CN110200946B - 一种温敏和pH敏感性载药微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种温敏和pH敏感性载药微球及其制备方法和应用。本发明采用化学交联法，利用壳聚糖和交联剂进行化学键连接形成微球的方法，该法制备条件温和，操作简单易行，化学键固化使微球机械强度提高，包封率增大，且较适用于包载蛋白质、多肽、氨基酸类药物，产物不需要经过特殊和繁琐的提纯步骤，且具有良好的缓释效果。

Description

一种温敏和pH敏感性载药微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物缓释载体的制备领域，具体涉及一种温敏和pH敏感性载药微球及其制备方法和应用。
背景技术
药物缓释系统是利用物理或化学的方法将药物和载体材料结合在一起，在一定的时间内，以某一速率释放到人体环境中或者是输送到特定靶组织，使得药物对机体健康起到缓慢治疗效果，药物通过包覆、化学或物理连接被吸附到载体表面或者嵌入载体内部，药物可以通过药物扩散、介质渗透和载体本身的降解将药物释放出来，因此与传统的给药系统相比，药物控释系统具有显著的优良特性：提高药物治疗的准确性、长效性、安全性；降低药物的毒副作用；在保证疗效的同时减少给药量和给药次数，降低药物生产成本。
药物缓释系统包括药物和药物缓释载体材料，其中药物缓释载体材料是药物缓释系统的重要组成部分，直接影响药物缓释效果，主要分为合成高分子材料(如聚乳酸、聚己内酯、聚丙烯酸酯等)和天然高分子材料(如壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、胶原等)，壳聚糖具有生物相容性和生物可降解性，降解产物安全无毒可被人体吸收和排泄，同时分子链上含大量氨基和羟基等可反应的官能团，可发生酰化、酯化、醚化、烷基化、接枝共聚、交联等多种化学反应，其作为药物缓释载体材料包括缓释纳米/微球、缓释凝胶、缓释片、缓释膜等，在这众多壳聚糖缓释载体材料中，属纳米/微球最为备受关注，主要由于其粒径小能够直达人体内起到对病灶直接治疗的效果，并且比表面积大、缓释效果好、包药量和载药量高，因此在药物缓释载体材料中应用最为广泛。
现有的制备壳聚糖微球的方法，有乳化交联法、化学交联法、离子凝胶法、喷雾干燥法、凝聚法等，乳化交联法是一种传统的微球制备方法，该法是在油/水相中利用醛类化合物与壳聚糖分子上的氨基发生反应生成化学键固化微球，但制得的微球粒径较大，并且微球表面的油相难去除；离子凝胶法是一种通过聚阴离子和聚阳离子之间的静电相互作用力形成微球的方法，壳聚糖分子中的氨基质子化后与聚阴离子(如三聚磷酸钠，四聚磷酸盐、八聚磷酸盐等)在静电作用下交联形成微球，该法制备条件温和，但得到的微球机械强度差，包封率低。
现有的制备化学交联的壳聚糖微球的方法，例如2014年公开的浙江大学硕士论文“京尼平、戊二醛或EDC/NHS的交联对构建胶原/壳聚糖真皮支架的作用”，该论文公开的方法是采用戊二醛为交联剂，通过化学交联法制备出胶原/壳聚糖支架，该方法的缺点是具有较强的细胞毒性，会对人体造成伤害。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种温敏和pH敏感性载药微球。
本发明的另一目的在于提供上述温敏和pH敏感性载药微球的制备方法。本发明的方法融合了简单易行的合成和可重复性好的共价交联的方法。
本发明的再一目的在于提供上述温敏和pH敏感性载药微球的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖和十二烷基硫酸钠分别溶于醋酸溶液中，分别得到溶液1和溶液2，将溶液2加入到溶液1中，经搅拌、抽滤得到产物，将产物依次经预冷冻和冷冻干燥后得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物(SCC)；
(2)将步骤(1)制得的壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和马来酸酐混合，再加入溶剂，在保护气体下加热至120～130℃，反应12～16h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，最后真空干燥得到壳聚糖-马来酸酐接枝物(MSCC)；
(3)将步骤(2)制得的壳聚糖-马来酸酐接枝物和N-异丙基丙烯酰胺按1：1～1：8的质量比混合，再加入溶剂，然后抽真空充保护气体后加热至70～90℃，加入引发剂，反应20～24h，反应后得到的液体进行透析，透析结束后将透析液蒸发后干燥，得到温敏壳聚糖共聚物(MCS-g-PNIPAAm)；
(4)将海藻酸钠加入水中，待完全溶解后加入高碘酸钠溶液，室温避光反应18～24h，反应后得到的产物进行透析，透析结束后经预冷冻和冷冻干燥后得到氧化海藻酸钠粉末(OSA)，所述高碘酸钠溶液和海藻酸钠的质量比为1：0.648～1：1.799；
