KR100503293B1 - 소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법 - Google Patents

소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR100503293B1 KR10-2003-0048240A KR20030048240A KR100503293B1 KR 100503293 B1 KR100503293 B1 KR 100503293B1 KR 20030048240 A KR20030048240 A KR 20030048240A KR 100503293 B1 KR100503293 B1 KR 100503293B1
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Abstract

본 발명은 소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 키토산의 아미노기와 소수성 담즙산의 카르복실기가 결합하여 수용액상에서 안정적이며, 다양한 크기의 나노자기집합체(nanosized self-aggregate)를 형성하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 키토산 복합체는 생체적합성(biocompatibility) 및 생분해성 (biodegradability)이 우수하며, 수용액상에서 표면이 친수성 키토산으로 구성되고 내부가 소수성 담즙산으로 이루어진 수십~수백 나노미터 크기의 구형 집합체를 형성하므로, 항암제를 포함한 다양한 소수성 약물 및 치료용 단백질을 효과적으로 봉입시킬 수 있어 의료용 약물전달체로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법{Chitosan complex having hydrophobic moiety and preparation method thereof}
본 발명은 소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
친수성과 소수성을 동시에 가지고 있는 양친성 고분자는 수용액상에서 계면에너지의 안정화를 위해 소수성 블록간의 상호작용을 통해 교질입자(micelle) 또는 자기집합체(self-aggregate)를 형성하게 된다. 양친성 고분자에 의해 형성된 고분자 교질입자는 친수성 및 소수성의 정도에 따라 입자의 크기, 분포, 유동학적 성질, 및 열역학적 안정성 등이 다르게 나타나는 것으로 알려져 있다. 또한, 최근 이러한 교질입자 내부의 소수성 영역(hydrophobic domain)에 여러 가지 소수성 약물을 봉입하여 약물의 선택적 및 효과적인 전달을 유도할 수 있다고 보고되어 있다(Adv. Drug. Deliv. Rev. 2001, 47, 113-131).
일본 동경대의 Kataoka 교수팀은 폴리에틸렌옥사이드(poly(ethylene oxide))와 폴리아스파르트산(poly(aspartic acid))으로 구성된 블록형 고분자 공중합체에 항암제인 아드리아마이신(adriamycin)을 화학적으로 결합시켜 항암제 함유 교질입자를 개발하였으며(J. Control. Rel. 2001, 74, 295-302), 상기 제제의 항암효과가 입증되어 현재 일본에서 임상 2상 단계에 진입해 있다.
Okano 등은 N-아이소프로필아크릴아마이드(N-isopropylacrylamide)와 스티렌 (styrene)으로 구성된 양친성 블록 공중합체를 제조하였는데, 이는 수용액상에서 상온일때는 약 20㎚ 크기의 교질입자를 형성하고, 32℃ 이상의 온도에서는 교질입자간의 상호작용에 의해 커다란 집합체를 이루는 특징이 있어 온도에 따른 교질입자의 거동을 이용한 표적형 약물전달체로서의 가능성을 보고하였다(J. Control. Rel. 1997, 48, 157-164).
Sunamoto 등은 교질입자를 형성하는 콜레스테롤(cholesterol) 함유 다당류를 개발하여 단백질 약물 전달체로서의 응용가능성을 보고하였다(J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6110-6115).
그 이외에도 다양한 친수성 및 소수성 고분자들을 조합하여 수용액상에서 교질입자를 형성하는 화합물들의 개발이 시도되고 있다.
한편, 키토산은 자연계에서 셀룰로오스(cellulose) 다음으로 풍부한 천연 고분자 재료인 키틴(chitin)을 탈아세틸화(deacetylation)하여 얻어지는 화합물을 총칭하는 것으로, 2-아미노-2-디옥시-β-D-글루코피라노오스(2-amino-2-deoxy-β-D-glucopy ranose)로 구성된 다당류(polysaccharide)이다. 키토산은 자연계에 존재하는 다른 다당류와 달리 주쇄에 1차 아민을 함유하고 있어 매우 독특한 성질을 나타내며, 환경, 농업, 의약 등 여러 분야에서 응용되고 있고, 특히 생체적합성 및 생분해성이 우수하여 유전자 및 약물 전달체, 조직공학을 위한 스케폴드, 주입형 하이드로젤 등의 구성요소로서 의약분야에서 집중적 연구대상이 되고 있다(Polym. Int. 1999, 48, 732~734).
