CN102399347A - 一种适宜制备双敏型抗肿瘤纳米粒的壳聚糖衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适宜制备双敏型抗肿瘤纳米粒的壳聚糖衍生物及其制备方法。具体方法过程为:壳聚糖的分子量和脱乙酰度分别采用粘度法、GPC法和酸碱滴定法测定确证。通过自由基聚合制得对温度和pH均敏感的交联接枝共聚物。通过研究不同产物在水中的自组装行为、温敏行为以及产物在磷酸盐中的自组装行为、温敏行为筛选了产物的温敏和pH敏性能。以表面张力法研究了临界聚集浓度。筛选壳聚糖改性的最佳分子量范围从150,000到200,000,得到的纳米粒形态圆整,具有温敏性能,在肿瘤和正常生理部位具有显著不同的自组装行为。具有合理的CAC浓度。极有潜力用于抗肿瘤药物的靶向递送。方法稳定可靠,有良好的重现性。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料和药物传递系统研究领域,具体涉及利用适宜分子量的壳聚糖制备壳聚糖衍生物及纳米粒,以得到一种温敏型和pH敏感型抗肿瘤药物递送载体,用于抗肿瘤药物的靶向递送。
背景技术
纳米级聚合物粒子可作为药物传递和控释的载体,是一种新的药物控释体系。由于纳米控释系统特有的性质,使其在药物输送方面具有许多优越性,如可增溶、缓释药物;延长药物作用时间;达到靶向输送目的;在保证药物作用的前提下,减少给药剂量,减轻或避免毒副反应;提高药物稳定性,以利于储存。纳米控释系统作为抗恶性肿瘤药物的输送系统是最有前途的应用之一。
恶性肿瘤细胞相比正常细胞有较强的吞噬能力,肿瘤组织血管的通透性也较大,所以静脉途径给予聚合物的纳米粒子可更多的机会通过EPR(Enhanced permeation retention,EPR)效应富集在肿瘤部位,从而提高疗效,减少给药剂量和毒性反应。此外,肿瘤组织与正常组织的pH具有明显不同。据文献报道,原发肿瘤及转移瘤的部位的pH都低于正常组织。因为肿瘤增生很快,它的脉管系统供给的营养及氧并不能充分满足它扩张细胞数量的需要。这就导致了各种实体瘤与周围组织代谢环境的区别。在很多肿瘤中研究发现,缺氧导致能量不足,从而产生乳酸及ATP水解产物,则酸性增加。大多数实体瘤的pH值(<6.8)都低于周围正常组织(pH≈7.4),这为人们设计pH敏感性纳米载体达到将药物分子高效的传递到相关细胞内及在细胞内的准确定位提供了可能性。此外由于代谢异常,肿瘤部位通常会有高热的现象。肿瘤生理部位的温度和pH与正常组织的差异为人们设计温敏和pH载体提供了很大的可能性。
天然高分子改性是获得新功能聚合物的有效手段。壳聚糖(Chitosan,CTS)是一类非常重要的天然多糖类高分子,具有可生物降解以及生物相容性好等诸多优点,但它也一样具有其它天然高分子的弊端:结晶度高、溶解性差、难于加工等,这大大限制了它的广泛应用。通过接枝改性的方法,在壳聚糖分子中选择性地引入易于加工的、具有某种特殊功能的合成高分子,可有效地改善壳聚糖的性能,综合新材料的优势,拓宽壳聚糖的应用范围,提高了壳聚糖的综合利用率,实现天然资源利用的良性循环。聚(N-异丙基丙烯酰胺)因其侧链上同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基,因而呈现出优异的温度敏感特性,能够对外界环境温度的细微变化作出响应,常温下,可以溶解在水中形成均匀的溶液,当温度升高至30-35℃之间的某一温度时,溶液发生迅速、可逆的相分离。聚(N-异丙基丙烯酰胺)是目前研究最多的温度敏感性的聚合物。
而高分子类化合物的理化性能、生物学性质与其分子量大小及分布密切相关。精确控制基于天然高分子壳聚糖的分子量范围,以开发基于壳聚糖修饰的接枝聚合物,有助于深入了解天然及合成聚合物的构效关系,得到最适合体内应用的壳聚糖改性模板。本发明通过对适宜化学改性的壳聚糖分子量范围的筛选,以制备得到一种具有对温度和pH双重响应的聚合物纳米粒用于抗肿瘤药物的递送。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种最佳的可供化学改性的壳聚糖分子量范围,以其为基础制备得到一种具有对温度和pH双重响应的聚合物纳米粒用于抗肿瘤药物的递送,使获得的接枝交联共聚物同时具有优异的生物相容性、生物降解性、温度敏感性和pH敏感性,溶于水中可以形成稳定的纳米粒。
为解决上述问题,本发明采用以下技术方案:
