CN108178803B - 一种载药的肉桂醛-葡聚糖聚合物自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种肉桂醛与葡聚糖通过缩醛键形成的两亲性的分子，通过自组装形成的纳米粒，极大的改善肉桂醛体内代谢不稳定，生物利用度低的问题，并且形成的纳米粒具有pH的响应性。形成的纳米粒具有包载药物的能力，通过包载抗肿瘤的药物10‑羟基喜树碱，解决10‑羟基喜树碱水溶性差，毒副作用大等问题。通过纳米聚合物连接包载药物，使两种药物联合应用，协同提升肿瘤细胞的ROS水平，来杀伤肿瘤细胞。通过核磁，DLS，TEM等多种手段验证其性质，通过模拟肿瘤环境进行药物释放实验，证明其确有pH靶向的药物释放效果。

Description

一种载药的肉桂醛-葡聚糖聚合物自组装纳米粒的制备及其 抗肿瘤应用
技术领域
本发明涉及一种高分子聚合物及其合成和应用，该高分子聚合物用于药物肉桂醛的改造，可以自组装形成纳米粒，且具有pH的响应性。根据纳米粒的包载能力，包载抗肿瘤的药物10-羟基喜树碱，形成一种靶向肿瘤释放的药物，两者发挥协同作用，具有较好的效果，可进一步进行实验，达到临床应用的目的。
背景技术
结直肠癌属于临床常见的恶性肿瘤，在我国消化道肿瘤中排第三位，其发生率仍然呈明显增高的趋势。目前结直肠癌临床治疗主要以手术为主，同时有目的的结合放疗和化疗。化疗是治疗结直肠癌常用的有效方法，其可以降低术后复发，提高临床疗效，降低转移发生率，尽可能挽救患者生命及延长生命时间，都是临床研究的重点问题。
化疗的缺点是良莠不分，在抑制和杀伤细胞生长的同时，对身体的正常组织也有一定的杀伤力，且临床常用的多数抗癌化疗药物都是毒性较大、安全系数较低的药物。天然产物作为抗肿瘤药物的重要来源，具有效果显著、机制独特、毒副作用小等优势。
众所周知，响应性的纳米材料能够选择性的传递药物到特定的组织或器官。利用体内外的刺激，如光，温度，超声，磁力，pH以及氧化应激等，使药物特异性的释放，达到靶向治疗的目的，从而有效的避免了一般化疗药物毒性大，易耐药的缺点。
因此，我们以改善天然产物肉桂醛药效为目的，通过缩醛键连接亲和性极高的天然高分子葡聚糖，构建了具有pH响应性的纳米材料PC，并且以PC作为载体，包载了临床抗肿瘤药物10-羟基喜树碱，形成了具有响应性的载药纳米粒PCH。所以，研究纳米粒PCH的响应性，抗肿瘤活性及其阐明验证其通过提升ROS治疗结直肠癌的机制，不仅仅对于结直肠癌的治疗，而且对于其它肿瘤的治疗都有非常重要的科学意义和临床应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种肉桂醛-葡聚糖聚合物、自组装纳米粒子、载药复合体及其制备和应用，该肉桂醛-葡聚糖聚合物通过pH敏感的缩醛键，不仅改善肉桂醛生物利用度差的问题，提升药物效果，而且形成的聚合物可以进行自组装形成纳米粒，具有药物包载能力，且具有pH靶向肿瘤环境的释放的效果。
本发明的第二个目的是改善抗肿瘤药物10-羟基喜树碱水溶性差，毒副作用大的问题，通过pH响应的纳米粒包载，不经增加其水溶性，而且可以达到靶向给药的效果，减少毒副作用，减少用药量，提升治疗效果。
一种肉桂醛-葡聚糖聚合物，由肉桂醛通过缩醛键与葡聚糖的羟基相连得到，结构如式(I)所示：
Figure GDA0002276277140000021
本发明通过化学改造，通过缩醛键连接肉桂醛和葡聚糖，形成两性的聚合物，实验结果表明，该两亲性聚合物，具有pH的响应性，在中性条件下稳定，在酸性的pH条件下发生分解，释放出肉桂醛分子，可以应用于靶向治疗领域。