기존의 합성고분자로 구성된 대부분의 고분자 교질입자는 얻을 수 있는 입자크기의 범위가 제한적이며, 대부분 유기용매에서 반응해야 하므로 독성을 나타낼 우려가 있고, 생체적합성에 문제가 있어 각종 염증반응을 유도할 수 있으며, 생분해성이 없는 경우 몸에서 제거하기가 쉽지 않다. 또한, 수용액상에서의 안정성이 부족하여 수시간에서 수일 이내에 형성된 교질입자의 구성이 엉성해지거나 침전되는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 생체적합성 및 생분해성이 우수하며 자연계에 매우 풍부한 천연 고분자인 키토산에 담즙산과 같은 소수성 그룹을 화학적으로 결합시켜 양친성이 부여된 유도체를 만들 경우 소수성 그룹간의 상호작용에 기인한 나노자기집합체의 형성이 가능하다는 것에 착안하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 수용액상에서 안정적이며, 나노자기집합체를 형성하는 소수성기를 함유한 키토산 복합체 및 그의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 소수성기를 함유한 키토산 복합체를 제공한다.
본 발명의 키토산 복합체는 키토산의 아미노기와 소수성 담즙산의 카르복실기가 결합하여 수용액상에서 안정적이며, 다양한 크기의 나노자기집합체(nanosized self-aggregate)를 형성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 키토산 복합체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 키토산 복합체의 제조방법은 1) 키토산에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride; EDC] 및 N-하이드로숙신이미드(N-hydrosuccinimide; NHS)를 첨가하여 키토산 용액을 제조하는 단계, 및 2) 상기 키토산 용액에 담즙산이 녹아있는 메탄올 또는 에탄올 용액을 천천히 적하시킨 후 교반하여 반응시키는 단계로 이루어진다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 키토산 복합체에 사용되는 키토산은 평균 분자량이 수천에서 수백만이고, 아세틸화도(degree of acetylation)가 0 ~ 70% 이며, 생체적합성과 생분해성이 우수하다. 본 발명에 사용되는 키토산은 수용성 글리콜 키토산, 키토산 올리고머, 50% 아세틸화된 키토산 중에서 선택된 것을 사용하며, 수용성 글리콜 키토산이 바람직하다.
본 발명의 키토산 복합체에 사용되는 소수성 담즙산은 친수성 키토산에 소수성을 부여하여 양친성 키토산 복합체를 얻기 위하여 사용한 것으로, 키토산과 화학적 결합을 유도할 수 있는 카르복실산을 함유하고 있는 콜릭산(cholic acid), 키노디옥시콜릭산(chenodeoxycholic acid), 디옥시콜릭산(deoxycholic acid), 리소콜릭산(lithocholic acid), 7-옥소-리소콜릭산(7-oxo-lithocholic acid), 5β-콜라닉산 (5β-cholanic acid) 등의 일차, 이차 및 삼차 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하며, 5β-콜라닉산이 바람직하다.
이들 담즙산은 화학적 구조가 서로 다르며 특히 종류에 따라 소수성의 정도가 달라, 이들을 키토산에 결합시킬 경우 담즙산의 종류에 따라 나노자기집합체 형성 거동을 달리하고 입자크기 또한 다르게 나타난다.
담즙산은 체내에 존재하는 간의 콜레스테롤로부터 생산되는 유기물로서 수용액상에서 교질입자를 형성하여 지방(fat)과 소수성 단백질(lipophilic vitamin)의 유상화(emulsification) 및 용해를 용이하게 하여 그들의 체내흡수를 돕는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 키토산 복합체의 제조방법은 다음과 같다.
글리콜 키토산을 증류수에 0.5~2 w/v%로 녹인후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride; EDC] 및 N-하이드로숙신이미드(N-hydrosuccinimide; NHS)를 적정량 첨가한다. 이때 EDC 및 NHS는 담즙산의 카르복실기를 활성화시켜 키토산의 아미노기와 아미드결합(amide bond)을 유도하는 역할을 하며, 첨가량은 향후 부가될 담즙산의 1.5 ~ 2배에 해당하는 몰비로 한다.