壳聚糖的分子量和脱乙酰度分别采用粘度法和酸碱滴定法测定确证:将不同标识分子量的壳聚糖溶解在稀醋酸-NaCL溶液中,浓度5mg/mL。完全溶解后,采用乌式粘度计测定样品在30℃的粘度。通过MarkHouwink方程计算壳聚糖的分子量分别是50,000,75,000,200,000和700,000Da。GPC法测得对应样品的分子量分布为50,000~100,000;50,000~100,000;150,000~200,000和500,000~700,000Da。采用酸碱滴定法,甲基橙作指示剂,测定了相应样品的脱乙酰度分别是:84.1%、83.6%,89.1%和97.8%。
将不同验证分子量的壳聚糖加入反应瓶中,分散在稀醋酸溶液中,加入过量纯化的N-异丙基丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺少量,75-85℃下,通N2磁力搅拌40min。加入过硫酸铵作为大分子引发剂,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3h。得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量14,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体和小分子催化剂。得到的产物用10-20倍过量甲醇30℃回流搅拌12h。之后5000rpm离心20min,倾去上层,产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的双敏型稳 定纳米粒。将冻干后产物分别复溶于去离子水和pH5,pH5.8,pH6.8,pH7.4和pH8.0的磷酸盐缓冲液中,研究了产物的自组装行为、温敏性能和pH敏感性能。采用表面张力法研究了不同分子量的壳聚糖制备的产物的临界聚集浓度(CAC)。
1.本发明中,所述N,N-亚甲基双丙烯酰胺占单体N-异丙基丙烯酰胺的2.5%。
2.本发明中,表面张力法具体操作为:将不同分子量的壳聚糖制备的产物复溶于去离子水中,配置一系列不同浓度的聚合物溶液,测定聚合物溶液的表面张力。通过表面张力突然下降点处的浓度得到产物的CAC。
3.本发明中,所述的壳聚糖为主链的双敏型接枝共聚物的分子结构用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)和核磁共振分析仪(NMR)测定。温敏性能用恒温紫外-可见分光光度计测定。pH敏感性能用不同缓冲液中的自组装行为判断。共聚物的自组装行为用动态激光光散射(DLS)测定。
4.本发明中,优选壳聚糖分子量范围的筛选依据是原料壳聚糖分布区间较窄,脱乙酰度高。产物接枝率高。温敏性能良好,能够在去离子水中发生成功自组装,粒径不超过300nm,PI指数越小越好。CAC浓度较低。
本发明的意义是:采用一步聚合法用引发大分子聚合反应,成功得到以壳聚糖分子为主链的共聚物可以在水中容易的组装为稳定的纳米粒,同时具有对温度敏感性能和对pH敏感性能。根据肿瘤部位的生理特点、通过产物的性质筛选得到最适合用作肿瘤药物载体的壳聚糖分子量范围为150,000~200,000。采用该分子量范围的壳聚糖制备的产物初始温敏点出点在32.5℃,粒径控制在250±20nm(PI=0.067±0.013),zeta电位为(2.92±0.13)mv,带有微弱正电荷,形态圆整(见图4),在pH6.8和pH7.4不同的缓冲盐中具有不同的自组装行为。具有合理的CAC浓度0.037mg/ml。极有潜力用于抗肿瘤药物的靶向递送。方法稳定可靠,有良好的重现性。为壳聚糖化学改性中分子量的选择提供有价值的参考。
表1 不同分子量壳聚糖制备的产物的临界聚集浓度
合成原料 | CTS50,000 | CTS75,000 | CTS200,000 | CTS700,000 |
CAC(mg/ml) | 0.045 | 0.042 | 0.037 | 0.036 |
结论:随着壳聚糖分子量的增加,临界聚集浓度有减少趋势,但是超过200,000之后,减小能力趋缓。
附图说明
图1不同分子量壳聚糖制备的产物在水中的自组装行为。结论为壳聚糖分子量超过700,000之后,所得纳米粒粒径有明显增加趋势。
图2不同分子量壳聚糖制备的产物温敏点测定图。结论为壳聚糖的分子量对固定温敏单体分子的温敏点没有明显影响。
图3不同分子量壳聚糖制备的产物在不同pH缓冲液中的自组装行为。结论为壳聚糖分子量超过700,000后,在不同缓冲盐中的自组装行为区别消失。
图4优选的壳聚糖制备的产物的透射电镜图
