CN102977223B - 大茴香醛改性海藻酸钠及其凝胶微球的制备方法 - Google Patents

大茴香醛改性海藻酸钠及其凝胶微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

在酸催化下使海藻酸钠与对甲氧基苯甲醛(又名大茴香醛)发生缩醛化反应，得到疏水改性的海藻酸钠，并将其制备成凝胶。利用荧光、透射电镜、扫描电镜、紫外、热分析对产物分析结果表明，大茴香醛成功地与海藻酸钠发生了反应。该凝胶可以作为药物载体对牛血清白蛋白进行包埋释放，结果发现，改性后的产物其载药率和缓释性能比未改性的海藻酸钠有了一定的提高。本发明的产物可作为药物载体材料在医学领域里应用。

Description

大茴香醛改性海藻酸钠及其凝胶微球的制备方法
技术领域
用大茴香醛改性海藻酸钠制备凝胶微球，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
海藻酸钠(Sodium Alginate，简称SA)是从褐藻类的海带或马尾藻中提取的一种多糖碳水化合物，是海藻细胞壁和细胞间质的主要成分，由1，4-聚-β-D-甘露糖醛酸(简称M)和α-L-古罗糖醛酸(简称：G)组成的一种线型聚合物，是海藻酸衍生物中的一种，所以有时也称褐藻酸钠或海带胶和海藻胶，其分子式为〔C6H7O6Na〕n，其结构单位分子量198.1，相对分子量在32,000～200,000之间。可与多价阳离子形成简单的凝胶，成胶条件温和，因其独特的理化性质和良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、组织工程、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域。
由于海藻酸钠的亲水性极强，对疏水性药物负载不高，容易发生突释。如果对海藻酸钠进行疏水改性，使药物负载及缓释性能得到改善，那么它的应用前景不可估量。大茴香醛(4-甲氧基苯甲醛C8H8O2)，无色至淡黄色液体，该品具有持久的山楂香气，在山楂花、葵花、紫丁香香精中作主体香料；在铃兰香精中作香剂；在桂花香精中作修饰剂，也可用于日用香精和食品香精。该品是我国GB2760-86规定为暂时允许使用的食用香料。医药工业用于制造抗微生物的药物羟氨苄基青霉素等，是抗组织胺药物的中间体，所以选它作为单体参与反应，进行缩醛化反应，可以得到无毒害的药物中间体，然后制得载药凝胶微球进行药物的包埋和释放，这种药物控制释放体系在医学上的研究和应用日益受到人们的重视。
发明内容
本发明的目的是提供一种海藻酸钠疏水改性的方法。通过羟醛缩合反应，使大茴香醛连接到海藻酸钠上，得到具有两亲性的物质，然后制得载药凝胶微球，并将其应用于药物包埋释放，所得药物载体对于牛血清白蛋白具有一定的缓释性能。
本发明的技术方案：
所述的疏水改性海藻酸钠的制备方法，在酸催化作用下与大茴香醛发生羟醛缩合反应，所得改性后的聚合物在一定的浓度的CaCl2溶液中固化半小时制得凝胶微球；
(1)疏水改性海藻酸钠的制备：在100ml的三口烧瓶中，配置2％w/v海藻酸钠溶液50ml，加入一定量的大茴香醛于40ml的无水乙醇中，将两者混合。密封后电动搅拌直至溶液混合均匀，再加入一定量的盐酸催化，在温度为40和60℃下进行两组反应，反应时间均为10h。反应结束后经甲醇沉淀，最后经蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到疏水改性的海藻酸钠。
(2)凝胶微球的制备：称取0.2g的样品，将其溶于10ml的蒸馏水中，得到2％w/v的溶液，将其PH值调至弱酸性，再加入0.02g需负载的药物牛血清白蛋白。充分混匀后在磁力搅拌器缓慢搅拌下，用一医用注射器(针头内径0.45mm)将溶液缓缓滴入到50ml质量分数为2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后继续固化半小时，布氏漏斗抽滤，用去离子水冲洗三遍，将获得的样品低温下干燥至恒重。
(3)对照组的海藻酸钠载药微球的制备同步骤(2)。
本发明的有益效果：
(1)通过在酸催化下的羟醛缩合，使海藻酸钠的羟基与大茴香醛反应，从而使海藻酸钠疏水改性，得到具有亲水性和疏水性的聚合物材料。
(2)所制得的凝胶可以用作药物的包埋释放，载体对于牛血清白蛋白负载率增加，缓释效果加强。
(3)合成工艺简单、易控制，且原料便宜、无污染、无毒害。
附图说明
图1大茴香醛改性海藻酸钠的结构
图2不同条件下改性海藻酸钠的红外谱图。
图3不同条件下改性海藻酸钠的荧光谱图。
图4几种载药凝胶在pH 6.8的PBS中的累积释放量对比
图5改性后Alg-2载药凝胶微球在不同释放介质中的释放行为。
具体实施方式例
实施方式例1
在100ml的三口烧瓶中，配置2％w/v海藻酸钠溶液50ml，加入4ml的大茴香醛于40ml的无水乙醇中溶解，然后将溶液倒入至三口烧瓶中。密封后电动搅拌直至溶液混合均匀，再加入单体质量的2％的盐酸催化，在T＝40℃(方案I)和60℃(方案II)下分别进行两组反应，反应时间均为10h。反应结束后经甲醇沉淀，最后经蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到疏水改性的海藻酸钠。
通过红外图谱证明了海藻酸钠改性反应的发生。在红外谱图中(图2)，1258cm-1处是C-O醚键的吸收峰，这说明海藻酸钠与大茴香醛发生了缩醛化反应。
荧光图谱(图3)中I1和I3分别是溶液在373nm和383nm处的吸光强度。在整个测试中SA的I1/I3的值一直在1.8左右，说明它的亲水性极强，改性后的聚合物浓度log C约在0.08g/1时，I1/I3值持续下降，最终降到1附近，这是由于疏水基团的引入，改性物在芘的饱和溶液中存在疏水的微观区域，其所处微环境极性突然变小，导致荧光强度I1/I3的值下降。从而可知，大茴香醛成功的接枝到海藻酸钠上，其中方案I中的临界胶束浓度值约是5.0mg/ml(logC＝0.7g/L)，方案II中临界胶束浓度值约是2.0mg/ml(log C＝0.3g/L)。
实施方式例2
分别称取海藻酸钠(alg)、方案I、方案II中的样品0.2g，将其溶于10ml的蒸馏水中，得到2％w/v的溶液，将所配置的溶液的PH值调至弱酸性(为了和海藻酸钠对照)，再分别加入0.02g需负载的药物牛血清白蛋白。充分混匀后，在磁力搅拌器缓慢搅拌下，用医用注射器(针头内径0.45mm)将溶液缓缓滴入至50ml质量分数为2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后继续固化半小时，布氏漏斗抽滤，用去离子水冲洗三遍，将获得的样品低温下干燥。然后进行体外模拟释放试验。采用方案I和方案II制得的凝胶微球，对药物牛血清白蛋白的包埋率分别为68.3％和77.93％，而原始海藻酸钠的包埋率为20.6％。
图4显示了牛血清白蛋白在pH 6.8的PBS介质中的释放结果。初期海藻酸钙载药凝胶出现暴释，在7h内释药量几乎达到90％；而经疏水改性的载药凝胶由于疏水缔合作用使得聚合物网络结构稳定，溶解和释药速度变缓。此外，由于伴随着羧酸盐的解离和缩醛键的水解，使得凝胶的溶胀率缓慢增加，药物随之释放出来。Alg-2的凝胶1h后大约释放13.1％，7h后大约释放69％，12h后大约释放80％。并且从图5中可以看出释药速率依次是Alg＞Alg-1＞Alg-2。即缓释作用随疏水改性的程度而增加。
图5显示了Alg-2载药凝胶在不同介质中的释放。在模拟的胃液(PH＝1.2)里这种凝胶几乎不溶胀，释药量并没有随着时间的推移而增加；在0.9％w/vNaCl生理盐水中，凝胶溶胀但不溶蚀，能在一段时间内保持较完整的结构状态，由于只有表面空穴的药物被释放出，接枝了大茴香醛后，表面空穴减少，抑制了药物的释放；而在模拟的肠液(PH＝6.8)里由于伴随着羧酸盐的解离和缩醛键的水解，使得凝胶的溶胀率随时间缓慢增加，药物随之释放出来，当凝胶崩解时，药物达到最大累计释放量。故改性后的微球由于疏水缔合作用使得聚合物网络结构稳定，能在一段时间内达到缓释的效果，说明经过改性后的海藻酸钠凝胶对药物有较好的缓释作用。