상기 키토산 용액에 적정량의 담즙산이 녹아있는 메탄올 또는 에탄올 용액을 천천히 적하시킨 후 24시간 동안 교반하여 반응시킨다. 이때 담즙산의 종류, 적하 양 및 용매의 양을 달리하여 담즙산의 치환도를 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 소수성기를 함유한 키토산 복합체의 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낸다.
본 발명의 키토산 복합체에서 담즙산의 치환도는 담즙산의 몰비, 담즙산의 종류 및 반응용매에 의존한다.
또한 본 발명의 키토산 복합체는 치환된 담즙산의 종류 및 치환도에 따라 수용액상에서 형성되는 나노자기집합체의 임계회합농도(critical aggregation concentration, CAC) 및 입자크기 조절이 가능하며, 본 발명에서는 임계회합농도가 21 ~ 4 × 10-2 ㎎/㎖의 범위에 분포하고 있으며, 치환도가 클수록 임계회합농도가 감소한다. 또한 본 발명의 키토산 복합체의 입자크기는 직경이 수용액상에서 100 ~ 1,000㎚ 가 바람직하며, 200 ~ 850㎚ 가 더욱 바람직하다.
본 발명의 키토산 복합체에 의해 수용액상에서 형성된 나노자기집합체의 입자모양은 대부분 구형이며, 입자 크기는 균일하다.
본 발명의 소수성기를 함유한 키토산 복합체는 크기가 다양한 나노자기집합체로서 제조할 수 있고, 각종 질병에 대하여 최적화된 나노자기집합체의 입자크기를 사용하여 선택적 약물전달이 가능하여 향후 질병치료를 위한 약물전달체 및 기타 의료용 재료로서 다양한 응용이 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 5β-콜라닉산 함유 글리콜 키토산 복합체의 제조
글리콜 키토산 0.5g(2.00×10-6㏖, 단량체 몰수 = 2.38×10-3㏖)을 60㎖의 증류수에 용해시키고 60㎖(또는 180㎖)의 메탄올로 희석한 후, EDC 및 NHS를 첨가될 5β-콜라닉산에 대한 몰비를 기준으로 1.5배에 해당하는 양인 6.8㎎(3.57×10-5㏖) 및 4.1㎎(3.57×10-5㏖)을 용해시켰다. 소량의 메탄올에 용해시킨 5β-콜라닉산 8.6㎎(2.38×10-5㏖)을 천천히 적하한 후 상온에서 24시간 교반하였다.
상기 용액을 50%(또는 75%) 메탄올에서 투석하여 동결건조하고, 본 발명의 키토산 복합체를 제조하였다.
실시예 2 : 디옥시콜릭산 함유 글리콜 키토산 복합체의 제조
글리콜 키토산 0.5g을 60㎖의 증류수에 용해시키고 60㎖의 메탄올로 희석한 후, EDC 및 NHS를 첨가될 디옥시콜릭산에 대한 몰비를 기준으로 1.5배에 해당하는 양인 6.8㎎(3.57×10-5㏖) 및 4.1㎎(3.57×10-5㏖)을 용해시켰다. 소량의 메탄올에 용해시킨 디옥시콜릭산 9.4㎎(2.38×10-5㏖)을 천천히 적하한 후 상온에서 24시간 교반하였다.
상기 용액을 50% 메탄올에서 투석하여 동결건조하고, 본 발명의 키토산 복합체를 제조하였다.
실험예 1 : 담즙산의 치환도 측정
본 발명의 키토산 복합체에 담즙산이 치환된 정도를 알아보기 위하여, 콜로이달 적정법(colloidal titration method)을 이용하여 측정하였다.