本发明还提供了一种所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将肉桂醛、原甲酸三甲酯和对甲基苯磺酸吡啶盐用甲醇溶解，在60℃条件下，反应3h，然后用饱和NaHCO3淬灭反应，EA萃取三次，合并有机层，MgSO4干燥，减压旋干得到肉桂缩醛；
(2)将步骤(1)得到的肉桂缩醛、葡聚糖和对甲基苯磺酸吡啶盐用DMSO溶解，加入经过活化的
Figure GDA0002276277140000031
分子筛，N2保护，无水无氧环境下反应，60℃加热，反应60h，减压抽滤除去分子筛，有机滤液滴入冰乙醇中，出现沉淀，悬浮液离心，倒去上清液，加冰乙醇洗涤，离心，重复三次，得到的沉淀物用水溶解，用3.5kd的透析袋在超纯水中透析24h，每隔4h换一次水，透析完成后，液体冷冻干燥，得到所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物。
本发明还提供了一种自组装纳米粒子，由所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物在水环境中发生自组装形成，该纳米粒子也具有pH响应性，具有应用于靶向治疗领域的潜力。
本发明还提供了一种载药复合体，由所述的自组装纳米粒子和负载于其中的抗肿瘤药物组成。作为优选，所述的抗肿瘤药物为10-羟基喜树碱。
实验结果表明，通过肉桂醛与葡聚糖形成的两亲性的聚合物，形成纳米粒，且纳米粒具有包载药物，肿瘤环境靶向释放的能力。通过包载10-羟基喜树碱，形成一个包载药物的复合体，可以在肿瘤环境靶向的释放药物，达到靶向治疗肿瘤的目的。
同现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)肉桂醛与葡聚糖通过缩醛键形成的两亲性的分子，通过自组装形成的纳米粒，极大的改善肉桂醛体内不稳定，生物利用度低的问题，并且形成的纳米粒具有pH的响应性。
(2)形成的纳米粒具有包载药物的能力，通过包载抗肿瘤的药物10-羟基喜树碱，解决10-羟基喜树碱水溶性差，毒副作用大等问题。通过纳米聚合物连接包载药物，使两种药物联合应用，协同提升肿瘤细胞的ros水平，来杀伤肿瘤细胞。通过核磁，DLS，TEM等多种手段验证其性质，通过模拟肿瘤环境进行药物释放实验，证明其确有pH靶向的药物释放效果。
附图说明
图1为实施例1得到的聚合物的核磁氢谱图，其中图1(A)为pH7.4条件下的图谱，图1(B)为pH5.0条件下的图谱。
图2(A)为实施例2的DLS检测结果，图2(B)为代表性的TEM结果，图2(C)pH7.4条件下的粒径变化图，图2(D)为pH5.0条件下的粒径变化图
图3为实施例3的得到的药物释放曲线，其中A为10-羟基喜树碱(HCPT)在pH7.4和pH5.0的药物释放曲线；B为肉桂醛(CA)在pH7.4和pH5.0的药物释放曲线。
图4为实施例4中不同药物对体外细胞抑制效果数据图。
图5为实施例5中不同药物对细胞迁移运动的影响图。
图6为实施例6中不同药物对体外细胞增殖抑制染色效果图。
图7为实施例7中不同药物的体内抗肿瘤效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明做进一步详细的描述。
实施例1聚合物的制备
(1)将肉桂醛(5g，1eq)、原甲酸三甲酯(18.07g，4.5eq)和对甲基苯磺酸吡啶盐(1.89g，0.2eq)用适量甲醇溶解，在60℃条件下，反应3h。用饱和NaHCO3淬灭反应，EA(乙酸乙酯)萃取三次，合并有机层，MgSO4干燥，减压旋干即可得到肉桂缩醛(6.45g，95％)，直接进行下一步反应。