Claims (4)

1.一种海藻酸钠疏水改性产物，其特征是以海藻酸钠分子为主链，侧链上连接有疏水性的对甲氧基苯甲醛，即大茴香醛，产物具有两亲性，其中海藻酸钠为亲水性部分，对甲氧基苯甲醛为疏水性部分，产物具有
的结构。
2.一种如权利要求1所述的海藻酸钠疏水改性产物的制备方法，其特征是海藻酸钠水溶液与对甲氧基苯甲醛在对甲苯磺酸、或盐酸的催化下缩醛化制得所述海藻酸钠疏水改性产物。
3.一种如权利要求2所述的海藻酸钠疏水改性产物的制备方法，其特征是在100ml的三口烧瓶中，配置2％w/v海藻酸钠溶液50ml，加入4ml的大茴香醛于40ml的无水乙醇中溶解，然后将溶液倒入至三口烧瓶中，密封后电动搅拌直至溶液混合均匀，再加入单体质量的2％的盐酸催化，在温度T＝40℃或T＝60℃下进行反应，反应时间为10h，反应结束后经甲醇沉淀，最后经蒸馏水溶解，透析3天，冷冻干燥，得到所述海藻酸钠疏水改性产物。
4.一种如权利要求1所述的海藻酸钠疏水改性产物用浓度为2％的CaCl2溶液经过交联后形成的凝胶微球，其特征是按照权利要求3所述的制备方法及其配方，制备得到疏水改性的海藻酸钠，称取该样品0.2g，溶于10ml的蒸馏水中配成溶液，将溶液的pH值调至弱酸性，再分别加入0.02g牛血清白蛋白，充分混匀后，在磁力搅拌器缓慢搅拌下，用针头内径为0.45mm的医用注射器将溶液缓缓滴入至50ml质量分数为2％的CaCl2溶液中，滴加完毕后继续固化半小时形成凝胶微球。
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