KR100761411B1 - 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법 - Google Patents

담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 담즙산-키토산 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 수계에서 자기집합체(self-aggregates)를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명 제형의 담즙산-키토산 복합체는 수계에서 자기집합체를 형성하여 암조직에 대한 선택성이 높을 뿐만 아니라, 약물을 장기간 지속적으로 방출할 수 있고, 또한 자기집합체의 내부에 항암제를 추가적으로 첨가하여 화학적 결합으로 제한되어 있는 약물 함유량을 늘릴 수 있기 때문에 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있다.
담즙산, 친수성 키토산, 소수성 항암제, 자기집합체(self-aggregates), 파클리탁셀

Description

담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법 {Pharmaceutical Formulation of Cholanic Acid-Chitosan Complex with Incorporated Hydrophobic Anticancer Drugs and Preparation Method Thereof}
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 5-β-콜란산(cholanic acid)-키토산 복합체의 수용액에서의 입자 크기 및 분포를 광산란(light scattering)을 이용하여 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 5-β-콜란산-키토산 복합체의 투과전자현미경 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제로서 파클리탁셀을 포함하는 5-β-콜란산-키토산 복합체로부터 항암제가 방출되는 정도를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제로서 파클리탁셀을 포함하는 5-β-콜란산-키토산 복합체를 투여한 실험동물 내 종양 크기의 변화를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 항암제로서 파클리탁셀을 포함하는 5-β-콜란산-키토산 복합체를 투여한 실험동물의 체중 변화를 나타낸 도이다.
본 발명은 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 수계에서 자기집합체(Self-aggregates)를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
항암화학요법은 융모막암(choriocarcinoma)에 메토트랙사이트(methotrexate)를 사용하여 완치효과를 얻음으로서 본격적으로 발달하여 오늘날 약 50 여종의 항암제가 융모막암, 백혈병, 윌름즈(Wilms) 종양, 어위(Ewing) 육종, 횡문근육종, 망막모세포종, 림프종, 균상식육종, 고환암 등에 투여되어 좋은 치료효과를 얻고 있다.
최근 암발생 및 암세포의 특성에 관한 지식이 연구에 의해 많이 밝혀지면서 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 많이 진행되고 있는데, 대부분의 항암제는 세포내 유전인자의 본체인 핵산의 합성을 억제하거나 핵산에 직접 결합하여 그 기능을 손상시킴으로서 효과를 나타낸다. 그러나 이들 항암제는 암세포뿐만 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직세포에도 손상을 입히기 때문에 골수기능저하, 위장관 점막손상, 탈모 등의 부작용을 보인다.
암에 대한 화학치료는 항암제의 부작용으로 인하여 매우 제한적으로 사용되 고 있다. 상기 설명한 바와 같이 항암제의 독성이 암세포뿐만 아니라, 정상세포에도 작용하여 나타나는 부작용 때문에 이를 줄이고자 하는 다양한 연구가 시도되어 지고 있다. 그 중 대표적이 방법은 항암제를 고분자와 결합시켜 사용하는 것과 마이셀(micelle) 혹은 미립구(microsphere)를 항암제의 전달체(carrier)로 이용하는 것이다.
첫 번째는 항암제를 고분자에 연결하여 항암제-고분자 복합체를 만드는 방법이다. 항암제의 부작용이 나타나는 이유는 이 항암제가 암조직에 대해 효과적인 선택성이 주복하여 정상세포에도 작용하기 때문이다. 따라서 이러한 항암제의 부작용을 줄이기 위해 암조직에 대해서만 효과적으로 항암제를 운반할 수 있는 방법을 연구해 왔고, 그 중 대표적인 것으로서 고분자 전달체를 이용하는 방법이 사용되었다. 이 방법은 항암제-고분자 복합체의 체내 분포가 고분자 전달체의 성질에 따라 달라지며 혈장내에서 항암제의 수명이 길어지고 또한 항암제와 전달체 사이의 화학적 결합 특성을 조절함으로써 암암제의 분비를 조절할 수 있는 장점이 있다.
두 번째는 마이셀 혹은 미립구를 항암제의 전달체로 이용하는 방법이다. 마이셀 혹은 미립구 내부에 항암제를 봉입하여 항암제가 서서히 방출되게 함으로써 항암 치료에 의한 부작용을 최소화하고자 하는 것이다. 이는 항암제 단독 투여시 다량의 항암제가 짧은 시간에 방출, 작용함으로써 일어나는 부작용을 억제하고자 하는 시도로서 마이셀 혹은 미립구로부터 항암제가 지속적으로 서서히 방출되어 작 용하게 하는 것이다 [Pharm. Res., 1983, 15, 1844].
