CN104873467A - 一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法。首先配制低分子量的海藻酸纳水溶液，将其部分氧化生成醛基官能团(氧化度控制在10-40％)，另外配制羧甲基壳聚糖水溶液，将二者溶液按不同比例混合均匀，悬浮在石蜡油中高速搅拌形成乳液，加热并真空减压脱出水分，过滤出微球并干燥，制得直径在310-550微米的小球。在该微球中，海藻酸纳与羧甲基壳聚糖形成了一种特殊的互穿网络结构，两种聚合物除了链段交织在一起外，还通过静电吸附以及氨基与醛基的化学反应形成了交联点。微球结构规整、性能稳定、对阿霉素负载率高，在模拟体液中数月之内降解，因而具有生物医用材料的应用前景。

Description

一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法
技术领域
本发明公开了一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
生物可降解高分子材料具有无毒、安全、生物相容性好等优异性能.由于其在体内可降解吸收的特点，在药物控释载体、组织工程支架等领域具有广泛的应用前景。海藻酸盐是从褐藻类的海带或马尾藻中提取的一种多糖碳水化合物，由1，4-聚-β-D-甘露糖醛酸(简称M)和α-L-古罗糖醛酸(简称G)组成的一种线型聚合物。以海藻酸钠为例，它是海藻酸衍生物的一种，也称褐藻酸钠、海带胶和海藻胶，其分子式是(C6H7O6Na)n，因其独特的理化特性及良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、食品加工、组织工程等众多领域中。海藻酸钠分子的结构单元中含有负电荷的COO-，可与含正电荷基团的物质反应，形成复合物。壳聚糖是甲壳素的脱乙酰基产物、结构单元环中含有氨基的碱性聚阳离子多糖，来源丰富、天然无毒、生物相容性好、可生物降解。壳聚糖具有抗氧化、降脂、降胆固醇和防治动脉粥样硬化及抗菌作用，同时还有凝血作用及增强免疫力的作用，因此近年来在医药学领域的应用越来越广泛。羧甲基壳聚糖是壳聚糖的衍生物，分子中含有氨基和COO-，具有水溶性。
直径在数百微米(100-900微米)的水凝胶微球可以用做血管栓塞剂，用于恶性肿瘤的后期治疗。生物降解型材料制备的微球，在医疗上用于介入疗法具有重要的理论和实际意义。
壳聚糖的交联通常用到甲醛或戊二醛做交联剂，残留在微球内，毒性较大。同时壳聚糖水凝胶也存在一些不足，如力学强度差、性能不稳定。海藻酸纳微球的制备可以通过脉冲方式将其水溶液注入到氯化钙溶液交联成球，但是装置复杂，生产能力有限。而通过乳化方式用氯化钙交联，由于海藻酸纳分子量大，溶液粘度高，在油相分散困难，所制备的微球形状不好，溶液塌陷破碎，影响使用效果。因此单独用壳聚糖或者海藻酸纳制备微球，均有弊端。
本发明的方案是将羧甲基壳聚糖和氧化海藻酸纳做成一种特殊的互穿网络结构，两种聚合物除了链段交织互穿在一起外，还通过羧甲基壳聚糖中的氨基与部分氧化海藻酸纳中醛基的化学反应形成了交联点。微球的形成包含了三种力：链段相互作用、异性电荷吸引和化学键的形成。因此所得微球结构规整，球型稳定。同时两种聚合物分子中均含有大量羧基负离子，因此可以有效负载含有正电荷的药物分子，用作生物医用材料具有关阔的前景。
发明内容
