CN116421579A - 一种pH响应性释药的多糖基复合微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明中公开了一种pH响应性释药的多糖基复合微球的制备方法及该方法制备的pH响应性释药的多糖基复合微球。本发明中制备的多糖基复合微球能够提高药物的包封率，且在微球的交联网络中，动态亚胺键的形成赋予了微球的pH响应特性，使其在胃部酸性环境中实现网络收缩避免了药物在胃部中释放；而在肠道中由于pH升高，亚胺键的解离实现活性肽的肠道靶向释放。同时，多糖基复合微球由于壳聚糖的复合，增加了微球的黏膜黏附特性，可沿肠道吸附在粘膜上，延长制剂在药物作用或吸收部位的停留时间，显著提高了活性肽类药物的生物利用度，从而提高了活性肽的口服给药在临床应用中的给药效果。
Description
技术领域
本发明涉及载药微球技术领域，具体涉及一种pH响应性释药的多糖基复合微球及其制备方法。
背景技术
活性肽是一种由多个氨基酸以酰胺键缩合的具有多种生理活性的肽链，在体内能够发挥激素调控、调控神经传递、细胞生长和生殖等生理功能。生物体内存在着数以万计的活性肽，它们大多具有生物活性，与细胞分化、神经激素和神经递质的调节、免疫调节等过程相关。活性肽类药物药效好，疗效显著，对维持人体正常功能有重要作用。活性肽类药物的优点是它有利于合成、转化和优化，并能快速确定药物的价值。因此，活性肽在药物开发中具有独特的地位。然而，与传统的小分子有机药物相比，活性肽类药物稳定性差，在体内易降解而导致口服生物利用度低。克服活性肽的口服给药难点并提高其生物利用度是一种亟待解决的技术。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的活性肽类药物口服给药时，导致活性肽类药物的生物利用度低的问题，提供一种pH响应性释药的多糖基复合微球及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：一种pH响应性释药的多糖基复合微球的制备方法，包括以下步骤：
S1、海藻酸钠与氧化剂反应，制备氧化海藻酸钠；
S2、将海藻酸钠与氧化海藻酸钠共混溶解配置成水相溶液，再加入活性肽配置成活性肽混合水相溶液，将活性肽混合水相溶液滴加至油相中，搅拌得到油包水乳液；
S3、利用氯化钙与壳聚糖对S2中的油包水乳液进行双交联，制备得到pH响应性释药的多糖基复合微球。
优选地，所述S1中，取1质量份海藻酸钠分散至水-乙醇混合溶液中，调节pH至2.5-4.5，搅拌混合得到海藻酸钠分散液；向海藻酸钠分散液中加入0.2-1.5质量份的氧化剂，随后在25℃条件下避光反应4-6h，向反应体系中加入2.5质量份乙二醇搅拌2h对氧化剂进行淬灭；将反应得到的溶液透析后进行冻存，再经真空干燥后得到氧化海藻酸钠。
优选地，所述S1中，氧化剂为亚氯酸钠、次氯酸钠或高碘酸钠中的一种或多种。
优选地，所述S2中，海藻酸钠，氧化海藻酸钠与活性肽的质量比为1:(1-2):(0.4-1.2)。
优选地，所述活性肽为胰岛素、大豆肽、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、谷胱甘肽或白细胞介素中的一种或多种。
优选地，所述S2中，按照油、水相体积比10:(1-3)向油相中滴加活性肽混合水相溶液，于400-500rpm搅拌条件下搅拌1-3h形成油包水乳液。
进一步优选，所述油相为液体石蜡、石油醚60-90或Span-80中的一种或多种。
进一步优选，所述S3中，油包水乳液、氯化钙与壳聚糖按质量比40:2:(0.2-0.5)进行双交联，交联完成后于4℃、3000-6000rpm条件下离心10min收集沉淀物，随后依次使用石油醚、乙醇、异丙醇与去离子水进行洗涤，离心处理沉淀物后得到pH响应性释药的多糖基复合微球。