최근에는 항암제의 고분자 전달체로 많은 종류의 고분자를 보다 자유롭게 디자인하여 사용하고 있고, 또한 항암제를 고분자 전달체에 도입하는데 있어서도 여러 유기 반응을 사용하고 있다. 이런 관점에서 많은 고분자가 연구되어 오고 있는데 그 예로서 폴리(N-2-(하이드록시프로필)메타아크릴아마이드)(poly(N-2-(hydroxypropyl)methacrylamide), 폴리(디비닐 에테르-코-말레익 언하이드라이드)(poly(divinyl ether-co-maleic anhydride)), 폴리(스틸렌-코-말레익 언하이드라이드)(poly(styrene-co-maleic anhydride)), 덱스트란(dextran), 폴리(에틸렌 글라이콜)(poly(ethylene glycol)), 폴리(L-글루탐산)(poly(L-glutamic acid)), 폴리(아스파트산)(poly(aspartic acid))과 폴리(L-라이신)(poly(L-lysine)) 등이 있다.
항암제-고분자 복합체 방법을 사용하면 정상세포와는 다른 암조직의 병태 생리학적인 특성을 이용하여 암세포를 치료할 수 있다. 일반적으로 암조직 중의 혈관은 정상 조직에 비하여 많은 양분을 공급받기 위해 정상 조직에서보다 많이 생성되며, 그 크기도 크나 엉성한 구조를 가지고 있다. 또한 림프관을 통한 배출은 정상 조직에 비하여 현저하게 낮아서 고분자의 경우 다른 조직이나 기관보다 암조직에 좀 더 용이하게 침투되며, 암조직으로부터 쉽게 배출되지 않는 특징적인 현상인 EPR(enhanced permeability and retention) 효과를 보인다 [Adv. Drug Deliv. Rev., 2000, 65, 271]. 이러한 항암제-고분자 복합체를 이용한 시도 중의 하나로 서 현재 2차 임상시험이 진행중인 N-(하이드록시프로필)메타크릴아마이드(N-(hygroxypropyl)methacrylamide(HPMA))-항암제 복합체가 있다(US Pat. 5,037,883 (1991)).
또한, 대한민국 등록특허 제507968호에서는 '자기집합체를 형성하는 소수성 항암제-키토산 복합체 및 그의 제조방법'을 개시하고 있으며, 이는 소수성 도입기로서 항암제를 사용하여 친수성 키토산과 복합체를 형성하는 기술이다. 이때 사용항암제로는 아민(amine)기와 반응이 가능한 항암제만이 사용 가능하므로 사용 가능한 항암제가 상당히 제한적이고, 상기 아민기와 항암제와의 반응으로 항암제의 활성이 감소할 가능성이 있다.
키토산의 전구체인 키틴은 무척추의 갑각류를 비롯하여 곤충류의 외피성분, 균류의 세포벽 등에 많이 존재하고, N-아세틸-D-글루코사민을 반복단위로 하여 (1→4)-β-글리코시드 결합을 이루고 있는 천연고분자이다. 키토산은 키틴을 고농도의 알칼리로 처리함으로써 N-탈아세틸화하여 제조되는 염기성 다당류로서 최근 키토산이 세포흡착능, 생체적합성, 생분해성 및 성형성 등에서 다른 합성고분자들에 비해 우수함이 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 기존의 항암제 전달체가 가지고 있는 부작용들을 극복하기 위하여 담즙산을 친수성 고분자에 도입하여 자기집합체를 형성하고, 상기 자기집합체 내부에 소수성 항암제를 물리적으로 포함하게 하여 마이셀의 여러 장점을 포함하는 담즙산-키토산 복합체를 합성하였으며, 상기 복합체가 다량의 소수성 항암제를 봉입하고 담즙산과 키토산 사이의 화학적 결합 특성을 조절함으로써 항암제의 분비를 조절하여 암조직에 대한 높은 선택 효과를 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 담즙산-키토산 복합체의 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조 방법을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 약물을 장기간 지속적으로 방출하고 암조직에 대한 선택성을 높이고 항암제 함유량을 대폭 늘림으로써 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있는 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형 및 그의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 자기집합체를 형성하는 담즙산(cholanic acid)-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형을 제공한다.
