CN107233302A - 一种纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料的制备方法 - Google Patents

一种纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料及其制备方法,该药物缓释材料包括:纳米纤维素、聚多巴胺和负载在聚多巴胺上的药物,可以应用于多种药物缓释领域,特别适合伤口治疗和肿瘤术后治疗等方面。根据本发明的药物缓释材料对亲水性和疏水性药物都可以进行负载,且制备比较简单,比较温和,能够节约成本。纳米纤维素和聚多巴胺均具有生物相容性,可完全降解,易于废弃处理,有利于保护环境。根据本发明的药物缓释材料特别适合伤口愈合和肿瘤手术的后期治疗。

Description

一种纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料的制 备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域,具体涉及纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的制备方法。
背景技术
药物缓释是将小分子药物与高分子材料相结合,利用高分子材料固有的相关特性(如pH敏感性和温度敏感性等)使药物分子在高分子载体中缓慢释放出来。药物缓释体系与传统给药体系相比较,其能够有效地提高药物的生物利用率,减少给药次数以及提高用药的稳定性。因此制备药物缓释材料引起研究人员的广泛兴趣。如江苏天竹化工科技有限公司研制开发的可用于药物缓释方向的壳聚糖丙烯酸酯类药物复合材料,美国3M公司研制开发的封装并实现药物控制释放的多层结构复合材料,天津凯文生物科技有限公司研制开发的曲美他嗪缓释胶囊等。
水凝胶是指亲水性聚合物通过化学或者物理作用形成的三维交联的网络结构,其不溶于水但能吸收大量的水,具有良好的溶胀性能、力学性能、生物相容性等特性,在药物缓释和皮肤创伤敷料中得到了广泛的应用。在文献(Macromolecules,2000,33(1),102-107)中Zhang等人报道了N-异丙基丙烯酰胺水凝胶的低临界溶解温度(LCST)为33℃,其非常接近人体的温度,故成为了目前最广泛研究的温敏性水凝胶。此外,pH敏感型水凝胶(如丙烯酸酯类)能根据周围环境pH的改变而实现凝胶网络的收缩和舒展,进而实现对所载药物的pH响应释放。然而,传统水凝胶药物缓释体系存在很多缺点:由于水凝胶材料一般为亲水均相的体系,其所负载药物的释放曲线大多数为非线性的释放。此外,药物释放初期可能存在药物突然释放的现象,而释放后期药物浓度往往较低,无法达到治疗的效果。将天然高分子材料(淀粉、纤维素、壳聚糖等)引入智能水凝胶改变其药物缓释特性及提高其生物相容性引起了科研工作者们广泛的关注。但是,到目前为止,关于纳米纤维素型的高效药物缓释水凝胶载体及其应用的报道十分有限。
此外,肿瘤疾病是困扰人类的最大难题,化疗已经成为当前实体瘤化疗的研究方向和热点(见专利ZL200410035923.7和专利US5651986)。但是,目前可生物降解的缓控释制剂多为固态聚合物如聚乙醇酸或聚乳酸等为缓释载体。由于此类高分子载体具有较高的疏水特性,这些聚合物在制备缓释制剂的过程中需要采用有机溶剂(如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、氯仿等)。为除去有毒的有机溶剂,必须进行干燥处理。研究发现,有机溶剂或者高热过程常导致许多抗癌有效成分降解变性。
发明内容
针对上述现有技术的问题,本发明的目的是提供一种纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料及其制备方法,该药物缓释材料可以应用于多种药物缓释领域,特别适合伤口治疗和肿瘤术后治疗等方面。
为实现上述目的,根据本发明的一个方面,提供了一种纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料包括:纳米纤维素、聚多巴胺和负载在聚多巴胺上的药物,其中基于100重量份的纳米纤维素,所述聚多巴胺的量为0.1重量份至2重量份;基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份。
优选地,所述聚多巴胺的量为0.1重量份至0.8重量份;所述药物负载量为1重量份至14重量份。
根据本发明的另一个方面,提供了一种所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚多巴胺和药物均匀混合,磁力搅拌一段时间,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺溶液;
(2)将一定浓度的纳米纤维素溶液和负载一定药物量的聚多巴胺溶液混合均匀,倒入成型器中,缓慢滴加作为交联剂的钙离子溶液,静止一段时间,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
优先地,步骤(1)中,所述聚多巴胺根据现有文献(Scientific reports,2014,4,6070)中所记载的方法制备。
优先地,步骤(1)中,所述负载的药物可以是疏水性药物或亲水性药物,优选地选自疏水性或亲水性抗肿瘤药物和疏水性或亲水性抗生素类药物,进一步优选地选自紫杉醇、阿霉素、吡喃阿霉素、盐酸四环素、青霉素和盐酸阿霉素等。
优先地,步骤1)中所述聚多巴胺负载药物的时间为5h-120h,基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份,优选为1重量份至14重量份。
优先地,步骤(2)中,所述纳米纤维素是经过传统TEMPO氧化法、羧甲基化、高碘酸盐氧化、过硫酸盐氧化等方法得到,其纳米纤维素的质量浓度范围至少大于1%且小于10%。
优先地,步骤(2)中,所述作为交联剂的钙离子可以选自氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸二氢钙、硝酸钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙、亚硫酸氢钙、次氯酸钙、溴化钙、碘化钙、氯酸钙、高氯酸钙、高锰酸钙等可溶性钙盐中的一种或多种,钙离子的质量浓度为0.1%-10%。
优先地,步骤(2)中,所述制备缓释材料所需的静止时间为2h-48h。
