CN102260357B - 一种两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法，所述两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物具有通式I的结构，其中，R1为H或COCH3；R2、R3分别为-H或-OH；R4为-CH2CHOHCH3；首先将壳聚糖在活化试剂EDC和NHS存在下与胆汁酸反应得到疏水的胆汁酸-壳聚糖，然后在碱性条件下与环氧丙烷反应得到水溶性好的胆汁酸-壳聚糖衍生物。本发明的方法可获得表面活性、乳化性和增溶性良好的两亲性壳聚糖衍生物。可作为药物增溶及缓释载体。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法，属于生物医药技术领域。
背景技术
很多用于治疗的药物由于溶解性能较差，使其应用受到很大的限制。改善药物的溶解性，提高药物的生物利用度是医药学面临的急待解决的问题。两亲性聚合物在水介质中可以发生微相分离形成具有疏水性内核与亲水性外壳的超分子聚集体，在药学领域中主要作为难溶性药物的增溶载体，避免了低分子表面活性剂增溶效果不理想、毒性较大的缺点，其疏水性的内核还可以保护药物不降解，并控制药物缓慢释放，而亲水性外壳则有助于胶束在血液中的长时间循环，因此是近年来药物递送系统中的研究热点。
作为药物增溶载体的聚合物胶束大多是由单体合成的两亲性嵌段共聚物，但由于多数材料难以满足生物相容性和生物可降解性等要求，大大限制了合成单体的选择。目前已报道的亲水性嵌段一般局限于聚乙二醇(PEG)和聚氧乙烯(PEO)，疏水嵌段局限于聚内酯或聚氨基酸类，后者作为疏水嵌段可能导致免疫反应，且肽键很容易被体内的酶分解，释药速率的控制不理想。因此，开发新型安全载体材料，可以促进聚合物胶束在药学领域中的应用。
壳聚糖(Chitosan)是由2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以β-1，4糖苷键形式连接而成的多糖。广泛存在于甲壳纲动物虾和蟹的甲壳、昆虫的甲壳、真菌的细胞壁等中，是自然界仅次于纤维素的第二大天然高分子。壳聚糖能被人体吸收利用，与人体的组织器官及细胞有良好的生物相容性，无毒，具有生物降解性，降解过程中产生的壳寡糖在体内部积累，几乎无免疫原性，同时具有多种生物活性，在临床医学、医药生物材料和组织工程材料方面显示了多方面的应用，取得了许多意想不到的效果，参见蒋挺大.壳聚糖[M].北京：化学工业出版社，2006：205-270。同时，壳聚糖还有很好的吸附性、成膜性、通透性、成纤性、吸湿性和保湿性，已被广泛应用于工业、农业、食品、日化、污水处理、纺织印染等领域。由于壳聚糖不能直接溶于水，限制了其应用范围。为拓宽其应用范围，可以利用其分子链上大量的活性基团——氨基和羟基，进行化学修饰，改善其水溶性和表面活性，提高应用价值。若在壳聚糖骨架上分别引入亲水和疏水基团，即可形成水溶性的两亲性聚合物，使其具有良好的表面活性、泡沫性、乳化性、吸湿保湿性，参见隋卫平等.(2-羟基-3-丁氧基)丙基-羟丙基壳聚糖的应用性质[J].应用化学，2002，19(9)：890-892。
胆汁酸是存在于人体内的一种天然双亲分子，属甾类化合物。胆汁酸在肝脏中经酶催化合成，储存于胆囊中，进入小肠参与脂肪的消化吸收，又通过肠膜吸收回到肝脏，从而参与肝肠代谢的循环过程，具有高度的生物活性和生物相容性。甾核上有一个或多个羟基与三个甲基，而侧链上则有一个羧基，羟基与侧链羧基一起形成胆汁酸分子的亲水部分，而三个甲基则形成分子的憎水部分，所以胆汁酸体现明显的双亲性。胆汁酸的独特优异性能和结构特点使其在分子识别、人工受体、分子钳、智能型分子伞以及生物医用材料(细胞支架，组织修复替代材料，控释及靶向药物载体等)、智能高分子(热敏材料，pH响应材料，生物传感材料等)等研究领域起到重要应用，参见欧阳贵平.胆酸衍生物的合成及其应用.合成化学，2009，17(2)：140-145。但是胆汁酸的水溶性和增溶效果较差，若将胆汁酸以侧基的形式键合到水溶性高分子化合物，可以得到水溶性和增溶性好的两亲性化合物，参见Marieta Nichifor等.胆酸疏水改性葡聚糖在水中的聚合性质.高分子，1999，32(21)：7078-7085(Marieta Nichifor，Antonio Lopes，Adrian Carpov，Eurico Melo.Aggregation inWater of Dextran Hydrophobically Modified with Bile Acids.Macromolecules，1999，32(21)，7078-7085)。
发明内容
本发明针对现有技术中壳聚糖水溶性差、没有增溶乳化能力等缺点，提供一种水溶性好的疏水改性的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物，通式I如下：
式I中，R1为H或COCH3；R2、R3分别为-H或-OH；R4为-CH2CHOHCH3；x＝0.5-0.98，y＝0.01-0.2，z＝0.01-0.4，x+y+z＝1，n＝30-3000。
x，y，z分别为所示单元的取代度，即所占的百分数，x+y+z＝1；n是所示单元重复的次数，n为30-3000，对应壳聚糖分子量约为5000-500,000。
本发明通过在壳聚糖分子上引入疏水基团胆汁酸和亲水基团羟丙基，得到两亲性高分子胆汁酸-羟丙基壳聚糖。
本发明的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物的制备方法，首先将壳聚糖(CHS)与胆汁酸在活化试剂存在下反应得到胆汁酸-壳聚糖，然后对胆汁酸-壳聚糖进行羟丙基改性，步骤如下：