본 발명의 항암제 전달체로는 분자량이 103 내지 106 Da인 모든 종류의 키토산이 될 수 있으며, 바람직하게는 생분해성, 생체적합성이 뛰어난 천연 고분자인 수용성 키토산(chitosan)을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 글리콜(glycol)기가 도입되어 수용성이 증대된 글리콜 키토산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체에서는 모든 담즙산이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 하기 화학식 1의 5-β-콜란산(5-β-cholanic acid)을 사용할 수 있다.
Figure 112006002241021-pat00001
본 발명의 담즙산-키토산 복합체는 담즙산의 소수성 기와 키토산의 친수성 기에 의한 양친성으로 인하여 수계에서 마이셀과 유사한 구형 자기집합체를 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 크기는 1 nm 내지 2,000 nm인 것이 바람직하며, 10 nm 내지 800 nm 범위인 것이 더욱 바람직하다. 상기 담즙산-키토산 복합체의 크기는 함유되는 담즙산의 양에 따라 결정되며, 담즙산은 1 내지 70 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체는 항암제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 내부는 소수성 담즙산으로 이루어져 있고, 담즙산의 일부 친수성 부분은 키토산과 결합하고 있기 때문에 담즙산-키토산 복합체의 내부는 소수성이 매우 강하다. 이를 이용하여 담즙산-키토산 복합체의 내부에는 소수성 항암제가 들어가기가 쉽기 때문에, 담즙산-키토산 복합체 내부에 물리적으로 항암제를 포함시킬 수 있다. 담즙산-키토산 복합체를 구성하는 내부 물질과 내부에 들어가는 항암제의 성질이 소수성으로 매우 유사하기 때문에 화학적 결합으로는 제한되어 있는 약물 함유량을 늘릴 수 있으며, 그 효과가 다른 전달체보다 매우 우수하다.
상기 본 발명의 담즙산-키토산 복합체의 내부에 물리적으로 포함될 수 있는 항암제로서 모든 종류의 소수성 항암제가 사용될 수 있으며, 구체적인 예로는 아드리아마이신, 파클리탁셀, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 등을 들 수 있다. 본 발명의 항암제를 내부에 포함하는 담즙산-키토산 복합체의 크기는 바람직하게 1 nm 내지 2,000 nm, 보다 바람직하게 10 nm 내지 800 nm 범위이다.
일반적으로 자기집합체는 친수성기와 소수성기를 모두 가진 양친성 분자가 수용액상에서 회합하여 형성하는 구형집합체로서 친수성기는 구형 집합체의 외부에 소수성기는 내부에 모이게 된다 [Adv. Drug Deliv. Rev., 1996, 21, 107]. 따라서 소수성을 가지는 여러 항암제를 효율적으로 전달하는 체계로 널리 이용되고 있다. 이러한 자기집합체를 형성하는 양친성 고분자를 이용한 약물 전달 방법은 표적세포에 대한 선택성을 충분히 나타내면서 정상세포에의 독성을 현저히 줄이고, 장기간 약물이 지속적으로 방출되도록 하는 약물 전달체계로서 암과 같은 심각한 질환을 치료하는 새로운 개념의 치료법의 연구에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형은 일반 저분자량의 항암제보다 EPR(enhanced permeability and retention) 효과에 의하여 암조직에 대한 선택성이 높아 더 많은 양이 암조직에 축적되어 효과적으로 항암 작용을 발휘할 수 있는 장점이 있으며, 주쇄로 사용되어진 친수성 키토산과 결합된 소수성 담즙산에 의하여 수용액상에서 마이셀과 유사한 구형 자기집합체(self-aggregate)를 자발적으로 형성하여 항암제의 전달체로서 표적 지향적이며, 지속적 약물 방출이 가능한 높은 항암 효과를 발휘할 수 있는 약제로서 암 등의 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1로 대표되는
(a) 친수성 키토산을 수용성 용매에 녹여 키토산 용액을 제조하는 단계;
(b) 소수성 담즙산을 유기 용매에 녹여 담즙산 용액을 제조하는 단계;
(c) 상기 담즙산 용액을 상기 키토산 용액에 적하시켜 반응액을 제조하고 교반하는 단계; 및
(d) 상기 교반된 반응액을 투석하여 미반응 담즙산을 제거하는 단계를 포함하는 상기 담즙산-키토산 복합체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112006002241021-pat00002
단계 (a)에서는 친수성 키토산을 수용성 용매에 녹여 키토산 용액을 제조한다.