首先将高分子量的海藻酸纳控制降解，使分子量分布在M=8,500-9,000g／mol，有利于海藻酸钠在水溶液中的溶解以及在油相中分散，然后将其氧化，使其部分结构单元开环转变成醛基结构。将其与羧甲基壳聚糖水溶液复合，形成稳定均匀的混合溶液。再将此混合溶液倒入石蜡油中(体积比1∶5)，高速搅拌形成稳定乳液。通过升温方式促进醛基与氨基的化学反应，使交联反应完全。最后通过真空减压方式排除水分、浓缩微球，净化干燥后得到直径在310-550微米的小球。采取浸泡与干燥多次循环操作方法，提高了阿霉素的负载率。
本发明的优点：
1.海藻酸纳与羧甲基壳聚糖形成了一种特殊的互穿网络结构，所合成的微球内部包含了三种力：链段相互作用、异性电荷吸引和化学键的形成。因此所得微球结构规整，球型稳定。
2.海藻酸纳与羧甲基壳聚糖分子中含有大量羧基负离子，可以通过静电吸附作用负载含有正电荷的药物分子，提高载药率。
3.所选用的材料为天然高分子，价格低廉、无毒无害、生物相容性和可降解性优异。微球的制备时不需要其他交联剂，避免了交联剂的毒性。
附图说明
图1一种生物降解型互穿网络聚合物微球显微镜照片
图2氧化海藻酸纳与羧甲基壳聚糖分子之间作用力示意图
具体实施方式：
实施例1
低分子量海藻酸钠的制备：称取海藻酸钠(SA)7.5g，分批加入到350ml的蒸馏水中，搅拌溶解。加入3M盐酸溶液40ml，回流5小时。冷却至室温，倾倒掉上层清液，经过离心分离，收集固体产物，再将产物悬浮在500ml水中，加入3.0g氯化钠，接着加入4M氢氧化钠5ml。用12M HCl将pH调节到2.5，室温静止，倾倒掉上层清液，离心分离，水洗沉淀。再将沉淀悬浮在100ml水中，加入NaCl0.3g，用4M的NaOH将pH调至7.5，接着加入活性炭1g，搅拌2h，真空过滤，除去活性炭，产物用95％乙醇100ml沉淀，静止，倾倒掉上层清液，产物离心分离，收集固体产物，冷冻干燥。用粘度法测分子量，M=8,500-9,000g／mol。
实施例2
海藻酸钠的控制氧化：称取5.0g降解后的海藻酸钠加入到500mL去离子水中，磁力搅拌直至海藻酸钠溶解完全，配成1％(w／v)的溶液。加入1.34g高碘酸钠(NaIO4)，常温(25℃)下避光搅拌反应24h后加入5mL乙二醇终止反应2h。然后，加入1.50g氯化钠(NaCl)，充分溶解后加入1000mL乙醇使其沉淀析出，并减压抽滤获得白色产物。将产物用150mL水充分溶解后装入透析袋(截留分子量Mw=3500)中透析3天，每天换水3～4次。然后将产物冷冻干燥，最终获得氧化海藻酸钠白色产物OSA。
实施例3
氧化度的测定：将一定量的碘化钠溶于pH7.0的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中配成20％的溶液。将α-淀粉糊精(α-amylodextrin)溶于pH=7.0的PBS中制备10％的溶液作为指示剂。将两种溶液等体积混合。海藻酸钠溶液中未消耗的高碘酸钠与碘化钠发生氧化-还原反应，释放出的碘与淀粉指示剂发生显色反应而呈红棕色，用酶标仪在480nm波长处测定吸光度。通过标准曲线确定剩余高碘酸钠的量，与初始高碘酸钠总量相减得到高碘酸钠消耗量，从而得到海藻酸钠的氧化度，具体计算公式如下：
其中N：高碘酸钠消耗量，mol
    m。：样品质量，g
    198：海藻酸钠单元相对分子质量，g／mol
实施例4
