CN113197843A - 一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶‑琼脂糖载药水凝胶及其制备方法，属于生物材料领域，包括：将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合进行聚合反应，然后和羧基纤维素纳米晶进行缩合反应，得到的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶‑琼脂糖载药水凝胶。本发明采用多巴胺涂覆纤维素纳米晶后再装载药物，能够提高水凝胶对药物的粘附力，提高载药水凝胶的载药稳定性和载药量，从而提高其抗肿瘤活性。实施例的结果显示，本发明提供的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶‑琼脂糖水凝胶的载药量达到22.4％，药物稳定性高，对肝癌HepG2和人乳腺癌MCF‑7细胞具有优异的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，尤其涉及一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是由亲水性聚合物的三维网络构成的海绵状材料，可以吸收和保留大量的水，是作为药物递送系统的良好材料，水凝胶通过直接加载药物或通过掺入载有药物的微粒，在改善药物在患者体内的停留时间，降低剂量和用药频率，降低药物的毒性作用以及改善患者依从性方面具有优势，为药物释放系统提供了良好的平台。通常，水凝胶根据其来源分为两类：基于生物聚合物的或合成的。琼脂糖是一种天然多糖，由于具有良好的生物相容性和生物降解性而得到了广泛的关注。
纤维素纳米晶是一种具有纳米级尺寸的纤维素衍生多糖，由纤维素组成，是最丰富和可再生的自然资源之一，可与琼脂糖等生物聚合物结合用于再生医学的支架材料或用于药物释放的载体，近年来在生物医学领域得到了广泛的应用。目前一般将纤维素纳米晶与生物聚合物直接制备药物载体水凝胶，再通过表面吸附或静电相互作用负载药物，但是此方法容易受到环境影响而降低其载药稳定性，同时载药量也较小，使其应用受到限制。
因此，如何提高纤维素纳米晶-生物聚合物载药水凝胶的载药稳定性和载药量成为现有技术的难题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶及其制备方法。本发明提供的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶具有优异的载药稳定性和较高的载药量，能够实现抗肿瘤药物的装载、靶向释放和缓释，具有优异的抗肿瘤活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合，进行聚合反应，得到聚多巴胺溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶混合，进行缩合反应，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(3)将所述步骤(2)得到的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，加热后冷却，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
优选地，所述步骤(1)中盐酸多巴胺和氢氧化钠的质量比为(4～5)：1。
优选地，所述步骤(2)中羧基纤维素纳米晶和所述步骤(1)中盐酸多巴胺的质量比为(1～3)：1。
优选地，所述步骤(3)中的表面活性剂包括十六胺、十八胺和溴化十六烷基三甲胺中的一种。
优选地，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂的质量比为1：(2～4)。
优选地，所述步骤(3)中的药物包括紫杉醇或阿霉素。
优选地，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和药物的质量比为1：(1～6)。
优选地，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和琼脂糖的质量比为1：(3～6)。
优选地，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量和水的体积比为1mg：(0.1～0.5)mL。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
本发明提供了一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合，进行聚合反应，得到聚多巴胺溶液；将所述聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶混合，进行缩合反应，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；将所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，加热后冷却，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。本发明采用多巴胺涂覆纤维素纳米晶后再装载药物，能够提高水凝胶对药物的粘附力和吸收效率，提高载药水凝胶的稳定性和载药量，从而提高其抗肿瘤活性。实施例的结果显示，本发明提供的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的载药量达到22.4％，药物稳定性高，缓释力显著，对肝癌HepG2和人乳腺癌MCF-7细胞具有优异的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶经冷冻干燥后的TEM图；
图2为本发明实施例1制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶经冷冻干燥后的体外稳定性图；
图3为本发明实施例1、对比例1和对比例2制备的产物的细胞粘附性图；
图4为本发明实施例1、对比例1和对比例2制备的产物经冷冻干燥后的抗肿瘤活性图。