更进一步优选，所述壳聚糖脱乙酰度≥95％。
本发明同时提供了上述制备方法制备得到的pH响应性释药的多糖基复合微球。
本发明制备了pH响应性释药的多糖基复合微球。首先，利用氧化剂对海藻酸钠结构中的甘露糖醛酸单元中的羟基进行选择性氧化，制备过程快捷简便，可控性高，克服了传统多糖氧化过程中选择性低，氧化过度的问题。所制备的氧化海藻酸钠具备与含氨基聚合物交联性质的同时还保留了离子交联的特性，能够形成双交联体系。除此之外，氧化后的海藻酸钠仍然保留了丰富的可修饰基团，能够与其他小分子进行接枝或与大分子进行偶联，为新型材料制备提供可能。
其次，本发明利用一种改良乳化法进行乳液的制备，通过调节乳化过程中的条件、油水相组成能够控制乳液形成过程中的乳滴的尺寸，能够制备得到各种尺寸范围的微球以实现不同领域的应用，克服了传统乳化法乳液尺寸难以控制、粒径范围分布大的特点。
最后，本发明利用氯化钙与壳聚糖进行双交联，通过钙离子与乳滴之间的离子交联作用以及壳聚糖与乳滴之间的席夫碱反应进行双交联制备得到的复合微球能够提高药物的包封率，该微球在活性肽的口服给药应用中展现良好的给药效果。在微球交联网络中，动态亚胺键的形成赋予了微球的pH响应特性，使其在胃部酸性环境中实现网络收缩避免了药物在胃部中释放。在肠道中由于pH升高，亚胺键的解离实现活性肽的肠道靶向释放。同时，由于壳聚糖的复合，增加了微球的黏膜黏附特性，可沿肠道吸附在粘膜上，延长制剂在药物作用或吸收部位的停留时间，显著提高了活性肽类药物的生物利用度。
本发明所具有的有益效果：
一)本发明中通过钙离子与乳滴之间的离子交联作用以及壳聚糖与乳滴之间的席夫碱反应进行双交联制备得到的多糖基复合微球能够提高药物的包封率；
二)本发明中制备的多糖基复合微球，在微球的交联网络中，动态亚胺键的形成赋予了微球的pH响应特性，使其在胃部酸性环境中实现网络收缩避免了药物在胃部中释放；而在肠道中由于pH升高，亚胺键的解离实现活性肽的肠道靶向释放。同时，多糖基复合微球由于壳聚糖的复合，增加了微球的黏膜黏附特性，可沿肠道吸附在粘膜上，延长制剂在药物作用或吸收部位的停留时间，显著提高了活性肽类药物的生物利用度，从而提高了活性肽的口服给药在临床应用中的给药效果。
附图说明
图1为氧化海藻酸钠与海藻酸钠的FTIR与NMR图谱；
图2为多糖基复合微球的光学显微照片及粒径统计分布图；
图3为多糖基复合微球负载活性肽前后的SEM照片；
图4为负载活性肽的多糖基复合微球在模拟胃液体系中的累计释放曲线；
图5为负载活性肽的多糖基复合微球在模拟肠液体系中的累计释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
(1)氧化海藻酸钠的制备：将1g海藻酸钠分散至50mL水-乙醇(1:1,v/v)混合溶液中，加入1M硫酸调节pH至2.5，搅拌混合得到海藻酸钠分散液；向海藻酸钠分散液中加入1.5g氧化剂，随后在25℃条件下反应避光反应4h，反应完成后向体系中加入2.5g乙二醇继续搅拌2h对氧化剂进行淬灭；对反应得到的溶液置于透析袋中，以去离子水为透析介质进行透析72h。透析得到的产物进行冻存，经真空干燥后得到氧化海藻酸钠；其中，氧化剂为亚氯酸钠；
(2)pH响应性释药的多糖基复合微球：将海藻酸钠与氧化海藻酸钠按质量比为1:2混合溶解配置得到水相溶液，再加入活性肽配置成活性肽混合水相溶液，海藻酸钠，氧化海藻酸钠与活性肽的质量比为1:2:0.4；在搅拌条件下，按照油水相体积比10:2向油相中滴加水相溶液，于400rpm搅拌条件下搅拌2h形成稳定乳液。形成稳定乳液后，向乳液中加入氯化钙与壳聚糖溶液进行双交联，油包水乳液，氯化钙与壳聚糖按质量比40:2:0.5配置，交联完成后于4℃、3000rpm条件下离心10min收集沉淀物。随后依次使用石油醚、乙醇、异丙醇与去离子水进行洗涤、离心处理沉淀物后得到多糖基复合微球。其中，油相为液体石蜡与Span-80按照体积比25:1混合组成；活性肽选用大豆肽。