상기 친수성 키토산은 항암제 전달체로서 분자량이 103 내지 106인 모든 종류의 키토산, 바람직하게는 생분해성, 생체적합성이 뛰어난 천연 고분자인 수용성 키토산(chitosan), 보다 바람직하게는 글리콜(glycol)기가 도입되어 수용성이 증대된 글리콜 키토산을 사용할 수 있다. 상기 수용성 용매로는 친수성 키토산을 녹일 수 있는 모든 수용성 용매가 사용가능하며, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다.
또한, 상기 친수성 키토산은 수용성 용매 100 ㎖에 대하여 830 ~ 840 ㎎이 첨가되는 것이 바람직하다.
다음으로 단계 (b)에서는 소수성 담즙산을 유기 용매에 녹여 담즙산 용액을 제조한다.
상기 소수성 담즙산은 모든 담즙산류를 사용될 수 있으며, 바람직하게는 상기 화학식 1의 5-β-콜란산을 사용할 수 있다. 상기 유기 용매로는 소수성 담즙산을 녹일 수 있는 모든 유기 용매가 사용가능하며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
또한, 상기 소수성 담즙산은 유기 용매 100 ㎖에 대하여 20 ~ 260 ㎎이 첨가되는 것이 바람직하다.
다음으로 단계 (c)에서는 상기 단계 (b)에서 제조한 담즙산 용액을 상기 단계 (a)에서 제조한 키토산 용액에 천천히 적하하여 반응액을 제조하고 이를 교반한다.
이때 담즙산과 키토산을 결합시키기 위한 촉매제를 사용할 수 있으며, 상기 촉매제로서 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필) 카보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl) carbodiimide; EDC) 및 N-하이드로숙시니미드(N-hydrosuccinimide; NHS) 중 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 촉매제로서 EDC를 사용할 경우는 상기 단계 (b)에서 사용된 담즙산에 대해 0.9 ~ 1.1 중량배 사용하고, NHS는 EDC 사용량의 1.4 ~ 1.6 중량배 사용하는 것이 바람직하다.
상기 촉매제를 상기 반응액에 가하고 5 ~ 50 시간 교반할 수 있으며, 반응시간이 상기 범위를 벗어나면 담즙산과 키토산의 결합이 효과적으로 이루어지지 않을 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은 상기 단계 (c) 후, 단계 (c)의 반응액에 항암제 용액을 적하시켜 항암제를 본 발명의 자기집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 물리적으로 봉입하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 담즙산-키토산 복합체 내부에 봉입하는 항암제로서 모든 종류의 소수성 항암제를 사용할 수 있으며, 구체적인 예로는 아드리아마이신, 파클리탁셀, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 등을 들 수 있다. 이때 항암제를 녹이는 용매로서 상기 항암제를 녹일 수 있는 모든 용매가 가능하며, 바람직하게는 에틸알코올을 사용할 수 있다.
본 발명의 담즙산-키토산 복합체 내부에 항암제를 봉입하는 물리적으로 방법은 화학적 결합시의 최대 봉입률이 10% 정도로 제한되어 있는 것에 비하여 최대 봉입률이 40% 이상으로 월등이 높아서 화학적 결합시의 한계를 극복하여 약물 함유량을 대폭 늘릴 수 있다.
다음으로 단계 (d)에서는 상기에서 교반된 반응액을 투석하여 미반응 담즙산을 제거하여 본 발명의 담즙산-키토산 복합체를 제조한다.
상기 투석은 통상의 방법에 의해 실시할 수 있으며, 미반응 담즙산이 제거된 반응액은 동결건조의 단계를 더 거쳐 본 발명의 담즙산-키토산 복합체가 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 담즙산 -키토산 복합체의 제조 1
키토산으로서 500 ㎎의 글리콜 키토산을 60 ㎖의 물에 녹이고 90 ㎖의 메탄올을 가하여 글리콜 키토산 용액을 제조하였고, 담즙산으로서 260 mg의 5-β-콜란산을 100 ㎖의 메탄올에 녹인 후, 이를 글리콜 키토산 용액에 천천히 적하하였다. 다음으로 280 ㎎의 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필) 카보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl) carbodiimide; EDC)와 420 ㎎의 N-하이드로숙시니미드(N-hydrosuccinimide; NHS)를 50 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 가한 다음 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 상기 반응액을 2일간 투석하여 미반응 5-β-콜란산을 제거한 후 동결건조하여 본 발명의 담즙산-키토산 복합체를 제조하였으며, 광산란(도 1) 및 투과전자현미경 사진(도 2)으로 담즙산-키토산 복합체가 제조됨을 확인하였다.