1、将壳聚糖(CHS)溶于体积比浓度1-3％的醋酸中，得壳聚糖醋酸溶液；胆汁酸溶于甲醇中，甲醇用量与所述的醋酸体积相同，得胆汁酸甲醇溶液；将所述壳聚糖醋酸溶液与胆汁酸甲醇溶液混合，搅拌均匀，加入活化试剂于20-40℃反应15-30h，壳聚糖单元与胆汁酸摩尔比为1∶0.1-1.0，产物由氨水中和后，用甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，再过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到胆汁酸-壳聚糖。
所述活化试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比(0.1-1.1)∶(0.1-1.1)的组合。
2、将步骤1制得的胆汁酸-壳聚糖用碱性异丙醇碱化2-12h，加入环氧丙烷，壳聚糖单元与环氧丙烷摩尔比为1∶1-10，30-60℃反应10-30h；产物冷至室温，用醋酸或盐酸中和，过滤，依次用体积比浓度75-100％的乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物产品。
所述壳聚糖是脱乙酰甲壳素，脱乙酰度为60-100％，分子量为5,000-500,000；
所述胆汁酸为胆酸(CA)、脱氧胆酸(DCA)或石胆酸(LCA)。
优选的，步骤1中所述活化试剂的用量为：胆汁酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为1∶(0.1-1.1)∶(0.1-11)。进一步优选的，胆汁酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为1∶0.2-0.5∶0.4-0.8；最优选摩尔比为1∶0.2∶0.4。
优选的，步骤2中所述碱性异丙醇是20-50％(w/v，单位g/ml)NaOH或20-50％(w/v，单位g/ml)KOH与异丙醇按1∶8-12体积比的混合；胆汁酸壳聚糖与NaOH或KOH的质量比为1∶0.1-0.5；
进一步优选的，步骤2中所述碱性异丙醇是25-35wt％(w/v，单位g/ml)的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合；胆汁酸壳聚糖与NaOH的质量比为1∶0.2-0.4。
本发明制备方法步骤1胆酸-壳聚糖是按以下方法制备的：将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含0.70～0.76g胆酸、脱氧胆酸或石胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.072g EDC和0.086g NHS于25℃反应24h。产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到胆酸-壳聚糖。
本发明通过在壳聚糖分子上引入了疏水基团胆汁酸和亲水基团羟丙基，合成出的水溶性两亲性衍生物，使其除具有天然高分子的生物相容性、生理活性外，还具有高分子表面活性剂的优良性能，具有绿色、环保、多功能的特点，可以作为药物增溶及缓释载体，为生物、医药等领域提供优良的材料。
本发明的主要原料壳聚糖是天然高分子，具有良好的生物相容性、无毒性，并且资源丰富；疏水基团胆汁酸也属于天然产物，来源于生物体，具有良好的生物相容性和无毒性。本发明的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物不仅保留了壳聚糖和胆汁酸的生物相容性、无毒副作用等性能，而且还具有良好的表面活性，水溶性和增溶性等高分子表面活性的特性，可以作为药物增溶及缓释载体。同时本发明的制备方法简便易行，产品稳定性好。
附图说明
图1是实施例1中壳聚糖(CHS)、胆酸-壳聚糖(CA-CHS)、胆酸-羟丙基壳聚糖(CA-HPCHS)的红外光谱图。横坐标是波长。
图2是实施例1中产品胆酸-羟丙基壳聚糖(CA-HPCHS)的核磁1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但对本发明并没有限制。所用原料均为市购，其中壳聚糖是分子量为18万、脱乙酰度90％，济南海得贝海洋生物工程有限公司产售。
实施例1：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2、R3均为-OH，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含0.76g胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.072g EDC和0.086g NHS于25℃反应24h。产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到胆酸-壳聚糖。
2、将步骤1制得的的胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化10h，碱性异丙醇溶液是35wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入4.4ml环氧丙烷，在45℃水浴中回流反应24h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％(v/v)的乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
实施例1所得产品的结构表征实验结果如下：
一、红外光谱分析