具体实施方式
本发明提供了一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合，进行聚合反应，得到聚多巴胺溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶混合，进行缩合反应，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(3)将所述步骤(2)得到的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，加热后冷却，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
如无特殊说明，本发明对所述各组分的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售产品或常规制备方法制备的产品即可。
本发明将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合，进行聚合反应，得到聚多巴胺溶液。
在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述水用于溶解盐酸多巴胺。在本发明中，所述盐酸多巴胺的质量与水的体积比优选为1mg：(0.1～0.4)mL，更优选为1mg：(0.2～0.3)mL。本发明将盐酸多巴胺的质量与水的体积比限定在上述范围内，能够使盐酸多巴胺更加充分的溶解，利于聚合反应的进行。
在本发明中，所述盐酸多巴胺与氢氧化钠的质量比优选为(4～5)：1，更优选为(4.2～4.8)：1，最优选为(4.4～4.6)：1。在本发明中，所述氢氧化钠用于提供强碱性环境，中和盐酸多巴胺中的盐酸。本发明将盐酸多巴胺与氢氧化钠的质量比限定在上述范围内，能够充分中和盐酸多巴胺中的盐酸，增加多巴胺的含量，进一步提高产物的载药量和载药稳定性。
本发明对所述盐酸多巴胺、水和氢氧化钠的混合的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。在本发明中，所述盐酸多巴胺、水和氢氧化钠的混合优选为：将氢氧化钠和部分水混合得到1mol/L的氢氧化钠溶液，再将盐酸多巴胺和剩余水混合，最后加入所述氢氧化钠溶液。
在本发明中，所述聚合反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃；所述聚合反应的时间优选为1～2h，更优选为1.5h。在本发明中，所述聚合反应优选在空气条件下进行。
在本发明中，所述聚合反应优选在搅拌条件下进行；所述搅拌优选为机械搅拌。在本发明中，所述聚合反应优选在避光条件下进行，所述避光能够避免副反应的发生。
本发明将聚合反应的温度和时间限定在上述范围内，能够使反应充分进行，进一步提高产物的载药量和载药稳定性。在本发明中，所述聚合反应过程中，氢氧化钠中和盐酸多巴胺得到多巴胺，多巴胺聚合形成聚多巴胺溶液。
得到聚多巴胺溶液后，本发明将所述聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶混合，进行缩合反应，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶。
本发明对所述羧基纤维素纳米晶的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的制备方法制备即可。在本发明中，所述羧基纤维素纳米晶的制备方法优选为：将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶。本发明采用上述制备方法能够使得羧基纤维素纳米晶中具有更多的羧基，从而提高产物中多巴胺的含量，进一步提高产物的载药量和载药稳定性。
在本发明中，所述羧基纤维素纳米晶和盐酸多巴胺的质量比优选为(1～3)：1，更优选为(1.5～2.5)：1，最优选为2：1。本发明将羧基纤维素纳米晶和盐酸多巴胺的质量比限定在上述范围内，能够增加产物中多巴胺的含量，进一步提高产物的载药量和载药稳定性。
本发明对所述聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶的混合的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为1～3h，更优选为1.5～2h；所述缩合反应的温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，所述缩合反应优选在搅拌条件下进行；所述搅拌优选为机械搅拌。本发明将缩合反应的温度和时间限定在上述范围内，能够使缩合反应充分进行，增加产物中多巴胺的含量，进一步提高产物的载药稳定性和载药量。在本发明中，所述缩合反应过程中羧基纤维素纳米晶的羧基与聚多巴胺溶液中的氨基反应，从而使多巴胺负载到羧基纤维素纳米晶上。
缩合反应完成后，本发明优选将所述缩合反应的产物进行后处理，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶。
在本发明中，所述后处理优选包括依次进行的分离、洗涤和干燥。在本发明中，所述分离优选为离心分离；所述洗涤优选采用去离子水洗涤，所述洗涤的次数优选为3次；所述干燥优选为冷冻干燥；所述干燥的时间优选为20～30h，更优选为24～26h。
得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶后，本发明将所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，加热后冷却，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
在本发明中，所述表面活性剂优选包括十六胺、十八胺和溴化十六烷基三甲胺中的一种，更优选为十六胺。在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂的质量比优选为1：(2～4)，更优选为1：(2.5～3.5)，最优选为1:3。本发明将多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂的质量比限定在上述范围内，能够使多巴胺涂覆的纤维素纳米晶较为均匀的与琼脂糖形成网络结构，同时使药物更加均匀的粘附在载药水凝胶中，进一步提高产物的载药稳定性和载药量。