根据本发明的另一个发明,提供了一种纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的用途,所述用途包括应用于伤口治疗和癌症手术的后期治疗。
优先地,当负载的药物为抗生素类药物(盐酸四环素、青霉素等)时,该缓释材料可以应用于伤口愈合。
优先地,当负载的药物为抗肿瘤药物(紫杉醇、阿霉素、吡喃阿霉素等)时,该缓释材料可以应用于肿瘤手术的后期治疗。
有益效果
1、本发明添加的聚多巴胺作为负载药物载体,利用聚多巴胺的高粘附特性,对亲水性和疏水性药物都可以进行负载,同时增加了药物负载量,克服一般材料只能负载亲水性药物的局限性。
2、该智能复合凝胶材料制备采用物理交联,制备比较简单,比较温和,能够节约成本。
3、纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料经过交联液交联后,具有一定的凝胶性能,能够吸附血液中的水分,致使血液浓度增大,增加复合凝胶材料的止血性能,有一定的伤口愈合效果。
4、纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料中的聚多巴胺本身具有一定的抗菌性能,能够有效提升材料的抗菌性能。
5、纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料具有一定的pH和近红外光敏感性,可以应用于肿瘤手术的后期治疗。
6、纳米纤维素和聚多巴胺均具有生物相容性,可完全降解,易于废弃处理,有利于保护环境,而且纳米纤维素是天然可再生的绿色材料。
附图说明
图1为根据本发明制备所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的工艺流程图。
图2为实施例1所得的复合水凝胶的扫描电镜分析图。
图3为实施例1、实施例2、实施例3、实施例4中随着负载时间的增加,聚多巴胺负载药物量不断增加,其中12h为实例1中对应药物负载量,24h为实例2中对应药物负载量,36h为实例3中对应药物负载量,48h为实例4中药物负载量。
图4为本实施例2中所得的复合水凝胶载体进行近红外光照射,其药物缓释规律图。
图5为实施例3中所得的复合水凝胶载体在不同的pH缓冲液体系中进行长时间的药物缓释图。
图6为实施例1中所得的复合水凝胶载体的抗菌效果图,其中a:纳米纤维素水凝胶;b:纳米纤维素/聚多巴胺水凝胶;c:纳米纤维素/聚多巴胺/盐酸四环素水凝胶。
图7为实施例5中采用的聚多巴胺的扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)照片,其中a、b为SEM照片;c、d为TEM照片。
具体实施方式
在下文的描述之前,应当了解在说明书和所附权利要求中使用的术语,并不应解释为局限于一般及辞典意义,而是应当基于允许发明人为最好的解释而适当定义术语的原则,基于对应于本发明技术层面的意义及概念进行解释。因此,在此的描述仅为说明目的的优选实例,而并非是意指限制本发明的范围,因而应当了解的是,在不偏离本发明的精神和范围下可以做出其他等同实施和修改。
根据现有技术的问题,本发明的发明人研发了一种新型的纳米纤维素基药物缓释凝胶材料。本发明具有制备工艺简单、反应温和的特点。通过本发明方法制备得到的纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料具有良好的生物相容性和可降解性,并能有效促进伤口中血小板的聚集,有利于伤口愈合,同时该凝胶具有一定的近红外光和pH敏感性,此外对细胞毒副作用小,能广泛的应用于伤口治疗和癌症的术后治疗。
在根据本发明的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料中,聚多巴胺主要起负载药物的作用,钙离子起交联作用,纳米纤维素主要起成凝胶和赋予该复合凝胶材料一定强度的作用。药物缓释的主要机理是,利用聚多巴胺的pH响应性和光热效应,在指定的环境条件下(例如,特定的pH或近红外光照射条件下),将药物可控释放出来,并通过该复合凝胶的网络结构达到良好的药物缓释效果。
根据本发明的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料具有一定的pH敏感性,可以随着pH的降低,药物释放量逐渐增加。同时该材料还具有一定的近红外光敏感性,随着照射时间和照射功率的增加,药物释放量会增加,可应用于癌症手术后的光疗和化疗。
在根据本发明的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料中,优先地,基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份。当药物负载量低于1重量份时,药物缓释不明显;当药物负载量高于15重量份时,药物缓释会出现明显的突释现象。
在根据本发明的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料中,优先地,基于100重量份的纳米纤维素,所述聚多巴胺的量为0.1重量份至2重量份。当聚多巴胺加入量小于0.1重量份时,药物负载量过低,药物缓释效果较差;当聚多巴胺加入量大于2重量份时,会显著降低复合凝胶的强度,不能满足实际应用的需求。
在根据本发明的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的制备过程中,优先地,步骤1)中所述聚多巴胺负载药物的时间为5h-120h,基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份。负载药物的时间低于5h时,聚多巴胺上药物负载量过低,药物缓释不明显;负载药物时间超过120h时,聚多巴胺的药物负载量也会降低,这与搅拌时间太久,聚多巴胺结构受损有关。
优先地,步骤(2)中,所述纳米纤维素是经过传统TEMPO氧化法、羧甲基化、高碘酸盐氧化、过硫酸盐氧化等方法得到,其纳米纤维素的质量浓度范围至少大于1%。当纳米纤维素的浓度低于1%时,其成凝胶效果较差;如果凝胶材料中不加入纳米纤维素,聚多巴胺不能起到可控缓释的作用。