(2)将得到的肉桂缩醛(6.4g，对应葡聚糖单体每个羟基2当量)，葡聚糖(0.872g，MW＝20，000)，对甲基苯磺酸吡啶盐(0.202g，对应葡聚糖单体每个羟基0.05当量)，用DMSO(10ml)溶解，加入经过活化的
Figure GDA0002276277140000041
分子筛，N2保护，无水无氧环境下反应，60℃加热，反应60h。减压抽滤除去分子筛。有机滤液滴入冰乙醇中，出现沉淀。悬浮液离心，倒去上清液，加冰乙醇洗涤，离心。重复三次。下层沉淀用水溶解，用3.5kd的透析袋在超纯水中透析24h，每隔4h换一次水。透析完成后，液体冷冻干燥，既得到聚合物分子(0.642g)。
将得到的聚合物用DMSO-d6溶解，分别在pH7.4和pH5.0条件下获取核磁图谱。结果如图1所示。图1A在pH7.4的条件下，可以看到肉桂醛与葡聚糖的接枝率约为10％～11％，然后调节pH至5.0，由图1B可知，在位移9.7处出现新的醛基氢，证明聚合物材料具有pH响应的性质，即该聚合物材料在酸性的pH条件下发生分解，释放出肉桂醛分子。且醛基峰的峰面积的比值进一步证明了葡聚糖的接枝率。
实施例2
(1)称取5mg的实施例1得到的聚合物用1ml的DMSO溶解，滴入正在高速搅拌的PBS中，搅拌2min，即可进行充分自组装，形成纳米粒。然后DLS检测其粒径，粒径结果如图2A所示，自组装形成的纳米粒粒径约为182.3nm，其PDI值为0.225，综合评价为GOOD。
(2)取自组装的纳米粒溶液，用水稀释到0.125mg/ml，然后缓慢的滴在透射电镜的铜网上，放在25℃的烘箱内干燥，然后在透射电镜下观察，结果如图2B所示，形成200nm左右的纳米粒。
(3)取5mg肉桂醛-葡聚糖聚合物，用1ml的DMSO溶解，振荡2min,振荡均匀。将DMSO溶液分别滴入正在高速搅拌的PBS溶液中，使它充分的搅拌，进行自组装，形成纳米粒。然后在适当的时间检测粒径的变化，结果如图2C所示。由图2C可知，在连续测定120h后，纳米粒基本上保持不变，证明纳米粒在人体正常的pH条件下能都保持稳定性。
④取5mg肉桂醛-葡聚糖聚合物，用1ml的DMSO溶解，振荡2min,振荡均匀。将DMSO溶液分别滴入正在高速搅拌的PBS溶液中(pH＝5.0)，使它充分的搅拌，进行自组装，形成纳米粒。然后在适当的时间检测粒径的变化，结果如图2D所示在经过24h后粒径发生明显的增大。
由此可见，该聚合物在水环境中发生自组装形成纳米粒且纳米粒pH具有响应性的性质。
实施例3
取肉桂醛-葡聚糖聚合物5mg,用0.5ml DMSO溶解，称取2mg的HCPT(10-羟基喜树碱)也用0.5ml的DMSO溶解。两者混合均匀，用胶头滴管滴入正在高速搅拌的20ml PBS中，搅拌4h，然后用3.5kd的透析袋在超纯水中透析，每隔4h换一次水，透析24h。液体冷冻干燥。通过喜树碱的标准曲线来判断包载药量。检测可得，喜树碱的包载率约为54％，包载量0.216mg/mg。由此可见，该纳米粒具有包载药物的能力。
靶向释放的药物的性能测定：
分别取3ml透析过的溶液(装入1000KD的透析袋中，在37℃搅拌的条件下在50ml的PBS(pH7.4,5.0)中透析，分别隔一段时间，在合适的时间点，取出0.3ml(平行取三个)，分别在295nm和230nm测肉桂醛和CPT的OD值，最后得到药物的释放曲线，结果如图3所示。由图3A可得在最初的6h内，在pH5.0的条件下，10-羟基喜树碱快速的释放，达到40％左右，然后经过80h缓慢的释放最后释放超过90％以上，而在pH7.4的条件下药物释放较为缓慢，经过大约80h，仅仅释放了50％左右，证明了较好的靶向释放效果。由于肉桂醛的形成的缩醛键断裂较慢，经过80h断裂释放约50％，而在正常的pH条件下断裂还不足20％，该结果表明形成的载药复合体具有pH响应靶向释放的药物的能力，即能在pH较低的肿瘤环境中使两种药物能够靶向释放。