도 1 및 도 2에 나타난 바와 같이 직경이 200 ~ 800 nm의 담즙산-키토산 복합체이 제조되었다.
< 실시예 2> 담즙산 -키토산 복합체의 제조 2
상기 실시예 1의 과정 중 5-β-콜란산의 사용량 및 촉매의 사용량을 달리하여, 즉, 108.5 ㎎의 5-β-콜란산을 100 ㎖의 메탄올에 녹여 상기 실시예 1에서와 같은 농도의 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 100 ㎎의 EDC와 175 ㎎의 NHS를 50 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 첨가하는 것을 제외하고 나머지 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 본 발명의 담즙산-키토산 복합체를 제조하였다.
< 실시예 3> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조 3
상기 실시예 1의 과정 중 5-β-콜란산의 사용량 및 촉매의 사용량을 달리하여, 즉, 21.7 ㎎의 5-β-콜란산을 100 ㎖의 메탄올에 녹여 상기 실시예 1에서와 같은 농도의 글리콜 키토산 수용액에 천천히 적하하고, 20 ㎎의 EDC와 35 ㎎의 NHS를 50 ㎖의 메탄올에 녹여 반응액에 첨가는 것을 제외하고 나머지 방법은 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 본 발명의 담즙산-키토산 복합체를 제조하였다.
상기의 실시예 1 ~ 3과 같이 사용한 담즙산의 양에 따른 담즙산-키토산 복합체에서의 담즙산의 함량 변화를 실험예 1에서 확인하였다.
< 실시예 4> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조 4
상기 실시예 1과 동일하게 본 발명의 5-β-콜란산-키토산 복합체를 제조하였 으며, 단, 5-β-콜란산과 키토산을 6시간 동안 반응시켰다.
< 실시예 5> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조 5
상기 실시예 1과 동일하게 본 발명의 5-β-콜란산-키토산 복합체를 제조하였으며, 단, 5-β-콜란산과 키토산을 12시간 동안 반응시켰다.
< 실시예 6> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조 6
상기 실시예 1과 동일하게 본 발명의 5-β-콜란산-키토산 복합체를 제조하였으며, 단, 5-β-콜란산과 키토산을 18시간 동안 반응시켰다.
< 실시예 7> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조 7
상기 실시예 1과 동일하게 본 발명의 5-β-콜란산-키토산 복합체를 제조하였으며, 단, 5-β-콜란산과 키토산을 48시간 동안 반응시켰다.
상기의 실시예 4 ~ 7과 같이 담즙산과 키토산의 반응시간에 따른 담즙산-키토산 복합체에서의 담즙산의 함량 변화를 실험예 1에서 확인하였다.
< 실시예 8 ~ 12> 파클리탁셀이 물리적으로 봉입된 5-β- 콜란산 -키토산 복합체의 제조
본 발명의 파클리탁셀을 내부에 포함하는 담즙산-키토산 복합체를 제조하기 위하여, 파클리탁셀이 1%, 3%, 5%, 10% 또는 20%가 되도록 에틸알코올에 용해하였다. 본 발명의 담즙산-키토산 복합체 5 ㎎을 물과 에틸알코올이 1:1 부피비로 혼합된 용액 10 ㎖에 녹이고, 이 용액에 상기 파클리탁셀 용액을 천천히 적하하고 24 시간 동안 천천히 교반하였다. 24 시간 이후에 모든 용액을 회수하여 에틸알코올과 담즙산-키토산 복합체 내부에 들어가지 못한 파클리탁셀을 제거하기 위하여 MWCO가 3,500인 투석막으로 2일간 투석(dialysis)하였다. 투석 후 용액은 동결 건조하여 본 발명의 파클리탁셀을 내부에 포함하는 담즙산-키토산 복합체를 제조하였다.