本发明,利用纳米纤维素独特的结构性质(如高比表面积、高长径比、低密度、优越的机械性能等),以其为药物辅料,采用聚多巴胺为药物载体,制备纳米纤维素基智能药物缓释凝胶材料。聚多巴胺(polydopamine,PDA)是海洋贻贝类生物体分泌蛋白质的主要成分,具有较好的生物相容性、杀菌性能。在Chemical Reviews,2014,114(9),5057-5115中Liu等人报道,PDA结构中存在大量的酚羟基、氨基和亚氨基等功能基团,可以螯合过渡金属离子尤其是Fe3+,因此可以与血红蛋白中的Fe3+特异性结合,实现止血抗菌的效果。此外,由于聚多巴胺存在较高的粘附性,可以负载亲水性和疏水性药物,能够解决药物载体难以负载疏水性药物的难题。
以下实施例仅是作为本发明的实施方案的例子列举,并不对本发明构成任何限制,本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的实质和构思的范围内的修改均落入本发明的保护范围。
实施例1
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌12h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为1%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为5%的氯化钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体的生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(100r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。PBS(pH=7.4)缓冲液的配置:将磷酸二氢钾0.24g、磷酸氢二钠1.44g、氯化钠8.0g、氯化钾0.2g溶解到1L的容量瓶中得到;PBS(pH=5)缓冲液可以通过调节PBS(pH=7.4)得到。
(2)将步骤(2)中制备的智能复合凝胶药物缓释材料置于模拟人体的PBS缓冲液生理环境中(pH=5和pH=7.4),采用3W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
(3)将制备的智能复合凝胶药物缓释材料先用医用无水乙醇进行消毒处理,采用大肠杆菌为菌体,研究其抗菌性能。其抗菌效果如图6所示,证明该凝胶材料具有一定的抗菌性。
对本实施例所得到的智能复合水凝胶载体进行扫描电镜分析,所得的干燥水凝胶的SEM图如图2所示。由图可以看出,水凝胶是由纳米纤维交错形成的三孔网络结构,聚多巴胺纳米微粒子分散在凝胶结构中,起到一定的支撑作用。
根据下式计算药物负载率:
药物负载率(%)=Wt/W0×100%(Wt为t小时后PDA上药物负载量g,W0为总的药物量g)。
根据下式计算药物缓释率:
药物缓释率(%)=Wt/W0×100%(Wt为t小时后水凝胶中释放药物质量g,W0为水凝胶中总的药物包载量g)。
经过分析计算,本实例聚多巴胺药物负载量为12%,如图(3)所示。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(80%)的时间约为36h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(60%)的时间约为35h,均具有良好的药物缓释持续性。
实施例2
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌24h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为2%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为4%的葡萄糖酸钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体的生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。
(2)将制备的复合凝胶药物缓释材料置于模拟人体生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),采用1W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
(3)按照实施例1相同的方式测试其抗菌性能,其抗菌效果与实施例1中结果相似。
对本实施例所得到的智能复合水凝胶载体进行近红外光照射,其药物缓释情况如图4所示。
经过分析计算,本实例聚多巴胺药物负载量为14%,如图(3)所示。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(70%)的时间约为36h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(50%)的时间约为34h,均具有良好的药物缓释持续性。
实施例3
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌36h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为2%的纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为3%的氯酸钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
(2)将制备的智能复合凝胶药物缓释材料置于模拟人体的生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),采用4W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
(5)按照实施例1相同的方式测试其抗菌性能,其抗菌性与实施例1中的抗菌效果相似。
对本实施例所得的智能复合水凝胶载体在不同的pH缓冲液体系中进行缓释,药物缓释情况如图5所示。
经过分析计算,本实例聚多巴胺药物负载量为22%,如图(3)所示。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(80%)的时间约为40h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(65%)的时间约为39h,均具有药物缓释的持续性。
实施例4