氧化海藻酸钠与海藻酸钠的FTIR与NMR图谱如附图1所示，其中图1a为氧化海藻酸钠与海藻酸钠的FTIR图谱，图1b为氧化海藻酸钠与海藻酸钠的NMR图谱。如附图1所示，本实施例制得的氧化海藻酸钠成功被氧化，氧化后的海藻酸钠在1730cm-1附近出现新的特征峰，归属于醛基的C＝O的特征对称伸缩振动峰，表明海藻酸钠成功被氧化，生成醛基。NMR图谱中5.5ppm左右处的两个质子峰对应的是海藻酸钠2、3位上的顺二醇结构被氧化后，对应于两个羟基氧化生成的双醛结构-CHO上的H。5.0ppm处的质子峰则是归属于新生成的醛基与未反应的羟基形成半缩醛结构而产生的新的质子峰，说明分子中的羟基被选择性的氧化为醛基，且没有进一步氧化为羧基，分子链中C6上的羧基仍然保留下来，使得该分子具备与含氨基聚合物交联性质的同时还保留了离子交联的特性，能够形成双交联体系。除此之外，氧化后的海藻酸钠仍然保留了丰富的可修饰基团，能够与其他小分子进行接枝或与大分子进行偶联。
本实施例制备的pH响应性释药的多糖基复合微球的光学显微照片及粒径统计分布图如附图2所示。其中图2a为多糖基复合微球的光学显微照片，图2b为多糖基复合微球的粒径统计分布图。图2显示，本实施例制得的多糖基复合微球粒径均一，成球形好，分散性较好，无明显粘连，平均粒径为46μm左右，适宜进行药物包封于负载口服给药，是一种粒径可控的理想口服药物递送载体。
本实施例制备的pH响应性释药的多糖基复合微球负载活性肽前后的SEM照片如附图3所示。其中图3a为未负载活性肽的多糖基复合微球，其表面光滑致密，成球形好，粒径均一；图3b为负载了活性肽后的多糖基复合微球，由于活性肽是一种亲水性强的大分子活性物质，负载活性肽的微球在冻干过程中由于肽分子中吸收的游离水升华从而发生表面皱缩的现象，因此其表面则可观察到明显褶皱。通过图3a与图3b的对比可以看出，所制备的复合微球对活性肽分子负载成功，且保持结构的完整性。
实施例2
(1)氧化海藻酸钠的制备：将1g海藻酸钠分散至50mL水-乙醇(1:1,v/v)混合溶液中，加入1M硫酸调节pH至4.5，搅拌混合得到海藻酸钠分散液；向海藻酸钠分散液中加入0.2g氧化剂，随后在25℃条件下反应避光反应6h，反应完成后向体系中加入2.5g乙二醇继续搅拌2h对氧化剂进行淬灭；对反应得到的溶液置于透析袋中，以去离子水为透析介质进行透析72h。透析得到的产物进行冻存，经真空干燥后得到氧化海藻酸钠；其中，氧化剂为高碘酸钠；
(2)pH响应性释药的多糖基复合微球：将海藻酸钠与氧化海藻酸钠按质量比为1:1混合溶解配置得到水相溶液，再加入活性肽配置成活性肽混合水相溶液，海藻酸钠，氧化海藻酸钠与活性肽的质量比为1:1:1.2；在搅拌条件下，按照油水相体积比10:1向油相中滴加水相溶液，于450rpm搅拌条件下搅拌1h形成稳定乳液。形成稳定乳液后，向乳液中加入氯化钙与壳聚糖溶液进行双交联，油包水乳液，氯化钙与壳聚糖按质量比40:2:0.2配置，交联完成后于4℃、4500rpm条件下离心10min收集沉淀物。随后依次使用石油醚、乙醇、异丙醇与去离子水进行洗涤、离心处理沉淀物后得到多糖基复合微球。其中，油相为液体石蜡、石油醚60-90与Span-80按照体积比18:7:1混合组成；活性肽选用谷胱甘肽。
实施例3
(1)氧化海藻酸钠的制备：将1g海藻酸钠分散至50mL水-乙醇(1:1,v/v)混合溶液中，加入1M硫酸调节pH至3.0，搅拌混合得到海藻酸钠分散液；向海藻酸钠分散液中加入0.8g氧化剂，随后在25℃条件下反应避光反应5h，反应完成后向体系中加入2.5g乙二醇继续搅拌2h对氧化剂进行淬灭；对反应得到的溶液置于透析袋中，以去离子水为透析介质进行透析72h。透析得到的产物进行冻存，经真空干燥后得到氧化海藻酸钠；其中，氧化剂为亚氯酸钠与次氯酸钠按照质量比1:1混合；