(5)将步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于邻苯二甲酸氢钾缓冲液中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将步骤(3)制得的温敏壳聚糖共聚物和包载药物按50：1～2：1的质量比混合，加入醋酸溶液，然后加入氧化海藻酸钠溶液，所述温敏壳聚糖共聚物和氧化海藻酸钠粉末质量比为5：3～1：3，反应12～24h，反应结束后离心得到沉淀物，沉淀物经预冷冻和冷冻干燥后即制备得到所述温敏和pH敏感性载药微球(MCS-g-PNIPAAm-OSA-BSA)。
优选的，步骤(1)所述壳聚糖和十二烷基硫酸钠的摩尔比为1：1～1：4。
优选的，步骤(1)所述醋酸溶液中醋酸的体积分数为1～4％v/v，更优选的为1％v/v。
优选的，步骤(1)所述溶液1中壳聚糖的浓度为0.005～0.016g/mL；步骤(1)所述溶液2中十二烷基硫酸钠的浓度为0.028～0.115g/mL；溶液1和溶液2的体积比为1：1～3：1。
优选的，步骤(1)所述搅拌的频率为800～1600rpm，所述搅拌的时间为6～14h。
优选的，步骤(1)、步骤(4)和步骤(5)所述预冷冻的方式为在-20～-25℃冷冻48～72h。
优选的，步骤(1)、步骤(4)和步骤(5)所述冷冻干燥的方式为在-80～-90℃冷冻干燥24～36h。
优选的，步骤(1)所述将溶液2加入到溶液1中的方式为逐滴加入。
优选的，步骤(2)所述壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和马来酸酐的质量比为1：1～1：3。
优选的，步骤(2)所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上。
优选的，步骤(2)所述壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物在溶剂中的浓度为0.066～0.133g/mL。
优选的，步骤(2)和步骤(3)所述保护气体为惰性气体或氮气，更优选的为氮气。
优选的，步骤(2)和步骤(4)所述室温为20～30℃。
优选的，步骤(2)所述真空干燥的温度为60～100℃，更优选为60℃；所述真空干燥的时间为12～48h。
优选的，步骤(3)所述壳聚糖-马来酸酐接枝物和N-异丙基丙烯酰胺的质量比为2：1～1:3。
优选的，步骤(3)所述N-异丙基丙烯酰胺在溶剂中的浓度为0.033～0.267g/mL。
优选的，步骤(3)所述溶剂和引发剂的摩尔比为1：3.14×10-4～1：4.24×10-3。
优选的，步骤(3)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上，更优选的为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选的，步骤(3)所述引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸铵中的一种或两种以上，更优选的为偶氮二异丁腈(AIBN)。
优选的，所述偶氮二异丁腈的来源为偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，偶氮二异丁腈的质量百分比为1～3％w/w。
优选的，步骤(3)所述透析的方式为先在质量体积分数为15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris)中透析24～48h，后在水/乙醇(体积比为1：1～1：3)中透析48～72h，更优选的为先在15％w/v的三羟甲基氨基甲烷溶液中透析24h，后在水/乙醇(体积比为1:1)中透析48h。
优选的，步骤(3)所述透析的透析袋的截留分子量为3500～14000Da。
优选的，步骤(3)所述蒸发为旋转蒸发。
优选的，步骤(3)所述加入引发剂的方式为逐滴加入。
优选的，步骤(4)所述海藻酸钠在水中的浓度为0.02～0.05g/mL。
优选的，步骤(4)所述高碘酸钠溶液的质量体积比为5～10％w/v，更优选为10％w/v。
优选的，步骤(4)所述透析的方式为在水中透析72～96h，前24h每3～8h换一次水，后48～72h每12～24h换一次水。
优选的，步骤(4)所述透析的透析袋的截留分子量为14000～50000Da。
优选的，步骤(4)所述高碘酸钠溶液的加入方式为逐滴加入。
优选的，步骤(5)所述邻苯二甲酸氢钾缓冲液的pH＝3～5，更优选的为pH＝4。
优选的，步骤(5)所述氧化海藻酸钠溶液的浓度为0.024～0.120g/mL。
优选的，步骤(5)所述包载药物为蛋白质、多肽和氨基酸中的一种或两种以上。
优选的，步骤(5)所述温敏壳聚糖共聚物在醋酸溶液中的浓度为0.01～0.03g/mL。
优选的，步骤(5)所述醋酸溶液中醋酸的体积分数为1～4％v/v，更有选的为1％v/v。
优选的，步骤(5)所述离心的转速为8000～13000r/min，离心的时间为10～30min，更优选的为转速为13000r/min，离心时间为10min。
优选的，步骤(5)所述氧化海藻酸钠溶液的加入方式为逐滴加入。