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌48h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为2%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为4%的氯化钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。
(2)将制备的药物缓释材料置于模拟人体的生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),采用5W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
(3)按照实施例1相同的方式测试其抗菌性能,其抗菌效果与实施例1中结果相似。
经过分析计算,本实例聚多巴胺药物负载量为10%,如图(3)所示。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(82%)的时间约为36h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(75%)的时间约为36h,均具有良好的药物缓释持续性。
实施例5
(1)将2mg/mL聚多巴胺10mL和6mg紫杉醇均匀混合,搅拌48h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液,其中聚多巴胺的SEM和TEM表征如图7所示,由图可以看出制备出的聚多巴胺的直径为400nm左右,且分散均匀;
(2)将质量百分比浓度为5%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.3wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为6%的氯化钙溶液(2mL),静止20h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所到的药物水凝胶制剂置于模拟人体生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。
(2)将制备的智能复合凝胶药物缓释材料置于模拟人体的生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),采用3W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
经过分析计算,本实例聚多巴胺药物负载量为15%。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(65%)的时间约为48h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(45%)的时间约为48h,均具有良好的药物缓释持续性。
对比实施例1
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌12h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为0.1%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为5%的氯化钙溶液(2mL),静止24h。
实验结果表明:在纳米纤维加入量为0.1%的情况下,得不到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料,无法成型。
对比实施例2
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素均匀混合,搅拌2h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为2%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液混合均匀,聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于纳米纤维素的质量),倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为4%的葡萄糖酸钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
检测方法
(1)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体的生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度计法测定介质中药物的浓度。
(2)将制备的智能复合凝胶药物缓释材料置于模拟人体生理环境PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),采用1W的近红外光激光发射器进行照射,每隔10min照射一次,取出2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。
实验结果表明:与实施例2相比,在聚多巴胺与药物混合时间不充分的情况下,药物负载量小于0.1%,导致凝胶材料缓释效果不明显。
对比实施例3
(1)将1mg/mL聚多巴胺10mL和5mg盐酸四环素,搅拌48h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将质量百分比浓度为2%纳米纤维素和上述负载一定药物量的聚多巴胺分散液,聚多巴胺的加入量为10wt%(相对于纳米纤维素的质量),混合均匀,倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为4%的氯酸钙溶液(2mL),静止24h,得到纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料。
实验结果表明:与实施例4相比,在聚多巴胺用量过多的情况下,纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的强度很差(维持自身形状的物理稳定性)不能应用于药物缓释。
对比实施例4
(1)将质量百分比浓度为2%纳米纤维素2g和亲水性药物盐酸四环素5mg均匀混合,搅拌36h后,倒入成型器中,缓慢滴加质量百分比浓度为3%的氯酸钙溶液(2mL),静止24h,可以得到纳米纤维素凝胶药物缓释材料;