图5载10-羟基喜树碱(HCPT)纳米粒体外释放的研究(n=3),结论为在温敏点32.5℃上下的药物释放行为有显著的差异。
图6载紫杉醇(Taxel)纳米粒在不同温度下的体外释放研究(n=3),结论为在温敏点37.5℃上下的药物释放行为有显著的差异。
图7载吉西他滨(GCTB)纳米粒体外释放的研究(n=3),结论为在温敏点37.5℃上下的药物释放行为有显著的差异。
图8基于壳聚糖的温敏型肿瘤药物递送载体粒径和透光率随温度的变化规律。结论为在温敏点37.5℃上下纳米粒结构发生变化。
具体实施例
以下结合实施例和附图对本发明做进一步的说明,而不是限制本发明的范围。
实施例1
基于壳聚糖的温敏型肿瘤药物递送载体用于10-羟基喜树碱的研究
采用分子量150,000-200,000范围的壳聚糖0.1g,加入反应瓶中,分散在4%(v/v)稀醋酸溶液中,加入0.4g的N-异丙基丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺10mg,75-85℃下,通N2磁力搅拌40min。加入适 量过硫酸铵作为大分子引发剂,同时加入10-羟基喜树碱,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3h。得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量100,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体、均聚物和小分子催化剂。之后2000rpm离心20min,取上层,加入16%(w/v)甘露醇作为冻干保护剂,产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的温敏型载10-羟基喜树碱稳定纳米粒。粒径286.9±4.9nm,PI=0.233±0.011;zata电位=-8.42±1.47mv;载药量为5.13%。在不同温度下的释放曲线见图5。由释放曲线可见,对于温敏点在32.5℃的载10-羟基喜树碱纳米粒而言,温敏点上下的释放曲线有显著差异。温敏点之上的体外释放明显增加。
实施例2
基于壳聚糖的温敏型肿瘤药物递送载体用于紫杉醇的研究
采用分子量150,000-200,000范围的壳聚糖0.1g,加入反应瓶中,分散在1%(v/v)稀盐酸溶液中,加入0.4g的N-异丙基丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺10mg,丙烯酰胺(22mg),75-85℃下,通N2磁力搅拌40min。加入适量过硫酸铵作为大分子引发剂,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3h。得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量100,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体、均聚物和小分子催化剂。产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的双敏型稳定纳米粒。用去离子水5ml溶冷冻干燥产物,浓度为3mg/ml。加入3mg的紫杉醇的甲醇溶液。混匀后室温25℃透析(截留分子量10,000Da透析管)。加入16%(w/v)甘露醇作为冻干保护剂,产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的温敏型载紫杉醇稳定纳米粒。粒径为316.3±5.nm,PI=0.287±0.009;载药量为10.2%。在不同温度下的释放曲线见图6。由释放曲线可见,对于温敏点在37.5℃的载紫杉醇纳米粒而言,温敏点上下的释放曲线有显著差异。温敏点之上的体外释放明显增加。
实施例3
基于壳聚糖的温敏型肿瘤药物递送载体用于盐酸吉西他滨的研究