(2)pH响应性释药的多糖基复合微球：将海藻酸钠与氧化海藻酸钠按质量比为1:1.5混合溶解配置得到水相溶液，再加入活性肽配置成活性肽混合水相溶液，海藻酸钠，氧化海藻酸钠与活性肽的质量比为1:1.5:0.8；在搅拌条件下，按照油水相体积比10:3向油相中滴加水相溶液，于500rpm搅拌条件下搅拌3h形成稳定乳液。形成稳定乳液后，向乳液中加入氯化钙与壳聚糖溶液进行双交联，油包水乳液，氯化钙与壳聚糖按质量比40:2:0.35配置，交联完成后于4℃、6000rpm条件下离心10min收集沉淀物。随后依次使用石油醚、乙醇、异丙醇与去离子水进行洗涤、离心处理沉淀物后得到多糖基复合微球。其中，油相为石油醚60-90与Span-80按照体积比20:5混合组成；活性肽选用牛血清白蛋白。
实施例4负载活性肽的多糖基复合微球在模拟胃/肠液体系中的释放试验本实施例中的负载活性肽的多糖基复合微球由实施例1制备得到。
(1)模拟胃/肠液体系配置：向0.1M的盐酸中滴加1M的氢氧化钠，将溶液pH调节至1.2，配置得到模拟胃液体系。按照质量比为11.5:2.28称取无水磷酸氢二钠(Na2HPO4)和无水磷酸二氢钠(NaH2PO4)进行溶解，调节pH定容至500mL配制得到pH7.4的PBS溶液体系作为模拟肠液体系。
(2)模拟胃液体系中的释放试验：称取30mg负载活性肽的多糖基复合微球于离心管中，向离心管中加入20mL模拟胃液释放体系，置于37℃条件下的恒温摇床在70rpm条件下进行体外模拟释放。分别于相应时间点各取1mL释放介质，并同时补入同体积37℃的模拟胃液介质。每次取出的1mL释放介质在5000rpm，10℃条件下离心10min，将离心后得到的上清液利用紫外分光光度计测量最大吸光度。根据测得的标准曲线计算溶液中的活性肽浓度，记录不同时间下释放介质中活性肽的释放量绘制模拟胃液体系中的体外模拟释放曲线。
(3)模拟肠液体系中的释放试验：称取30mg负载活性肽的多糖基复合微球于离心管中，向离心管中加入20mL模拟肠液释放体系，置于37℃条件下的恒温摇床在70rpm条件下进行体外模拟释放。分别于相应时间点各取1mL释放介质并同时补入同体积37℃的模拟肠液介质。每次取出的1mL释放介质在5000rpm，10℃条件下离心10min，将离心后得到的上清液利用紫外分光光度计测量最大吸光度。根据测得的标准曲线计算溶液中的活性肽浓度，记录不同时间下释放介质中活性肽的释放量绘制模拟肠液体系中的体外模拟释放曲线。
本实施例中的负载活性肽的多糖基复合微球在模拟胃液体系中的累计释放曲线如附图4所示。通过图4可以看出，在模拟胃液中，多糖基复合微球的活性肽释放量很低，4h内的总释放量低于12％，说明所制备的微球在模拟胃液环境中能够对负载的活性肽分子起到很好的保护作用，一方面防止活性肽在胃液中过早的释放出来，另一方面也避免了胃液的环境对活性肽起到的破坏作用。胃部中pH为强酸性，在胃部的强酸性环境中，复合微球的双交联网络发生收缩，使得内部凝胶网络更加致密，分子作用力增强，有效地避免了活性肽分子在胃部环境中的降解，提高了活性肽的生物活性。
本实施例中的负载活性肽的多糖基复合微球在模拟肠液体系中的累计释放曲线。通过图5可以看出，在模拟肠液中，多糖基复合微球能够对活性肽发生释放-缓释两个阶段的释放。在模拟肠液中的前3h释放较快，而后5h内发生较慢的缓释。肠道中pH为弱碱性，在肠道的弱碱性环境中，微球的离子交联网络能够快速崩解，使得交联网络疏松，将活性肽分子进行肠道靶向释放，有利于快速释放提高活性肽在肠道中的浓度，实现快速吸收的作用。当在离子交联网络快速崩解的过程中，复合微球的席夫碱交联网络在碱性环境中发生缓慢解离，使得微球在肠道中对活性肽进行持续释放，有利于活性肽分子的持续吸收治疗，能够长效地维持药物作用而减少给药次数。