在本发明中，所述水优选为去离子水。在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量和水的体积比优选为1mg：(0.1～0.5)mL，更一步优选为1mg：(0.2～0.4)mL，最优选为1mg：0.3mL。本发明将多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量和水的体积比限定在上述范围内，能够使多巴胺涂覆的纤维素纳米晶分散的更加充分。
在本发明中，所述药物优选包括紫杉醇或阿霉素，更优选为紫杉醇。在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和药物的质量比优选为1：(1～6)，更优选为1：(2～5)，最优选为1:(3～4)。本发明将多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和药物的质量比限定在上述范围内，能够提高产物的载药量，进一步提高其抗肿瘤活性。
在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和琼脂糖的质量比优选为1：(3～6)，更优选为1：(4～5)。本发明将多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和琼脂糖的质量比限定在上述范围内，能够使得水凝胶具有适宜的多孔网络结构，进一步提高其载药量。
本发明对所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖的混合的操作没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖的混合优选为：将多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与十六胺分散在水中，然后加入药物，最后加入琼脂糖。在本发明中，所述多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖的混合优选在超声条件下进行，所述超声的功率优选为80～120W，更优选为100W；所述超声的时间优选为5～10min，更优选为7～9min；所述超声的温度优选为20～30℃，更优选为25℃。在本发明中，所述超声过程中，超声探头优选置于液面以下进行。
在本发明中，所述加热的温度优选为80～100℃，更优选为90℃；所述加热的时间优选为1～10min，更优选为5min。在本发明中，所述加热优选在水浴条件下进行。本发明将加热的温度和时间限定在上述范围内，能够使得琼脂糖充分溶解，然后与多巴胺涂覆的纤维素纳米晶形成多孔网络结构。
在本发明中，所述冷却优选为自然冷却，所述冷却的终点优选为室温。
本发明采用多巴胺涂覆纤维素纳米晶后再装载药物，能够提高水凝胶对药物的粘附力和吸收效率，控制各组分的用量、反应温度和时间等工艺参数，提高载药水凝胶的稳定性和载药量，从而提高其抗肿瘤活性。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
本发明提供的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶具有优异的载药稳定性和较高的载药量，能够实现抗肿瘤药物的装载、靶向释放和缓释，具有优异的抗肿瘤活性。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶；
(2)将75mg盐酸多巴胺加入到20mL去离子水中，加入400μL 1mol/L的氢氧化钠溶液(盐酸多巴胺和氢氧化钠的质量比为4.7:1；盐酸多巴胺的质量和去离子水的体积比为1mg：0.27mL)，避光，25℃在空气中搅拌1.5h，得到聚多巴胺溶液；
(3)将150mg步骤(1)制备的羧基纤维素纳米晶(羧基纤维素纳米晶和盐酸多巴胺的质量比为2:1)加入步骤(2)制备的聚多巴胺溶液中，25℃搅拌2h后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(4)将30mg步骤(3)制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与90mg十六胺分散到6mL去离子水中，将超声探头置于液面以下，25℃、100W超声5min，加入120mg紫杉醇，继续超声2min，加入120mg琼脂糖(多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与十六胺的质量比为1:3，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量与去离子水的体积比为1mg：0.2mL，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与紫杉醇的质量比为1:4，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与琼脂糖的质量比为1:4)，置于90℃水浴5min混合均匀，冷却至室温定型，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
实施例2
(1)将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶；
(2)将100mg盐酸多巴胺加入到20mL去离子水中，加入520μL 1mol/L的氢氧化钠溶液(盐酸多巴胺和氢氧化钠的质量比为4.8:1；盐酸多巴胺的质量和去离子水的体积比为1mg：0.2mL)，避光，25℃在空气中搅拌1.5h，得到聚多巴胺溶液；