生物降解型互穿网络聚合物微球的合成：在两个烧杯中分别配制部分氧化的海藻酸纳水溶液(浓度3.0％)和羧甲基壳聚糖水溶液(脱乙酰度92.5％)(浓度为2.5％)。取15毫升部分氧化的海藻酸纳溶液和15毫升羧甲基壳聚糖溶液混合，通过向悬浮液中滴加36％乙酸溶液调控pH=6.0-7.2范围内。搅拌5分钟后倒进盛有150毫升石蜡油的圆底烧瓶中，添加0.5毫升Span80和0.5毫升吐温为混合稳定剂，在室温(25℃)下机械搅拌8至12小时。然后将加热锅升温到60℃，减压抽出水份。离心分离出微球，用去离子水反复浸泡洗涤，最后真空恒温(45℃)干燥得到微球。
实施例5
取15毫升部分氧化的海藻酸纳溶液，羧甲基壳聚糖溶液分别取22.5毫升、30毫升、37.5毫升和45毫升，石蜡油体积分别为112.5毫升、150毫升、187.5毫升和225毫升，其他条件和操作方法如实施例4，依次合成不同配方的微球。
实施例6
生物降解型互穿网络聚合物微球对于阿霉素的负载：配制2mg／mL盐酸阿霉素水溶液40毫升，将权利要求1所述的干燥微球(200mg)浸入到盐酸阿霉素水溶液中，浸泡1小时，将微球过滤后真空干燥；然后将干燥后的微球重新在原阿霉素水溶液中浸泡0.5小时后再干燥。重复此循环3-5次后，最后干燥称重，计算阿霉素负载率。
上述实施例用来解释说明本发明，而不是对本发明进行限制，在本发明的精神和权利要求的保护范围内，对本发明作出的任何修改和改变，都落入本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种生物降解型互穿网络聚合物微球，其特征是由两种生物可降解性聚合物(氧化海藻酸纳与羧甲基壳聚糖)形成的特殊互穿网络结构，两种聚合物除了通过链段交织、官能团静电吸引复合在一起外，还通过部分氧化海藻酸纳中的醛基与羧甲基壳聚糖中氨基的化学反应形成了交联点。
2.权利要求1所述的一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备方法，其特征是预先分别制备两种聚合物溶液：(1)部分氧化海藻酸纳水溶液(浓度3％)；(2)羧甲基壳聚糖水溶液(脱乙酰度92.5％，浓度为2.5％)。将上述两种溶液(部分氧化海藻酸纳溶液和羧甲基壳聚糖溶液)按照不同体积比例(比例范围控制在1∶1至1∶3)混合，机械搅拌均匀，倒入5倍于上述混合液体积的石蜡油中，添加少许Span80和吐温60为混合稳定剂，机械搅拌8至12小时。油浴升温到50℃，减压抽出水份。用去离子水反复浸泡洗涤，最后恒温干燥得到微球，粒径在310-550微米。
3.权利要求2中部分氧化海藻酸纳的制备经历了两个过程：第一步是将高分子量的海藻酸钠(M=160,000)控制降解，得到分子量的分布在M=8,500至9,000(g／mol)的海藻酸纳，降解后的海藻酸纳水溶性更好，后期乳化时更容易分散，有利于微球的均匀性；第二步是将低分子量的海藻酸钠通过控制氧化，得到氧化度在10％-40％的氧化海藻酸纳。
4.在权利要求1所述的一种生物降解型互穿网络聚合物微球的制备中，醛基与氨基的化学反应是在pH=6.0-7.2的条件下形成，实验时通过向乳液滴加36％乙酸溶液调控，用pH计跟踪检测体系中的酸性变化。
5.权利要求1所述的一种生物降解型互穿网络聚合物微球对于阿霉素的负载。其特征是采取浸泡与干燥多次循环操作方法，提高阿霉素的负载率。配制2mg／mL盐酸阿霉素水溶液40毫升，将权利要求1所述的干燥微球(200mg)浸入到盐酸阿霉素水溶液中，浸泡1小时，将微球过滤后真空干燥；然后将干燥后的微球重新在原阿霉素水溶液中浸泡1小时后再干燥。重复此循环3-5次后，最后干燥称重，计算阿霉素负载率。
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