后分别加入不同浓度的PBS溶液、阿霉素溶液与载药温敏金纳米笼溶液，4h后采用强度为2W/cm2的808nm激光对上述细胞进行照射，24h后利用cck8试剂盒测定细胞存活率，结果如图7所示。从图7与图6的对比可以看出，通过进行光照，浓度高于0.1μg/mL的各组细胞的存活率均显著低于试验例5提供的未光照组，这说明通过光照使得肿瘤细胞的温度升高，能够显著提高肿瘤细胞的凋亡率，降低肿瘤细胞的存活率。另外，通过图7与图6的对比还可以看出，加入浓度为36μg/mL的金纳米笼溶液的细胞进行光照后，细胞存活率为66％，远低于未进行光照时的100％；而光照前后加入浓度为2μg/mL的阿霉素溶液的细胞存活率几乎一致；加入阿霉素浓度为2μg/mL的温敏金纳米笼系统溶液的细胞经过光照，其细胞存活率仅为17％，远低于未进行光照时的50％；这说明本发明提供的载药温敏金纳米笼能够实现光热-药物联合治疗，显著提高肿瘤细胞的杀灭率，加快肿瘤细胞的凋亡。
试验例6
为了验证本实施例9-15提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率，分别对实施例8-14提供的载药温敏金纳米笼进行了药物载药量和药物包封率测试，测试结果如下表所示：
载药量(％) 包封率(％)
实施例9 3.54 25.4
实施例10 3.57 25.2
实施例11 3.76 26.8
实施例12 3.79 26.9
实施例13 3.91 28.1
实施例14 2.45 18.7
实施例15 2.51 19.4
从上表可以看出，实施例9-13提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率均显著高于实施例14-15提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率，这说明温敏脂质体中，(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇质量比为(8-12)：(1-3)：(1-3)：(5-7)时，所制备的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率均显著高于其它质量配比制备而成的载药温敏金纳米笼。
通过实施例11-13与实施例9-10的对比可以看出，实施例11-13提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率均显著高于实施例9-10提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率，这说明温敏脂质体中，(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇质量比为(9-11)：2：2：(5-7)时，所制备的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率显著提高。
通过实施例13与实施例11-12的对比可以看出，实施例13提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率均显著高于实施例8-9提供的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率，这说明温敏脂质体中，(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇质量比为5：1：1：3时，所制备的载药温敏金纳米笼的药物载药量和药物包封率更高。
另外，还对实施例16提供的载药温敏金纳米笼进行了试验例2-6提供的光热转化性能、温度响应性、细胞存活率、光照细胞存活率、载药量和包封率的测试，测试结果显示，实施例16提供的载药温敏金纳米笼具有良好的光热转化性能和温度响应性能，其生物相容性和细胞安全性良好，在光照与非光照条件下对肿瘤细胞的治疗效果均显著高于单一阿霉素溶液，能够实现对肿瘤细胞的光热-药物联合治疗，且其载药量为2.50％，包封率为19.1％，载药量和包封率均较高。
试验例7
为了验证光照对本发明提供的载药温敏金纳米笼对MCF-7乳腺癌细胞的治疗效果，对载药温敏金纳米笼、阿霉素和金纳米笼在不同条件下的IC50值进行了测定，测定结果如下表2所示：
表2不同溶液的IC50值数据表
组别 IC<sub>50</sub>值(阿霉素浓度，μg/mL)
阿霉素 3.5
载药温敏金纳米笼 2.2
阿霉素+激光照射 3.4
载药温敏金纳米笼+激光照射 0.6
注：上述激光照射指的是在采用2W/cm2的近红外激光持续照射2min。
上表可以看出，在激光照射下的载药温敏金纳米笼组别的IC50值最低，在激光照射下的金纳米笼的IC50值最高，阿霉素组别激光照射下的阿霉素组别的IC50值相差不大，均较高，而载药温敏金纳米笼组别的IC50值高于激光照射下的载药温敏金纳米笼组别，但均低于其它组别，这说明，本发明提供的载药温敏金纳米笼对肿瘤细胞具有显著的抑制效果，尤其是在激光照射下，其对肿瘤细胞的抑制效果更佳。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种温敏金纳米笼，其特征在于，包括金纳米笼，所述金纳米笼为中空多孔结构，所述金纳米笼的外表面包覆有温敏脂质体形成的温敏脂质体层；
所述温敏脂质体主要由(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇制备而成，且四者的质量比为(8-12)：(1-3)：(1-3)：(5-7)；
所述(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇中共聚单元聚乙二醇的数均分子量为1800-2200。
2.根据权利要求1所述的温敏金纳米笼，其特征在于，所述温敏脂质体层的厚度为3-8nm；所述金纳米笼的粒径为40-100nm。
3.根据权利要求2所述的温敏金纳米笼，其特征在于，所述金纳米笼的局域表面等离子体共振峰为700-1000nm。
4.根据权利要求1-3任一项所述的温敏金纳米笼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将温敏脂质体与金纳米笼混合，使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面，即制得温敏金纳米笼；
所述温敏脂质体与金纳米笼的质量比为(45-60)：1；
先采用搅拌进行初步包裹，再利用超声分散使温敏脂质体包覆于金纳米笼的外表面。
5.根据权利要求4所述的温敏金纳米笼的制备方法，其特征在于，所述温敏脂质体的制备方法包括如下步骤：将(1,2二硬酯酰胆碱-sn-甘油-3-磷酸酰乙醇胺-马来酰亚胺)-聚乙二醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱和胆固醇溶于有机溶剂中进行反应，再将有机溶剂去除，即制得温敏脂质体。
6.根据权利要求4所述的温敏金纳米笼的制备方法，其特征在于，所述金纳米笼的制备方法包括如下步骤：以银纳米立方为模版，采用氯金酸与银纳米立方进行电化学置换，即制得金纳米笼。
7.一种权利要求1-3任一项所述的温敏金纳米笼在光热-药物联合治疗药物载体中的应用。
8.一种载药温敏金纳米笼，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的温敏金纳米笼和药物，所述药物封装于所述温敏金纳米笼中。
9.根据权利要求8所述的载药温敏金纳米笼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将药物与温敏金纳米笼混合，使药物封装于温敏金纳米笼中，即制得载药温敏金纳米笼。
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