(3)将150mg步骤(1)制备的羧基纤维素纳米晶(羧基纤维素纳米晶和盐酸多巴胺的质量比为1.5:1)加入步骤(2)制备的聚多巴胺溶液中，25℃搅拌2h后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(4)将15mg步骤(3)制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与45mg十六胺分散到3mL去离子水中，将超声探头置于液面以下，25℃、100W超声5min，加入60mg紫杉醇，继续超声2min，加入60mg琼脂糖(多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与十六胺的质量比为1:3，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量与去离子水的体积比为1mg：0.2mL，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与紫杉醇的质量比为1:4，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与琼脂糖的质量比为1:4)，置于90℃水浴5min混合均匀，冷却至室温定型，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
实施例3
(1)将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶；
(2)将50mg盐酸多巴胺加入到15mL去离子水中，加入260μL 1mol/L的氢氧化钠溶液(盐酸多巴胺和氢氧化钠的质量比为4.8:1；盐酸多巴胺的质量和去离子水的体积比为1mg：0.3mL)，避光，25℃在空气中搅拌1.5h，得到聚多巴胺溶液；
(3)将125mg步骤(1)制备的羧基纤维素纳米晶(羧基纤维素纳米晶和盐酸多巴胺的质量比为2.5:1)加入步骤(2)制备的聚多巴胺溶液中，25℃搅拌2h后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(4)将30mg步骤(3)制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与90mg十六胺分散到6mL去离子水中，将超声探头置于液面以下，25℃、100W超声5min，加入120mg紫杉醇，继续超声2min，加入120mg琼脂糖(多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与十六胺的质量比为1:3，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量与去离子水的体积比为1mg：0.2mL，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与紫杉醇的质量比为1:4，多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与琼脂糖的质量比为1:4)，置于90℃水浴5min混合均匀，冷却至室温定型，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
对比例1
(1)将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶；
(2)将30mg步骤(1)制备的羧基纤维素纳米晶与90mg十六胺分散到6mL去离子水中，将超声探头置于液面以下，25℃、100W超声5min，加入120mg紫杉醇，继续超声2min，加入120mg琼脂糖，置于90℃水浴5min混合均匀，冷却至室温定型，得到纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
对比例2
(1)将500mg纤维素纳米晶和50mg丁二酸酐加入到20mL二甲基亚砜中，加入2mLN-甲基吗啉作为催化剂，60℃下持续搅拌12h后，加入10mL冰水，搅拌均匀后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到羧基纤维素纳米晶；
(2)将75mg盐酸多巴胺加入到20mL去离子水中，加入400μL 1mol/L的氢氧化钠溶液，避光，25℃在空气中搅拌1.5h，得到聚多巴胺溶液；
(3)将150mg步骤(1)制备的羧基纤维素纳米晶加入步骤(2)制备的聚多巴胺溶液中，25℃搅拌2h后离心分离，沉淀物用去离子水洗涤三次后真空冷冻干燥24h，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(4)将30mg步骤(3)制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与90mg十六胺分散到6mL去离子水中，将超声探头置于液面以下，25℃、100W超声5min，加入120mg琼脂糖，置于90℃水浴5min混合均匀，冷却至室温定型，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖水凝胶。
将实施例1制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶冷冻干燥12h后采用透射电镜进行表征，结果如图1所示。从图1中可以看出，本发明制备的载药水凝胶具有多孔网络结构。
检测实施例1制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的体外稳定性：用pH值为5.5、6.8和7.4的磷酸盐缓冲溶液模拟体内生理环境，称取5mg冷冻干燥12h后的实施例1制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶，加入到3mL 0.2mol/L的磷酸盐缓冲溶液(pH值分别为5.5、6.8和7.4)中，装入透析袋(1000D)中扎好后放入盛有100mL磷酸盐缓冲溶液的烧杯中，在37℃条件下透析7天，期间用紫外分光光度计在227nm处监测透析液的紫外吸光值变化，由紫杉醇的紫外吸收-浓度标准曲线得到累积释放的紫杉醇的浓度，则累积释放率为累积释放的紫杉醇的浓度与紫杉醇完全释放的理论终浓度的比值，结果如图2所示。从图2中可以看出，在pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液(生理环境)中，紫杉醇的最大累积释放率为11％左右，药物释放来自扩散作用；而在pH值为5.5的磷酸盐缓冲溶液(癌细胞周围组织液pH值)中，药物的累积释放率高达86％，药物释放来自于扩散作用和载体的降解。本发明制备的载药水凝胶在生理条件下具有药物缓释的性能而在病灶部分加速释放，透析7天内，透析液在pH值为7.4条件下吸收度稳定，在pH值为5.5条件下透析液的吸光度持续增加，说明本发明制备的载药水凝胶的载药稳定性较高，缓释性能显著。