上述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法制备得到的一种温敏和pH敏感性载药微球。
上述一种温敏和pH敏感性载药微球在制备缓释药物或靶向药物中的应用。
本发明的机理为：壳聚糖侧链上接枝聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其侧链上N-异丙基表现为疏水性，酰胺键表现为亲水性，当温度低于低临界相转变温度(LCST)时，总体表现为亲水，当温度高于LCST时，总体表现为疏水，使其具有温敏性且其LCST可达到人体病灶温度(37～40℃)，同时该材料具有良好的生物相容性，降解后无毒害；氧化海藻酸钠为海藻酸钠氧化后的双醛基聚合物，作为交联剂时无毒无害，同时具有良好的生物相容性和生物可降解性，其在pH＜3时海藻酸钠酸化为海藻酸而拥有一定的pH敏感性，因此这些优异的性能使得其可作为刺激响应的药物缓释材料，在生物和医药材料领域极具广泛的应用前景。
该材料制备方法为化学交联法，是利用壳聚糖和交联剂进行化学键连接形成微球的方法，该法制备条件温和，操作简单易行，化学键固化使微球机械强度提高，药物包封率增大，产物不需要经过特殊和繁琐的提纯步骤，且具有良好的缓释效果。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明的操作方法简单，实验条件温和，融合了简单易行的合成和可重复性较好的化学交联的方法，产物不需要经过特殊和繁琐的提纯步骤；
(2)本发明方法具有绿色环保、安全无毒和操作易行的优点；
(3)本发明方法较适用于制备包载蛋白质、多肽、氨基酸类药物的微球；
(4)本发明得到的温度和pH敏感性载药微球具有较好的缓释效果。当人体发病部位微环境发生变化时(如温度升高，pH降低或升高)，该温度和pH敏感性载药微球通过觉察到人体内环境的变化直达病灶，进行靶向给药。
附图说明
图1为实施例1制备得到的温敏壳聚糖共聚物(MCS-g-PNIPAAm)、氧化海藻酸钠粉末(OSA)、温敏和pH敏感性载药微球(MCS-g-PNIPAAm-OSA-BSA)和牛血清白蛋白(BSA)的红外光谱图。
图2为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的温敏测试DSC图。
图3为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球在不同温度和pH下的粒径分布图，其中4个小图中右上角给出了温度和pH的具体条件。
图4为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的扫描电镜图。
图5为实施例5和实施例6测得的关于实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的牛血清白蛋白药物缓释图。
图6为实施例7和实施例8测得的关于实施例2制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的胰岛素药物缓释图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例所述室温为25℃；所述引发剂溶液为偶氮二异丁腈的N,N-二甲基甲酰胺溶液，偶氮二异丁腈的质量百分比为2％w/w；所述邻苯二甲酸氢钾缓冲液购买于上海雷磁·创益仪器仪表有限公司(pH＝4.00)；所述牛血清白蛋白购买于上海泰坦科技股份有限公司(产品01123784)；所述胰岛素购买于上海麦克林生化科技有限公司(货号I828365-25mg)；所述紫外分光光度计购买于上海佑科仪器仪表有限公司(型号UV756CRT)；所述pH＝3.0和pH＝7.4的PBS缓冲液的制备步骤如下：14.0g磷酸氢二钾和2.7g磷酸二氢钾溶于1L水中得到pH＝7.4的PBS缓冲液；7.0g磷酸氢二钾、1.4g磷酸二氢钾和4.9g磷酸溶于1L水中得到pH＝3.0的PBS缓冲液。
实施例1
(1)将1.61g壳聚糖溶于200mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液1，将5.76g十二烷基硫酸钠溶于100mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液2，待完全溶解后，将溶液2逐滴加入至溶液1中，于室温下以1200rpm的速率搅拌12h后抽滤，然后将产物在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物。
(2)将1g壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和1g马来酸酐加入到反应瓶中，加入15mLDMSO，在氮气流保护下加热至120℃反应12h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，于真空烘箱中60℃干燥24h，得到壳聚糖-马来酸酐接枝物。