采用美国NICOLET公司NEXUS-470型傅立叶转换红外光谱仪，将精制过的样品与KBr混合压片，测得红外光谱图，如图1所示。图1为壳聚糖(CHS)、胆酸壳聚糖(CA-CHS)、胆酸-羟丙基壳聚糖(CA-HPCHS)的红外光谱图。由于CHS上仍有未脱掉的乙酰基，而胆酸又是通过酰胺键接枝到壳聚糖上的，故反映在红外谱图上没有显著变化。但仔细观察，仍可看出微弱变化，如在1094nm-1处C-O的伸缩振动峰和3446nm-1处O-H的伸缩振动峰有所变宽，可能是胆酸上羟基所致。然而CA-HPCHS的红外光谱与CHS的红外光谱相比较，有明显的变化。由环氧丙烷引入的羟基在1458nm-1处形成一个很强的峰，是由于接上环氧丙烷而形成醚键所致。
二、元素分析结果
采用美国PE公司P-E 240C元素分析仪，经元素分析测得C、H、N在壳聚糖(CHS)、胆酸壳聚糖(CA-CHS)、胆酸-羟丙基壳聚糖(CA-HPCHS)中的含量，结果见表1：
表1元素分析的测定结果
通过元素分析的C/N比值可以计算CA-CHS和CA-HPCHS的取代度。计算公式如下：
C/N＝12×[6+2×(1-x)]/14 (式3.1)
C/N＝12×[6+2×(1-x)+24y]/14 (式3.2)
C/N＝12×[6+2×(1-x)+24y+3z]/14 (式3.3)
式中：x表示CHS的脱乙酰度，y表示CA-CHS的取代度，z为CA-HPCHS的取代度。
将元素分析测定结果代入以上公式可得y＝0.9％；z＝138％。
三、1H-NMR分析
采用德国Bruker公司Bruker Avance 400，Ultrashield型核磁共振光谱仪，将精制过的胆酸-羟丙基壳聚糖(CA-HPCHS)样品溶解于D2O中，以TMS为内标，磁场强度299.95MHz，记录1H-NMR谱图，如图2所示，由图2可以看出，CA-HPCHS的1H-NMR谱图保留了壳聚糖的特征峰，即4.3ppm、2.5ppm处CHS的C1、C2上质子的共振吸收峰，3.1-3.8ppm处C3、C4、C5、C6、C7上的重叠吸收峰。CA-HPCHS在0.8-1.0ppm出现了胆酸和羟丙基上端甲基的吸收峰，1.5-2.2ppm处为胆酸的亚甲基和次甲基产生的特征多重吸收峰。
实施例2：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2为-H，R3为-OH，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含0.73g脱氧胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.072g EDC和0.086g NHS于25℃反应24h。产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到脱氧胆酸-壳聚糖。
2、将步骤1制得的脱氧胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化10h，碱性异丙醇溶液是35wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入4.4ml环氧丙烷，在45℃水浴中回流反应24h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％(v/v)乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
实施例3：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2、R3均为-H，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含0.70g石胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.072g EDC和0.086g NHS于25℃反应24h。产物加入10ml氨水中，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到石胆酸-壳聚糖。
2、将步骤1制得的石胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化10h，碱性异丙醇溶液是35wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入4.4ml环氧丙烷，在45℃水浴中回流反应24h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
实施例4：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2、R3均为-OH，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含1.27g胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.119g EDC和0.143g NHS于30℃反应20h。产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到胆酸-壳聚糖。
2、将上述制备的胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化12h，碱性异丙醇溶液是30wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入5ml环氧丙烷，在50℃水浴中回流冷凝反应20h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