(2)将所得到的药物水凝胶制剂置于模拟人体生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。按照实施例1中相同的计算方式计算药物负载率和药物缓释率。
实验结果表明,在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(68%)的时间约为10h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(50%)的时间约为9h,显著低于实施例3(39-40h)。所以,纯纳米纤维水凝胶材料的药物缓释效果明显不如本发明中制备的复合凝胶材料好。
对比实施例5
(1)将2mg/mL聚多巴胺10mL和6mg药物紫杉醇均匀混合,搅拌48h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液;
(2)将上述负载药物的聚多巴胺水分散液置于模拟人体生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。按照实施例1中相同的计算方式计算药物缓释率。
实验结果表明:与实施例5相比,药物缓释过程出现明显的突释现象,不能达到药物可控释放的结果。证明聚多巴胺不能单独用作药物缓释材料。
对比实施例6
(1)将1.5mg/mL聚多巴胺10mL和6mg盐酸四环素均匀混合,搅拌36h后,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺分散液。
(2)在上述制备得到的负载药物的聚多巴胺分散液中加入0.266g异丙基丙烯酰胺和0.02g N,N’亚甲基双(丙烯酰胺),聚多巴胺的加入量为0.2wt%(相对于异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺的总质量),在氮气保护的情况下,低温搅拌20分钟。然后加入1.1mg过硫酸铵和1uL四甲基乙二胺。然后转移到室温环境下得到复合凝胶材料。
检测方法
(1)将上述凝胶材料置于模拟人体生理环境的PBS缓冲液中(pH=5和pH=7.4),水平震荡(50r/min),每隔1小时取2mL溶液,并取相同量的PBS缓冲液放回其中以维持总的溶液体积不变。缓冲液要现配现用。通过紫外分光光度法测定介质中药物的浓度。按照实施例1中相同的计算方式计算药物负载率和药物缓释率。
实验结果表明:经过分析计算,本对比实施例的聚多巴胺药物负载量为21%。在pH为5的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(50%)的时间约为20h;在pH为7.4的缓冲液体系中,该凝胶材料达到最大缓释率(45%)的时间约为21h,显著低于实施例3(39-40h)。因此,该凝胶材料的缓释效果不如纳米纤维素/聚多巴胺凝胶材料缓释效果明显,而且该凝胶材料制备过程复杂,制备环境苛刻,且生物相容性差。
根据本发明的纳米纤维素和聚多巴胺均具有生物相容性,可完全降解,易于废弃处理,有利于保护环境,是一种具有广泛应用前景的纳米纤维素药物缓释材料。而丙烯酰胺是石油基产品,不属于绿色可持续性材料。

Claims (10)

1.一种纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料,所述缓释材料包括:纳米纤维素、聚多巴胺和负载在聚多巴胺上的药物,其中基于100重量份的纳米纤维素,所述聚多巴胺的量为0.1重量份至2重量份;基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份。
2.根据权利要求1所述的纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料,其特征在于,所述聚多巴胺的量为0.1重量份至0.8重量份;所述药物负载量为1重量份至14重量份。
3.一种所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚多巴胺和药物均匀混合,磁力搅拌一段时间,离心,将上层未负载上的药物倒出,沉淀下来的成分用去离子水反复洗涤几次,得到负载药物的聚多巴胺溶液;
(2)将一定浓度的纳米纤维素溶液和负载一定药物量的聚多巴胺溶液混合均匀,倒入成型器中,缓慢滴加作为交联剂的钙离子溶液,静止一段时间,可以得到纳米纤维素/聚多巴胺复合智能凝胶药物缓释材料。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述负载的药物是疏水性药物或亲水性药物,优选地选自疏水性或亲水性抗肿瘤药物和疏水性或亲水性抗生素类药物,进一步优选地选自紫杉醇、阿霉素、吡喃阿霉素、盐酸四环素、青霉素和盐酸阿霉素等。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述聚多巴胺负载药物的时间为5h-120h,基于100重量份的聚多巴胺,所述药物负载量为1重量份至15重量份,优选为1重量份至14重量份。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述纳米纤维素的质量浓度范围至少大于1%且小于10%。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述作为交联剂的钙离子可以选自氯化钙、葡萄糖酸钙、磷酸二氢钙、硝酸钙、碳酸氢钙、硫酸氢钙、亚硫酸氢钙、次氯酸钙、溴化钙、碘化钙、氯酸钙、高氯酸钙、高锰酸钙等可溶性钙盐中的一种或多种,钙离子的质量浓度为0.1%-10%。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述制备复合缓释材料所需的静止时间为2h-48h。
9.根据权利要求1或2的所述纳米纤维素/聚多巴胺复合凝胶药物缓释材料的用途,所述用途包括应用于伤口治疗和癌症手术的后期治疗。
10.根据权利要求9所述的用途,其特征在于,当负载的药物为抗生素类药物时,优选为盐酸四环素或青霉素等,该缓释材料可以应用于伤口愈合;当负载的药物为抗肿瘤药物时,优选为紫杉醇、阿霉素或吡喃阿霉素等,该缓释材料可以应用于肿瘤手术的后期治疗。
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