(3)将0.5g壳聚糖-马来酸酐接枝物和1g N-异丙基丙烯酰胺加入到反应瓶中，加入15mL DMF(DMF和引发剂的摩尔比为1：9.42×10-4)，密封后抽真空充氮气，升温至70℃，逐滴加入引发剂溶液，反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝7000Da)中，用1L 15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris)透析24h，之后再用2L的水/乙醇溶液(体积比为1:1)透析48h，将透析液旋转蒸发后干燥得到温敏壳聚糖共聚物。
(4)将2g海藻酸钠加入反应瓶中，加入100mL去离子水，待完全溶解后逐滴加入2.16g 10％(w/v)的高碘酸钠溶液，室温避光反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝14000Da)中，用1L的去离子水透析72h，前24h每8h换一次水，后48h每24h换一次水，透析结束后，将透析液体在-20℃预冷冻24h，然后置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到氧化海藻酸钠粉末。
(5)将140mg步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于5mL邻苯二甲酸氢钾缓冲液(pH＝4)中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将200mg温敏壳聚糖共聚物和10mg牛血清白蛋白加入反应瓶中，加入10mL 1％(v/v)的醋酸溶液，然后逐滴加入氧化海藻酸钠溶液，反应24h，反应后的悬浮液在转速13000r/min下离心10min，离心后的沉淀，在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到所述温敏和pH敏感性载药微球。
实施例2
(1)将1.61g壳聚糖溶于200mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液1，将5.76g十二烷基硫酸钠溶于100mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液2，待完全溶解后，将溶液2逐滴加入至溶液1中，于室温下以1200rpm的速率搅拌12h后抽滤，然后将产物在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物。
(2)将1g壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和1g马来酸酐加入到反应瓶中，加入15mLDMSO，在氮气流保护下加热至120℃反应12h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，于真空烘箱中60℃干燥24h，得到壳聚糖-马来酸酐接枝物。
(3)将0.5g壳聚糖-马来酸酐接枝物和1g N-异丙基丙烯酰胺加入到反应瓶中，加入15mL DMF(DMF和引发剂的摩尔比为1：9.42×10-4)，密封后抽真空充氮气，升温至70℃，逐滴加入引发剂溶液，反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝7000Da)中，用1L 15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris)透析24h，之后再用2L的水/乙醇溶液(体积比为1:1)透析48h，将透析液旋转蒸发后干燥得到温敏壳聚糖共聚物。
(4)将2g海藻酸钠加入反应瓶中，加入100mL去离子水，待完全溶解后逐滴加入2.16g 10％(w/v)的高碘酸钠溶液，室温避光反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝14000Da)中，用1L的去离子水透析72h，前24h每8h换一次水，后48h每24h换一次水，透析结束后，将透析液体在-20℃预冷冻24h，然后置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到氧化海藻酸钠粉末。
(5)将140mg步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于5mL邻苯二甲酸氢钾缓冲液(pH＝4)中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将200mg温敏壳聚糖共聚物和10mg胰岛素加入反应瓶中，加入10mL 1％(v/v)的醋酸溶液，然后逐滴加入氧化海藻酸钠溶液，反应24h，反应后的悬浮液在转速13000r/min下离心10min，离心后的沉淀，在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到所述温敏和pH敏感性载药微球。
实施例3