实施例5：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2为-H，R3为-OH，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含1.22g脱氧胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.119g EDC和0.143g NHS于30℃反应20h。产物加入10ml氨水和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到脱氧胆酸-壳聚糖。
2、将上述制备的脱氧胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化12h，碱性异丙醇溶液是30wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入5ml环氧丙烷，在50℃水浴中回流冷凝反应20h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
实施例6：
本实施例的两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物通式如发明内容中所述，其中，R2、R3均为-H，R4为-CH2CHOHCH3。
制备方法如下：
1、将1.0g壳聚糖用100ml的1％醋酸溶解，然后加入100ml含1.17g石胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.119g EDC和0.143g NHS于30℃反应20h。产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥得到石胆酸-壳聚糖。
2、将步骤1制得的石胆酸-壳聚糖分散于10ml碱性异丙醇溶液中碱化12h，碱性异丙醇溶液是30wt％的NaOH与异丙醇按1∶9体积比的混合。向溶液中加入5ml环氧丙烷，在50℃水浴中回流冷凝反应20h后，冷至室温。用醋酸中和、过滤，依次用80％乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得到产品。
Claims (6)
1.一种两亲性的壳聚糖-胆汁酸衍生物的制备方法，所述的两亲性的壳聚糖-胆汁酸衍生物具有如下通式I所示的结构：
式I中，R1为H或COCH3；R2、R3分别为-H或-OH；R4为-CH2CHOHCH3；x＝0.5-0.98，y＝0.01-0.2，z＝0.01-0.4，x+y+z=1，n＝30-3000；
制备步骤如下：
（1）将壳聚糖溶于体积比浓度1-3%的醋酸中，得壳聚糖醋酸溶液；胆汁酸溶于甲醇中，得胆汁酸甲醇溶液，胆汁酸甲醇溶液的体积与体积比浓度1-3%醋酸溶液体积相同；将所述壳聚糖醋酸溶液与胆汁酸甲醇溶液混合，搅拌均匀，加入活化试剂于20-40℃反应15-30h，壳聚糖单元与胆汁酸摩尔比为1:0.1-1.0，产物由氨水中和后，用甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，再过滤，滤饼分别用乙醇和丙酮洗涤，真空干燥，得到胆汁酸-壳聚糖；
所述胆汁酸为胆酸、脱氧胆酸或石胆酸；
所述活化试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺摩尔比(0.1-1.1):(0.1-1.1)的组合；
所述活化试剂的用量为：胆汁酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:(0.1-1.1):(0.1-1.1)；
（2）将步骤（1）制得的胆汁酸-壳聚糖用碱性异丙醇碱化2-12h，加入环氧丙烷，壳聚糖单元与环氧丙烷摩尔比为1:1-10，30-60℃反应10-30h；产物冷至室温，用醋酸或盐酸中和，过滤，依次用体积比浓度75-100%的乙醇和丙酮洗涤，经真空干燥得两亲性壳聚糖-胆汁酸衍生物产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所述壳聚糖是脱乙酰甲壳素，脱乙酰度为60-100%，分子量为5,000-500,000。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述活化试剂的用量为：胆汁酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为1:0.2-0.5:0.4-0.8。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述活化试剂的用量为：胆汁酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.2:0.4。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述碱性异丙醇是25-35wt%的NaOH与异丙醇按1:9体积比的混合；胆汁酸壳聚糖与NaOH的质量比为1:0.2-0.4。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）将1.0g壳聚糖用100ml的体积比浓度1%醋酸溶解，然后加入100ml含0.70～0.76g胆酸、脱氧胆酸或石胆酸的甲醇溶液，搅拌均匀后加入0.072g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.086g N-羟基琥珀酰亚胺于25℃反应24h；所得产物加入10ml氨水中和，加入200ml甲醇沉淀，过滤，滤饼用丙酮充分浸泡脱水，然后再用丙酮洗涤后真空干燥，得到胆汁酸-壳聚糖。
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