< 실험예 1> 제조 조건에 따른 본 발명의 담즙산 -키토산 복합체 내 담즙산 함량 측정
상기 실시예 1 ~ 7에서 담즙산의 사용량 또는 담즙산과 키토산과의 반응시간을 달리하여 제조한 담즙산-키토산 복합체 내 담즙산 함량 변화를 하기와 같이 측정하였다.
5-β-콜란산-키토산 복합체 5 ㎎을 2% 아세트산 용액 10 ㎖에 녹인 후 0.1% 톨루아이딘 블루(toluidine blue) 20 ㎕를 넣었다. 교반하면서 N/400 포타슘 폴리비닐 설페이트 용액(potassium polyvinyl sulfate solution)을 한 방울 떨어뜨렸다. 색이 변화하면 멈추고 넣어준 양을 계산하는 콜로이드 적정(colloidal titration)을 이용하여 5-β-콜란산의 함량을 확인하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
실시예 사용 담즙산 양(㎎/100 ㎖ 에탄올) 반응시간(hr) 담즙산-키토산 복합체 내 담즙산 함량
1 260 24 12
2 108.5 24 5
3 21.7 24 1
4 260 6 12
5 260 12 12
6 260 18 12
7 260 48 12
표 1에 나타난 바와 같이, 상기 제조시 사용 담즙산 양을 달리하여 제조한 상기 실시예 1 ~ 3의 담즙산-키토산 복합체에서는 사용한 담즙산 양이 증가할수록 생성된 담즙산-키토산 복합체 내 담즙산 함량이 증가하였다. 또한, 담즙산과 키토산과의 반응시간을 달리하여 제조한 실시예 4 ~ 7의 담즙산-키토산 복합체에서는 반응시간이 증가함에 따른 생성된 담즙산-키토산 복합체 내 담즙산 함량에 변화가 없었다.
< 실험예 2> 본 발명의 담즙산 -키토산 복합체의 봉입률 측정
본 발명에 의해 물리적으로 담즙산-키토산 복합체의 봉입률을 측정하기 위하여, 하기와 같이 실험하였다.
상기 실시예 8 ~ 12에서 실제 사용한 파클리탁셀의 양에 대한 5-β-콜란산-키토산 복합체 내에 봉입된 파클리탁셀의 양을 이용하여 봉입률을 측정하였으며, 제조된 파클리탁셀을 포함하는 5-β-콜란산-키토산 복합체의 직경을 측정하는 일반적인 방법인 광산란(light scattering)을 이용하여 측정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
실시예 사용된 파클리탁셀의 양(중량%) 실제 적하된 파클리탁셀의 함량(중량%) 봉입률(적하효율, %) d(nm) (μ2/η2)
1 - - - 200 (0.12)
8 1 0.94 ± 0.05 94 ± 5 220 (0.13)
9 3 2.76 ± 0.09 92 ± 3 240 (0.19)
10 5 4.55 ± 0.25 91 ± 6 310 (0.13)
11 10 9 ± 0.50 90 ± 5 400 (0.13)
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 5-β-콜란산-키토산 복합체를 제조할 때 사용한 파클리탁셀의 양이 증가함에 따라 봉입되는 파클리탁셀의 양이 증가합을 확인할 수 있었고, 봉입률이 90% 이상으로 화학적 결합에 의한 봉입 방법과 비교하여 그 효율이 매우 높음을 확인할 수 있었다.
또한, 파클리탁셀의 봉입량이 증가함에 따라 5-β-콜란산-키토산 복합체의 직경이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3> 5-β- 콜란산 -키토산 복합체에 포함된 파클리탁셀 의 방출정도 측정
상기 실시예 11에서 제조한 담즙산-키토산 복합체를 물에 2 ㎎/㎖의 농도로 분산시킨 후, 셀룰로오스 투석막(분자량 제한: 12,000-14,000)에 500 ㎕의 담즙산-키토산 복합체 용액을 넣고, 봉입한 다음, 물에 담근 후 37℃에서 150 rpm의 속도로 교반하면서 시간에 따른 방출액을 취하여 HPLC를 이용하여 파클리탁셀의 양을 측정하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 시간이 지남에 따라 방출되는 파클리탁셀의 양이 증가하여 지속적인 방출이 일어남을 확인할 수 있었다.
< 실험예 4> 파클리탁셀을 포함하는 담즙산 -키토산 복합체의 항암 효과 측정
상기 실시예 11에서 제조한 파클리탁셀을 포함하는 담즙산-키토산 복합체의 항암 효과를 측정하기 위하여 실험동물로서 흑색종 마우스(C57BL/6)를 사용하여 하기와 같이 실험하였다.