(1)将1.61g壳聚糖溶于200mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液1，将5.76g十二烷基硫酸钠溶于100mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液2，待完全溶解后，将溶液2逐滴加入至溶液1中，于室温下以1200rpm的速率搅拌12h后抽滤，然后将产物在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物。
(2)将1g壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和1g马来酸酐加入到反应瓶中，加入15mLDMSO，在氮气流保护下加热至120℃反应12h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，于真空烘箱中60℃干燥24h，得到壳聚糖-马来酸酐接枝物。
(3)将0.5g壳聚糖-马来酸酐接枝物和1g N-异丙基丙烯酰胺加入到反应瓶中，加入15mL DMF(DMF和引发剂的摩尔比为1：9.42×10-4)，密封后抽真空充氮气，升温至70℃，逐滴加入引发剂溶液，反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝7000Da)中，用1L 15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris)透析24h，之后再用2L的水/乙醇溶液(体积比为1:1)透析48h，将透析液旋转蒸发后干燥得到温敏壳聚糖共聚物。
(4)将2g海藻酸钠加入反应瓶中，加入100mL去离子水，待完全溶解后逐滴加入3.60g 10％(w/v)的高碘酸钠溶液，室温避光反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝14000Da)中，用1L的去离子水透析72h，前24h每8h换一次水，后48h每24h换一次水，透析结束后，将透析液体在-20℃预冷冻24h，然后置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到氧化海藻酸钠粉末。
(5)将120mg步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于5mL邻苯二甲酸氢钾缓冲液(pH＝4)中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将200mg温敏壳聚糖共聚物和100mg牛血清白蛋白加入反应瓶中，加入10mL 1％(v/v)的醋酸溶液，然后逐滴加入氧化海藻酸钠溶液，反应24h，反应后的悬浮液在转速13000r/min下离心10min，离心后的沉淀，在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到所述温敏和pH敏感性载药微球。
实施例4
(1)将1.61g壳聚糖溶于200mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液1，将5.76g十二烷基硫酸钠溶于100mL 1％(v/v)的醋酸溶液中得到溶液2，待完全溶解后，将溶液2逐滴加入至溶液1中，于室温下以1200rpm的速率搅拌12h后抽滤，然后将产物在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物。
(2)将1g壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和1g马来酸酐加入到反应瓶中，加入15mLDMSO，在氮气流保护下加热至120℃反应12h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，于真空烘箱中60℃干燥24h，得到壳聚糖-马来酸酐接枝物。
(3)将0.5g壳聚糖-马来酸酐接枝物和1g N-异丙基丙烯酰胺加入到反应瓶中，加入15mL DMF(DMF和引发剂的摩尔比为1：9.42×10-4)，密封后抽真空充氮气，升温至70℃，逐滴加入引发剂溶液，反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝7000Da)中，用1L 15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液(Tris)透析24h，之后再用2L的水/乙醇溶液(体积比为1:1)透析48h，将透析液旋转蒸发后干燥得到温敏壳聚糖共聚物。
(4)将2g海藻酸钠加入反应瓶中，加入100mL去离子水，待完全溶解后逐滴加入2.16g 10％(w/v)的高碘酸钠溶液，室温避光反应24h，反应后液体转入透析袋(MWCO＝14000Da)中，用1L的去离子水透析72h，前24h每8h换一次水，后48h每24h换一次水，透析结束后，将透析液体在-20℃预冷冻24h，然后置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到氧化海藻酸钠粉末。