实施例4体外细胞抑制试验
通过胰酶消化HCT116细胞2min，加入含10％血清的培养基终止消化。然后轻轻吹打混匀细胞，将指数增长的HCT116细胞在96孔板中以5000个细胞/孔接种。孵育24h后，用指定浓度的CA(肉桂醛)、HCPT(10-羟基喜树碱)、PC(空纳米粒子)或PCH(载药复合体)单独或协同处理细胞，然后连续培养48h。直接向每个孔中加入25ul MTT液，并继续孵育另外3h。光学浓度的吸光度用波长490nm的酶标仪(Sunrise，Tecan)测量。细胞生存率通过以下公式计算：细胞生存率(％)＝(处理组的平均吸光度-空白的平均吸光度)/(未处理组的平均吸光度-空白的平均吸光度)×100％。得到的结果如图4所示，由图4可知PCH在体外明显降低细胞生存率，且抑制细胞的活性明显高于单药HCPT。
实施例5体外细胞迁移试验
实验前用marker笔在六孔板背后，用直尺做工具，均匀划两条横线，大约每隔0.5-1cm一道。通过胰酶消化HCT116细胞2min，加入含10％血清的培养基终止消化，然后轻轻吹打混匀细胞，将指数增长的HCT116细胞均匀种于六孔板(细胞量控制在过夜能铺满)，将细胞置于含5％CO2的37℃恒温箱中孵育24h。第二天用枪头以直尺做为辅助工具，尽量垂至于背后的横线划痕，枪头要垂直，不能倾斜(确保线尽量画直，且实验组和对照组划痕宽度相近)。用PBS轻轻洗细胞3次，去除划下的细胞，加入含无血清的培养基1ml，按分组分别加入1μl的DMSO，CA，HCPT，CA+HCPT，PC，PC+HCPT和PCH在含5％CO2的37℃恒温箱中孵育12h，去掉上清液，用PBS轻轻洗1次，重新加入加入含10％血清的培养基1m l，置于含5％CO2的37℃恒温箱中孵育，分别按0h,12h,24h取样，拍照，结果如图5所示，由图5结果可知，PCH在体外能明显抑制细胞迁移，且抑制作用明显强于单药HCPT。
实施例6不同药物对细胞集落形成的影响
通过胰酶消化SW620细胞2min，加入含10％血清的培养基终止消化，然后轻轻吹打混匀细胞，将指数增长的SW620细胞均匀种于六孔板(细胞量控制在<＝500/孔)。将细胞置于含5％CO2的37℃恒温箱中孵育24h。第二天按分组分别加入1μl的DMSO，CA，HCPT，CA+HCPT，PC，PC+HCPT和PCH在含5％CO2的37℃恒温箱中孵育24h，去掉上清液，用PBS轻轻洗1次，重新加入含10％血清的培养基1ml，置于含5％CO2的37℃恒温箱中孵育7天。7天后肉眼可见细胞集落形成，终止培养，弃去上清液，用PBS洗涤。加入500μl多聚甲醛固定10min，PBS清洗一次，加入500μl 0.3％结晶紫染色15min，接着用PBS洗涤3次，拍照，结果如图6所示，由图6可知，PCH在体外能明显减弱细胞增殖，且减弱细胞增殖的能力明显强于单药HCPT。
实施例7体内抗肿瘤效果