采用分子量150,000-200,000范围的壳聚糖0.1g,加入反应瓶中,分散在4%(v/v)稀醋酸溶液中,加入0.4g的N-异丙基丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺10mg,丙烯酰胺(22mg),75-85℃下,通N2磁力搅拌40min。加入适量过硫酸钾作为大分子引发剂,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3h。得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量100,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体、均聚物和小分子催化剂。产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的双敏型稳定纳米粒。用去离子水5ml溶冷冻干燥产物,浓度为3mg/ml。加入60mg盐酸吉西他滨,室温25℃磁力搅拌1h,升高温度到40℃磁力搅拌2h后。加入16%(w/v)甘露醇作为冻干保护剂,产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的温敏型载盐酸吉西他滨稳定纳米粒。粒径为209.1±3.6nm,PI=0.045±0.023;载药量为150.5%。在不同温度下的释放曲线见图7。由释放曲线可见,对于温敏点在37.5℃的载盐酸吉西他滨纳米粒而言,温敏点上下的释放曲线有显著差异。温敏点之上的体外释放明显增加。
实施例4
基于壳聚糖的温敏型肿瘤药物递送载体的制备研究
采用分子量150,000-200,000范围的壳聚糖0.1g,加入反应瓶中,分散在4%(v/v)稀醋酸溶液中,加入0.4g的N-异丙基丙烯酰胺,22mg丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺10mg,75-85℃下,通N2磁力搅拌40min。加入适量过硫酸铵作为大分子引发剂,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3h。得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量14,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体、均聚物和小分子催化剂。产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的温敏型稳定纳米粒。粒径为291.6±5.5nm,PI=0.127±0.044;温敏点为37.5℃,温敏点之上时粒径减少为249.7±2.7nm(PI=0.265±0.003)。CAC浓度显著降低为0.011mg/ml。温度依赖的粒径变化和透光率变化见图8。由图8可见,空白载体温度引起的粒径变化和透光率变化呈现惊人的一致性,温敏点出现在37.5℃。温度引起的结构变化是一个渐变的过程。
Claims (8)
1.一种基于壳聚糖改性得到的抗肿瘤药物的靶向递送载体,其制备过程如下:
将不同验证分子量的壳聚糖加入反应瓶中,分散在溶剂A中,加入过量纯化的温敏丙烯基单体B和交联剂少量,75-85℃下,通N2磁力搅拌40min;加入过硫酸类作为大分子引发剂,N2保护下,75-85℃下持续搅拌3-4h;得到的混悬液随后通过透析管(截留分子量14,000Da透析管)纯化,透析介质为5L水,室温透析48h,除去未反应的单体和小分子催化剂;得到的产物用10-20倍过量甲醇30℃回流搅拌12h除去均聚物;之后5000rpm离心20min,倾去上层,产物冷冻干燥,得到本法中基于壳聚糖的双敏型稳定纳米粒。
2.根据权利要求1中所述的壳聚糖为主链的双敏性接枝共聚物的制备方法,其特征是所述溶剂A为稀醋酸或稀盐酸溶液。
3.根据权利要求1中所述的制备方法,其所述单体B为N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺混合使用、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸混合使用、N,N-二乙基丙烯酰胺(DEAM)等含有乙烯基的温敏单体。
4.根据权利要求1中所述的制备方法,其特征是壳聚糖和单体的用量比是1∶3.5-4。
5.根据权利要求1中所述的制备方法,其特征是交联剂的用量为单体用量的2-3%。
6.根据权利要求1中所述的制备方法,其特征是引发剂是过硫酸铵或过硫酸钾单独引发,具有良好的接枝率和接枝效率,反应重现性好。
7.根据权利要求1中所述的制备方法,结合肿瘤部位的生理特点、通过产物的温度性质筛选和pH敏感性质的筛选得到最适合用作肿瘤药物载体的壳聚糖分子量范围为150,000~200,000。
8.根据权利要求1中所述的方法制备的双敏型药物递送载体,可以包载药物吉西他滨、10-羟基喜树碱和紫杉醇均具有良好的载药量。
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