(5)将140mg步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于5mL邻苯二甲酸氢钾缓冲液(pH＝4)中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将200mg温敏壳聚糖共聚物和4mg胰岛素加入反应瓶中，加入10mL 1％(v/v)的醋酸溶液，然后逐滴加入氧化海藻酸钠溶液，反应24h，反应后的悬浮液在转速13000r/min下离心10min，离心后的沉淀，在-20℃预冷冻48h后，置于冷冻干燥机中，在-80℃下冷冻干燥24h，得到所述温敏和pH敏感性载药微球。
实施例5
分别称取5mg实施例1制得的温敏和pH敏感性载药微球于两个洗净的透析袋(MWCO＝100000Da)中，袋中分别装入5mL pH＝3.0和pH＝7.4PBS缓冲液，封口后分别放入盛有15mL pH＝3.0和pH＝7.4的PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，在磁力转子搅拌(搅拌转速为100rpm)下，于25℃进行体外药物释放实验。在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h时取样，分别取4mL锥形瓶内的药物释放液，并分别添加4mL新鲜的pH＝3.0和pH＝7.4PBS缓冲液，用紫外分光光度计的方法检测并计算药物释放液中牛血清白蛋白的浓度(扫描波长为280nm)。
实施例6
分别称取5mg实施例1制得的温敏和pH敏感性载药微球于两个洗净的透析袋(MWCO＝100000Da)中，袋中分别装入5mL pH＝7.4的PBS缓冲液，封口后分别放入盛有15mL pH＝7.4PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，在磁力转子搅拌(搅拌转速为100rpm)下，于25℃和39℃下进行体外药物释放实验。在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h时取样，分别取4mL锥形瓶内的药物释放液，并分别添加4mL新鲜的pH＝7.4PBS缓冲液，用紫外分光光度计的方法检测并计算药物释放液中牛血清白蛋白的浓度(扫描波长为280nm)。
实施例7
分别称取5mg实施例2制得的温敏和pH敏感性载药微球于两个洗净的透析袋(MWCO＝7000Da)中，袋中分别装入5mL pH＝3.0和pH＝7.4的PBS缓冲液，封口后分别放入盛有15mL pH＝3.0和pH＝7.4的PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，在磁力转子搅拌(搅拌转速为100rpm)下，于25℃进行体外药物释放实验。在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h时取样，分别取4mL锥形瓶内的药物释放液，并分别添加4mL新鲜的pH＝3.0和pH＝7.4PBS缓冲液，用紫外分光光度计的方法检测并计算药物释放液中胰岛素的浓度(扫描波长为275nm)。
实施例8
分别称取5mg实施例2制得的温敏和pH敏感性载药微球于两个洗净的透析袋(MWCO＝7000Da)中，袋中分别装入5mL pH＝7.4的PBS缓冲液，封口后分别放入盛有15mL pH＝7.4的PBS缓冲液的具塞锥形瓶中，在磁力转子搅拌(搅拌转速为100rpm)下，于25℃和39℃下进行体外药物释放实验。在0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h时取样，分别取4mL锥形瓶内的药物释放液，并分别添加4mL新鲜的pH＝7.4的PBS缓冲液，用紫外分光光度计的方法检测并计算药物释放液中胰岛素的浓度(扫描波长为275nm)。
图1为实施例1制备得到的温敏壳聚糖共聚物(MCS-g-PNIPAAm)、氧化海藻酸钠粉末(OSA)、温敏和pH敏感性载药微球(MCS-g-PNIPAAm-OSA-BSA)和牛血清白蛋白(BSA)的红外光谱图，从图中可以看出：温敏壳聚糖共聚物(MCS-g-PNIPAAm)红外光谱上3491cm-1为O-H、N-H伸缩振动，1182cm-1、1018cm-1为壳聚糖主链上多糖结构C-O的反对称和对称伸缩振动，2941cm-1为C-H伸缩振动，1649cm-1、1548cm-1和1379cm-1分别为PNIPAAm上酰胺键的C＝O伸缩振动、N-H弯曲振动和C-N伸缩振动，表示PNIPAAm成功接枝到壳聚糖侧链上；氧化海藻酸钠粉末(OSA)红外光谱上3450cm-1为O-H伸缩振动，1605cm-1、1417cm-1为羧酸根离子中C＝O的反对称和对称伸缩振动，1355cm-1、1121cm-1、1068cm-1为主链上的C-O-C伸缩振动、C-O反对称和对称伸缩振动，1732cm-1为醛基基团上的C＝O伸缩振动，证明海藻酸钠上的邻二醇成功氧化为双醛基；牛血清白蛋白(BSA)红外光谱上3311cm-1为O-H、N-H伸缩振