将上海斯莱克实验动物有限公司预定的SPF级，包装规格为CL级，年龄5-6周的28只雌性BALB/C-nu裸鼠分为4个组别，共同养在SPF级别动物房中给予充足水分和食物喂养，培养时间为2周后分别测量体重，平均体重为20g，然后给每只老鼠皮下注射5*106个HCT116细胞溶于0.1ml的PBS，依旧将裸鼠置于SPF级环境中给予充足水分和食物喂养。培养一周后，用游标卡尺称量裸鼠皮下肿瘤生长情况，平均为80mm3，开始每天腹腔注射0.1ml给药，药物的剂量如表格所示，其中PCH复合材料溶于超纯水，其余的溶于6％的蓖麻油溶剂(3ml蓖麻油加47ml PBS)隔天称量体重和肿瘤最大直径(L)和最小直径(W)，并用公式V＝(π/6)L*W2计算，记录数据两周后，称量对照组的肿瘤平均为1055mm3，实验结束后，按照动物伦理要求处死裸鼠，取下肿瘤组织，称量各组的肿瘤质量。放置于在-80℃中保存，后期进行Western blot。此外，取下裸鼠的心肝肾等重要组织器官，利用HE染色进行毒理学评价，考察化合物的安全性，得到的结果如图7所示。
Con HCPT CA+HCPT PCH
5mg/kg 1.55mg/kg+5mg/kg 23.13mg/kg(0.216mg/mg)<sup>a</sup>
a0.216mg/mg指的是每1mg纳米粒中含有10-羟基喜树碱0.216mg，因此，23.13mg/kg PCH中10-羟基喜树碱有效用量约为5mg/kg。
其中，图7A为肿瘤体积与天数之间的关系，由图7A可知，阳性对照组(con)的肿瘤体积随着天数的增加，逐渐增大；其他组的肿瘤体积都得到了一定程度的抑制，尤其是PCH组，基本上完全抑制了肿瘤体积的扩大,说明PCH具有较好的抑制肿瘤生长的效果。
图7B为裸鼠体重随着天数的变化关系，由图7B可知，PCH组的体重无明显变化，说明复合材料PCH的毒性与游离药物相比具有较小的毒性。
图7C和7D为试验结束后，肿瘤组织照片和重量，由图7C和7D可知，PCH组明显抑制了肿瘤的体积和重量，说明材料具有较好的抗肿瘤的效果，具有很大的潜力成为临床的治疗药物。

Claims (6)

1.一种肉桂醛-葡聚糖聚合物，其特征在于，由肉桂醛通过缩醛键与葡聚糖的羟基相连得到，结构如式(I)所示：
Figure FDA0002276277130000011
2.一种如权利要求1所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将肉桂醛、原甲酸三甲酯和对甲基苯磺酸吡啶盐用甲醇溶解，在60℃条件下，反应3h，然后用饱和NaHCO3淬灭反应，EA萃取三次，合并有机层，MgSO4干燥，减压旋干得到肉桂缩醛；
(2)将步骤(1)得到的肉桂缩醛、葡聚糖和对甲基苯磺酸吡啶盐用DMSO溶解，加入经过活化的
Figure FDA0002276277130000012
分子筛，N2保护，无水无氧环境下反应，60℃加热，反应60h，减压抽滤除去分子筛，有机滤液滴入冰乙醇中，出现沉淀，悬浮液离心，倒去上清液，加冰乙醇洗涤，离心，重复三次，得到的沉淀物用水溶解，用3.5kd的透析袋在超纯水中透析24h，每隔4h换一次水，透析完成后，液体冷冻干燥，得到所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物。
3.一种自组装纳米粒子，其特征在于，由权利要求1所述的肉桂醛-葡聚糖聚合物在水环境中发生自组装形成。
4.一种载药复合体，其特征在于，由权利要求3所述的自组装纳米粒子和负载于其中的抗肿瘤药物组成。
5.根据权利要求4所述的载药复合体，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为10-羟基喜树碱。
6.一种如权利要求4或5所述的载药复合体的应用，其特征在于，所述的载药复合体用于制备抗结直肠癌药物。
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