마우스 흑색종 피부(B16F10) 암세포를 이식한 실험동물에 본 발명에 의한 담즙산-키토산 복합체 또는 파클리탁셀을 포함하는 담즙산-키토산 복합체를 20 ㎎/㎏ 또는 50 ㎎/㎏를 21일 동안 투여한 후 실험동물의 체중을 측정하였고, 이로부터 적출한 종양의 크기를 측정하였다. 이때 비교군으로서 파클리탁셀을 포함하는 크래모포어 EL(polyethoxylated castor oil derivatives, BASF 사)을 사용하였으며, 음성대조군으로서 식염수를 사용하였다.
결과는 도 4 및 도 5에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 식염수만을 투여한 음성대조군의 실험동물의 종양 크기는 시간이 지남에 따라 증가하였고, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체, 파클리탁셀을 포함하는 담즙산-키토산 복합체 또는 파클리탁셀을 포함하는 크래모포어 EL을 투여한 실험동물의 종양 크기는 9일을 전후하여 크기의 변화가 거의 나타나지 않았다. 또한, 파클리탁셀을 포함하는 담즙산-키토산 복합체의 투여량이 높을수록 종양 크기가 많이 증가하지 않았다.
체중에 대한 결과를 나타낸 도 5에서도 도 4와 유사한 경향을 나타내어 본 발명에 따른 파클리탁셀을 포함하는 담즙산-키토산 복합체에서 지속적으로 파클리탁셀이 분비됨에 따라 지속적인 항암효과를 기대할 수 있음을 확인하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형에 있어서, 담즙산-키토산 복합체는 자기집합체를 형성하여 약물 방출 시간을 늘리고 암조직에 대한 선택성을 높일 수 있고, 또한 자기집합체의 내부에 물리적으로 항암제를 추가적으로 첨가하여 화학적 결합으로 제한되어 있는 약물 함유량을 대폭 늘릴 수 있기 때문에 암에 대한 항암화학요법에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 소수성 담즙산과 친수성 키토산으로 구성되어 있어 수용액에서 자기집합체(self-aggregate)를 형성하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 담즙산은 5-β-콜란산인 것을 특징으로 하는 제형.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 소수성 담즙산은 1 내지 70 중량부인 것을 특징으로 하는 제형.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 키토산은 글리콜 키토산인 것을 특징으로 하는 제형.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 친수성 키토산의 평균 분자량이 103 내지 106 Da인 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 수용액에서 자기 집합체를 형성하는 담즙산-키토산 복합체의 직경이 10 nm 내지 800 nm인 것을 특징으로 하는 제형.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 상기 담즙산-키토산 복합체 내부에 봉입되는 소수성 항암제는 아드리아마이신, 파클리탁셀, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  9. (a) 친수성 키토산을 수용성 용매에 녹여 키토산 용액을 제조하는 단계;
    (b) 소수성 담즙산을 유기 용매에 녹여 담즙산 용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 담즙산 용액을 상기 키토산 용액에 적하시켜 반응액을 제조하고 교반하는 단계;
    (d) 상기 교반된 반응액을 투석하고 미반응 담즙산을 제거하여 담즙산-키토산 복합체를 제조하는 단계; 및
    (e) 상기 (d) 단계에서 제조된 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제를 봉입하는 단계를 포함하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (a)의 친수성 키토산이 글리콜 키토산인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  11. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (a)의 친수성 키토산의 분자량이 103 내지 106 Da인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (a)의 수용성 용매가 물인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (a)의 친수성 키토산이 수용성 용매 100 ㎖에 대하여 830 ~ 840 ㎎이 첨가되는 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 소수성 담즙산이 5-β-콜란산인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  15. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 유기 용매가 메탄올인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  16. 제 9항에 있어서, 상기 단계 (b)의 소수성 담즙산이 유기 용매 100 ㎖에 대하여 20 ~ 260 ㎎이 첨가되는 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 제 9항에 있어서, 상기 담즙산-키토산 복합체 내부에 봉입되는 소수성 항암제는 아드리아마이신, 파클리탁셀, 시스-플라틴(cis-platin), 미토마이신-C, 다우노마이신(daunomycin) 및 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체 내부에 소수성 항암제가 봉입된 제형의 제조방법.
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