动，2959cm-1、2927cm-1和2874cm-1分别为C-H伸缩振动以及亚甲基C-H的反对称和对称伸缩振动，1662cm-1、1533cm-1和1451cm-1蛋白质结构上肽键的C＝O伸缩振动、N-H弯曲振动和C-N伸缩振动；温敏和pH敏感性载药微球(MCS-g-PNIPAAm-OSA-BSA)红外光谱上1640cm-1为MCS-g-PNIPAAm上氨基和OSA上醛基反应生成-C＝N-基团的伸缩振动，1130cm-1、1060cm-1为多糖结构上的C-O反对称和对称伸缩振动，3430cm-1为O-H、N-H伸缩振动，峰宽且大，另外2960cm-1、2928cm-1和2860cm-1为C-H伸缩振动、亚甲基C-H的反对称和对称伸缩振动，1550cm-1、1450cm-1为N-H弯曲振动和C-N伸缩振动，C＝O伸缩振动峰与C＝N的伸缩振动峰重叠，体现在C＝N的伸缩振动峰尖锐且宽，这些证明了MCS-g-PNIPAAm与OSA发生了化学交联，并且内部成功包载了BSA。
图2为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的温敏测试DSC图，从图中可以看出：随着温度的升高，温敏和pH敏感性载药微球在37.7℃时表现出温度敏感性，在DSC谱图上表现为放热，温度响应上限可以到达41.8℃，符合发病时人体温度，因此可作为药物缓释材料应用。
图3为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球在不同温度和pH下的粒径分布图，从图中可以看出：该温敏和pH敏感性载药微球具有一定的温度和pH响应性，在pH＝7.4的条件下，当温度由25℃升高至39℃时，载药微球由溶液状态转变为溶胶状态，粒径由1.29μm增大到11.92μm；在25℃下，当pH值由7.4减小至3.0时，载药微球从溶液中析出，粒径由1.29μm增加到3.17μm；在39℃，pH3.0条件下，载药微球粒径达到24.71μm，此时载药微球之间发生团聚并从溶液中析出。
图4为实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的扫描电镜图，从图中可以看出：该温敏和pH敏感性载药微球的形貌较好，表面无裂纹，说明制备得到的载药微球机械强度好，表面形貌规整。
图5为实施例5和实施例6测得的关于实施例1制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的牛血清白蛋白药物缓释图，从图中可以看出：该温敏和pH敏感性载药微球在25℃下能够很好的减缓初期的药物突释(24h牛血清白蛋白累计释放率为45.79％)，释放主要依赖扩散作用；在39℃下能够直达发病部位进行给药(24h牛血清白蛋白累计释放率为63.79％)，此时载药微球外部链段由伸展状态变成折叠状态，吸附在载药微球外部或者表面的牛血清白蛋白就会被释放出来；在pH＝3.0条件下，由于环境发生变化，吸附在载药微球外部的牛血清白蛋白被释放出来(25℃下24h牛血清白蛋白累计释放率为56.10％，39℃下24h牛血清白蛋白累计释放率为83.89％)，之后缓冲液渗入载药微球内部，使得化学键断裂，从而释药率增加。120h后由于载药微球内部完全被缓冲液溶蚀，因此表现出二次释放。
图6为实施例7和实施例8测得的关于实施例2制备得到的温敏和pH敏感性载药微球的胰岛素药物缓释图，从图中可以看出：该温敏和pH敏感性载药微球在25℃下能够很好的减缓初期的药物突释(24h胰岛素累计释放率为51.52％)，释放主要依赖扩散作用；在39℃下能够直达发病部位进行给药(24h胰岛素累计释放率为71.82％)，此时载药微球外部链段由伸展状态变成折叠状态，吸附在载药微球外部或者表面的胰岛素就会被释放出来；在pH＝3.0条件下，由于环境发生变化，吸附在载药微球外部的胰岛素被释放出来(25℃下24h胰岛素累计释放率为60.75％，39℃下24h胰岛素累计释放率为82.29％)，之后缓冲液渗入载药微球内部，使得化学键断裂，从而释药率增加。120h后由于载药微球内部完全被缓冲液溶蚀，因此表现出二次释放。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖和十二烷基硫酸钠分别溶于醋酸溶液中，分别得到溶液1和溶液2，将溶液2加入到溶液1中，经搅拌、抽滤得到产物，将产物依次经预冷冻和冷冻干燥后得到壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物；
(2)将步骤(1)制得的壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和马来酸酐混合，再加入溶剂，在保护气体下加热至120～130℃，反应12～16h，反应液冷却至室温后在冰水中沉淀，然后趁冷抽滤，最后真空干燥得到壳聚糖-马来酸酐接枝物；
(3)将步骤(2)制得的壳聚糖-马来酸酐接枝物和N-异丙基丙烯酰胺按1：1～1：8的质量比混合，再加入溶剂，然后抽真空充保护气体后加热至70～90℃，加入引发剂，反应20～24h，反应后得到的液体进行透析，透析结束后将透析液蒸发后干燥，得到温敏壳聚糖共聚物；