상기 실시예 1, 2에서 제조한 키토산 복합체 약 5㎎을 각각 2% 아세트산 수용액 5㎖에 녹인 후 5㎖의 메탄올로 희석하여 0.1% 지시약(toluidine blue)을 20㎕ 첨가 후 N/400 폴리비닐설페이트(polyvinyl sulfate) 용액으로 적정하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 키토산 복합체에서 담즙산의 치환도는 전반적으로 담즙산의 몰비가 증가할수록 높게 나타나고 있으며, 디옥시콜릭산이 5β-콜라닉산에 비해 반응 몰비와 상관 없이 담즙산의 치환도가 높게 나타남을 알 수 있다. 또한, 5β-콜라닉산의 경우 반응용매인 75% 메탄올이 50% 메탄올보다 높은 치환도를 나타내고 있어, 반응용매의 양에 따라 치환도가 다르게 나타남을 알 수 있다.
따라서, 담즙산의 치환도는 담즙산의 종류 및 반응용매에 의존함을 알 수 있으며, 이는 글리콜 키토산과 각 담즙산의 서로 다른 용해도에 기인한다고 사료된다.
실험예 2 : 나노자기집합체의 물성 측정
본 발명의 키토산 복합체로부터 수용액상에서 형성된 나노자기집합체의 구조 및 입자크기를 1H NMR과 DLS(dynamic light scattering)를 이용하여 측정하였고, 나노자기집합체를 형성할 수 있는 임계회합농도(CAC)를 형광 강도 측정기 (fluorometer)를 이용하여 관찰하였다.
DLS는 키토산 복합체를 PBS용액에 1 ㎎/㎖로 녹인후 측정하였다.
CAC는 키토산 복합체를 PBS용액에 1.0 × 10-4 ㎎/㎖부터 5.0㎎/㎖까지 다양한 용액을 만들어 파이렌(pyrene)을 첨가한 후 나노자기집합체가 형성되어 파이렌이 포집되기 시작하는 농도를 형광 강도 측정기로 관찰하여 계산하였다.
수용액상에서 형성된 나노자기집합체의 구조는 도 2에 나타내었으며, 물성치는 표 1에 나타내었다.
치환도 임계회합농도CAC(×10-2㎎/㎖) 입자크기(㎚) 분산계수
5β-콜라닉산(1%) 21.9 850 0.043
5β-콜라닉산(5%) 11.2 302 0.015
5β-콜라닉산(12%) 4.7 210 0.005
디옥시콜릭산(30%) 7.2 245 0.020
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 5β-콜라닉산에 의한 치환도가 12%인 키토산 복합체는 D2O/CD3OD 용매에서는 키토산과 5β-콜라닉산(화살표로 표시)의 피크가 모두 관찰된 반면, D2O 용매에서는 5β-콜라닉산의 피크가 없어짐을 확인할 수 있다. 이는 본 발명의 키토산 복합체가 D2O에 노출되었을 때 소수성 5β-콜라닉산이 서로 응집하여 나노자기집합체의 내부에 소수성 영역을 형성하기 때문이다.
또한 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 키토산 복합체의 임계회합농도는 담즙산의 종류 및 치환도에 따라 임계회합농도가 21 ~ 4 × 10-2 ㎎/㎖의 범위에 분포하고 있으며, 치환도가 클수록 임계회합농도가 감소함을 알 수 있다. 일반적인 저분자량 계면활성제(surfactant)가 교질입자를 이루는 CMC(critical micell concentration)가 1㎎/㎖ 이상이므로, 본 발명의 키토산 복합체가 수용액상에서 매우 안정적인 나노자기집합체를 형성함을 알 수 있다.
또한, DLS로 측정한 나노자기집합체의 입자크기는 지름 200~850 ㎚ 범위의 다양한 크기를 가지고 있으며, 분산계수가 모두 0.05 미만의 값을 나타내므로 입자크기의 분포가 매우 적음을 알 수 있다.
실험예 3 : 나노자기집합체의 입자모양 관찰
본 발명의 키토산 복합체에 의해 수용액상에서 형성된 나노자기집합체의 입자모양을 투과전자현미경(transmission electron microscopy; TEM)을 이용하여 관찰하였다.