测试实施例1、实施例2、实施例3和对比例1制备产物的载药率：将8mg冷冻干燥12h后实施例1～3和对比例1制备的产物分散在8mL水中，经8000rpm/min离心5min，取上清液用紫外分光光度计在227nm测定吸光度，按式Ⅰ计算产物的载药率：
其中XPTX为吸光度值代入标准曲线计算所得载药水凝胶中游离紫杉醇的质量，结果列于表1。从表1中可以看出，多巴胺的加入明显提高了产物的载药率。
表1实施例1～3和对比例1制备产物的载药率
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | |
| 载药率 | 22.4％ | 21.7％ | 18.6％ | 12.8％ |
测试实施例1、对比例1和对比例2制备的产物的细胞粘附性能：将200μL实施例1、对比例1和对比例2制备的产物经90℃加热溶解后滴入96孔板，冷却成型，在与细胞接触前，产物在完全培养基(补充有10％v/v胎牛血清，1％v/v青霉素、链霉素的DMEM培养基)中溶胀1h，消化收集处于对数生长期的牛乳腺上皮细胞BMEC，每孔5000个细胞接种于产物表面，在37℃培养箱中培养4h后加入20μLMTT(5mg/mL)，继续培养4h后每孔加入DMSO 100μL，溶解后于490nm处测得紫外吸收值，用于评估细胞黏附性能，结果如图3所示。通过图3可以看出，多巴胺的加入明显提高了产物的粘附性能。
测试实施例1、对比例1和对比例2制备的产物的体外抗肿瘤活性：在96孔板中加入完全培养基，消化收集处于对数生长期的肝癌HepG2和人乳腺癌MCF-7细胞，每孔5000个细胞接种于96孔板中，24h后，分别加入不同浓度(5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、30μg/mL、40μg/mL、50μg/mL)冷冻干燥后的实施例1、对比例1和对比例2制备的产物，对照组不加任何产物，分别于44h加入20μLMTT(5mg/mL)，继续培养4h后每孔加入DMSO100μL，溶解后于490nm处测得紫外吸收值，按式Ⅱ、式Ⅲ计算不同浓度下细胞生存率和细胞抑制率，结果如图4所示：
细胞生存率％＝(A-K)/(D-K)×100％式Ⅱ；
细胞抑制率％＝1－细胞生存率％式Ⅲ；
其中A为给药的实验组吸光度，D为不加药的接种癌细胞的完全培养基的对照组吸光度，K为不接种癌细胞的完全培养基组的吸光度。
从图4中可以看出，对比例2制备的产物浓度达到50μg/mL时细胞生存率仍在80％以上，对比例1制备的产物对肝癌HepG2和人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用有较大提升，而实施例1制备的产物较对比例1制备的产物对肝癌HepG2和人乳腺癌MCF-7细胞的抑制作用更加显著，并随着浓度的增加，抑制作用更加明显，具有优异的抗肿瘤活性；说明采用多巴胺涂覆纤维素纳米晶后能够提高载药水凝胶的载药量，进一步提高其抗肿瘤活性。
综上，本发明制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶具有优异的载药稳定性和较高的载药量，能够实现抗肿瘤药物的装载、靶向释放和缓释，具有优异的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸多巴胺、水和氢氧化钠混合，进行聚合反应，得到聚多巴胺溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的聚多巴胺溶液和羧基纤维素纳米晶混合，进行缩合反应，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶；
(3)将所述步骤(2)得到的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂、水、药物和琼脂糖混合，加热后冷却，得到多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中盐酸多巴胺和氢氧化钠的质量比为(4～5)：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中羧基纤维素纳米晶和所述步骤(1)中盐酸多巴胺的质量比为(1～3)：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的表面活性剂包括十六胺、十八胺和溴化十六烷基三甲胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶与表面活性剂的质量比为1：(2～4)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的药物包括紫杉醇或阿霉素。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和药物的质量比为1：(1～6)。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶和琼脂糖的质量比为1：(3～6)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中多巴胺涂覆的纤维素纳米晶的质量和水的体积比为1mg：(0.1～0.5)mL。
10.权利要求1～9任意一项所述制备方法制备的多巴胺涂覆的纤维素纳米晶-琼脂糖载药水凝胶。
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2021
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