(4)将海藻酸钠加入水中，待完全溶解后加入高碘酸钠溶液，室温避光反应18～24h，反应后得到的产物进行透析，透析结束后经预冷冻和冷冻干燥后得到氧化海藻酸钠粉末，所述高碘酸钠溶液和海藻酸钠的质量比为1：0.648～1：1.799；
(5)将步骤(4)制得的氧化海藻酸钠粉末溶于邻苯二甲酸氢钾缓冲液中，配置成氧化海藻酸钠溶液；将步骤(3)制得的温敏壳聚糖共聚物和包载药物按50：1～2：1的质量比混合，加入醋酸溶液，然后逐滴加入氧化海藻酸钠溶液，所述温敏壳聚糖共聚物和氧化海藻酸钠粉末质量比为5：3～1：3，反应12～24h，反应结束后离心得到沉淀物，沉淀物经预冷冻和冷冻干燥后即制备得到所述温敏和pH敏感性载药微球。
2.根据权利要求1所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述壳聚糖和十二烷基硫酸钠的摩尔比为1：1～1：4；
步骤(1)所述溶液1中壳聚糖的浓度为0.005～0.016g/mL；
步骤(1)所述溶液2中十二烷基硫酸钠的浓度为0.028～0.115g/mL；
步骤(1)所述溶液1和溶液2的体积比为1：1～3：1；
步骤(2)所述壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物和马来酸酐的质量比为1：1～1：3；
步骤(2)所述壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物在溶剂中的浓度为0.066～0.133g/mL。
3.根据权利要求1或2所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述壳聚糖-马来酸酐接枝物和N-异丙基丙烯酰胺的质量比为2：1～1:3；
步骤(3)所述溶剂和引发剂的摩尔比为1：3.14×10-4～1：4.24×10-3；
步骤(3)所述N-异丙基丙烯酰胺在溶剂中的浓度为0.033～0.267g/mL；
步骤(5)所述温敏壳聚糖共聚物在醋酸溶液中的浓度为0.01～0.03g/mL。
4.根据权利要求3所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述透析的方式为先在质量体积分数为15％w/v的三羟甲基氨基甲烷水溶液透析24～48h，后在体积比为1：1～1：3的水/乙醇溶液中透析48～72h；
步骤(5)所述氧化海藻酸钠溶液的浓度为0.024～0.120g/mL；
步骤(4)所述海藻酸钠在水中的浓度为0.02～0.05g/mL。
5.根据权利要求1或2所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述醋酸溶液中醋酸的体积分数为1～4％v/v；
步骤(5)所述醋酸溶液中醋酸的体积分数为1～4％v/v；
步骤(4)所述高碘酸钠溶液的质量体积比为5～10％w/v；
步骤(5)所述包载药物为蛋白质、多肽和氨基酸中的一种或两种以上。
6.根据权利要求1或2所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述搅拌的频率为800～1600rpm，所述搅拌的时间为6～14h；
步骤(3)所述透析的透析袋的截留分子量为3500～14000Da；
步骤(4)所述透析的方式为在水中透析72～96h，前24h每3～8h换一次水，后48～72h每12～24h换一次水；
步骤(4)所述透析的透析袋的截留分子量为14000～50000Da；
步骤(5)所述邻苯二甲酸氢钾缓冲液的pH＝3～5。
7.根据权利要求1或2所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(4)和步骤(5)所述预冷冻的方式为在-20～-25℃冷冻48～72h；
步骤(1)、步骤(4)和步骤(5)所述冷冻干燥的方式为在-80～-90℃冷冻干燥24～36h；
步骤(3)所述引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、过硫酸铵中的一种或两种以上；
步骤(2)所述真空干燥的温度为60～100℃；所述真空干燥的时间为12～48h。
8.根据权利要求7所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上；
步骤(2)和步骤(3)所述保护气体为惰性气体或氮气；
步骤(3)所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上；
步骤(5)所述离心的转速为8000～13000r/min，离心的时间为10～30min。
9.权利要求1～8任一项所述一种温敏和pH敏感性载药微球的制备方法制备得到的一种温敏和pH敏感性载药微球。
10.权利要求9所述一种温敏和pH敏感性载药微球在制备缓释药物或靶向药物中的应用。
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