상기 실시예 1, 2에서 제조한 키토산 복합체를 각각 2 ㎎/㎖씩 증류수에 녹인 후 약 5 ㎕를 탄소로 도포된 구리기판 위에 골고루 퍼뜨려 대기상에서 건조시킨 후, 2% 우라닐아세테이트(uranyl acetate) 용액으로 염색후 투과전자현미경으로 나노자기집합체의 입자모양을 관찰하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 5β-콜라닉산으로 치환된 키토산 복합체에 의해 수용액상에서 형성된 나노자기집합체의 입자모양은 대부분 구형이었으며, 입자의 크기는 균일하였다.
실험예 4 : 키토산 복합체의 농도에 따른 나노자기집합체의 입자크기
본 발명의 키토산 복합체에 의해 형성된 나노자기집합체의 입자크기를 조절하기 위하여 유기용매를 사용하여 관찰하였다.
본 발명의 5β-콜라닉산에 의한 치환도가 5%인 키토산 복합체를 0.3, 0.5, 1.0, 2.0 ㎎/㎖로 각각 PBS용액에 녹인 후 용해된 고분자의 1 wt.%에 해당하는 클로로포름을 넣고 10분간 초음파 처리후 DLS로 입자의 크기를 측정하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
키토산 복합체 농도(㎎/㎖) 입자크기(㎚)
0.3 103
0.5 136
1.0 195
2.0 253
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 5β-콜라닉산에 의한 치환도가 5%인 키토산 복합체는, 클로로포름 없이 PBS상에서 형성된 나노자기집합체의 크기가 302㎚(표 1 참조) 였으나, 클로로포름 첨가시에는 키토산 복합체의 농도에 따라 약 100~250㎚의 범위에서 입자크기의 조절이 가능하였다. 또한 입자형성후 클로로포름을 제거하여도 크기에는 변함이 없었으므로, 본 발명의 키토산 복합체는 클로로포름에 크게 영향을 받지 않음을 알 수 있다.
본 발명의 키토산 복합체는 수용액상에서 수백 나노미터 크기의 나노자기집합체를 형성하므로, 나노자기집합체 내부에 소수성 영역이 형성되어 다양한 소수성 약물 및 치료용 단백질을 봉입할 수 있어, 암과 같은 혈관신생과 관련된 질병에 선택적 전달이 가능하여 의료용 약물전달체로서 널리 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 키토산 복합체 제조시 키토산과 담즙산의 반응 몰비에 따른 담즙산 치환도를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 키토산 복합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 키토산 복합체로 형성된 나노자기집합체의 입자모양을 투과전자현미경으로 관찰한 도이다.

Claims (9)

  1. 삭제
  2. 키토산의 아미노기와 소수성 담즙산의 카르복실기가 결합하여 자기집합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체.
  3. 제 2항에 있어서, 키토산은 수용성 글리콜 키토산, 키토산 올리고머, 50% 아세틸화된 키토산 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체.
  4. 제 3항에 있어서, 키토산은 수용성 글리콜 키토산인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체.
  5. 제 2항에 있어서, 소수성 담즙산은 콜릭산(cholic acid), 키노디옥시콜릭산(chenodeoxycholic acid), 디옥시콜릭산(deoxycholic acid), 리소콜릭산(lithocholic acid), 7-옥소-리소콜릭산(7-oxo-lithocholic acid) 및 5β-콜라닉산(5β-cholanic acid)으로 이루어진 군으로 부터 선택된 1종 이상을 포함하는 담즙산-키토산 복합체.
  6. 제 5항에 있어서, 소수성 담즙산은 5β-콜라닉산인 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체.
  7. 제 5항에 있어서, 소수성 담즙산은 키토산의 단위 단량체에 대하여 1~50% 치환된 것을 특징으로 하는 담즙산-키토산 복합체.
  8. 1) 키토산에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride; EDC] 및 N-하이드로숙신이미드(N-hydrosuccinimide; NHS)를 첨가하여 키토산 용액을 제조하는 단계, 및 2) 상기 키토산 용액에 담즙산이 녹아있는 메탄올 또는 에탄올 용액을 천천히 적하시킨 후 교반하여 반응시키는 단계로 이루어지는 담즙산-키토산 복합체의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 1) 단계에서 EDC 및 NHS는 담즙산에 대해 몰비로 1.5~2배를 첨가하는 것을 특징으로 하는 키토산 복합체의 제조방법.
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