通过药物释放拟合方程可知，微球的释放过程存在一级释放过程与Higuchi模型释放和Weibull模型释放，即该载体对活性肽的释放首先是释放出表面吸附的活性肽，整体释放过程存在活性肽从载体内扩散与载体本体溶蚀发生的释放过程，因此存在快速地释放与持续的缓释过程。
本发明的说明书和附图被认为是说明性的而非限制性的，在本发明基础上，本领域技术人员根据所公开的技术内容，不需要创造性的劳动就可以对其中一些技术特征做出一些替换和变形，均在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种pH响应性释药的多糖基复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、海藻酸钠与氧化剂反应，制备氧化海藻酸钠；
S2、将海藻酸钠与氧化海藻酸钠共混溶解配置成水相溶液，再加入活性肽配置成活性肽混合水相溶液，将活性肽混合水相溶液滴加至油相中，搅拌得到油包水乳液；
S3、利用氯化钙与壳聚糖对S2中的油包水乳液进行双交联，制备得到pH响应性释药的多糖基复合微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中，取1质量份海藻酸钠分散至水-乙醇混合溶液中，调节pH至2.5-4.5，搅拌混合得到海藻酸钠分散液；向海藻酸钠分散液中加入0.2-1.5质量份的氧化剂，随后在25℃条件下避光反应4-6h，向反应体系中加入2.5质量份乙二醇搅拌2h对氧化剂进行淬灭；将反应得到的溶液透析后进行冻存，再经真空干燥后得到氧化海藻酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S1中，氧化剂为亚氯酸钠、次氯酸钠或高碘酸钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2中，海藻酸钠，氧化海藻酸钠与活性肽的质量比为1:(1-2):(0.4-1.2)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性肽为胰岛素、大豆肽、牛血清白蛋白、人血清白蛋白、谷胱甘肽或白细胞介素中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S2中，按照油、水相体积比10:(1-3)向油相中滴加活性肽混合水相溶液，于400-500rpm搅拌条件下搅拌1-3h形成油包水乳液。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述油相为液体石蜡、石油醚60-90或Span-80中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述S3中，油包水乳液、氯化钙与壳聚糖按质量比40:2:(0.2-0.5)进行双交联，交联完成后于4℃、3000-6000rpm条件下离心10min收集沉淀物，随后依次使用石油醚、乙醇、异丙醇与去离子水进行洗涤，离心处理沉淀物后得到pH响应性释药的多糖基复合微球。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖脱乙酰度≥95％。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的pH响应性释药的多糖基复合微球。
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