CN109998988B - 一种纤维素/n-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种纤维素/n-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于纤维素水凝胶技术领域，具体涉及一种纤维素/N‑异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制备方法。将多巴胺添加到纤维素溶液中，对纤维素表面进行改性，可使其包裹到纤维素大分子骨架上，使纤维素不仅起到机械力增强作用，同时还具有光响应的特性。与此同时，将N‑异丙基丙烯酰胺分散到改性过的纤维素溶液中，通过自由基溶液聚合形成水凝胶，从而赋予该纤维素水凝胶具有近红外响应性同时也具有温敏性。该纳米复合水凝胶在药物智能控制释放材料和生物医用领域具有一定的潜在应用价值。

Description

一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制 备方法
技术领域
本发明属于纤维素水凝胶技术领域，具体涉及一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制备方法。
背景技术
近红外响应性水凝胶是一类同时具有近红外响应性材料、高分子材料及水凝胶的性质特点的无机／有机功能性复合材料。因具有优良的近红外性能及生物相容性，在药物控制释放领域具有广阔的应用前景。其中合成水凝胶的高分子包含天然高分子和合成高分子，由于天然高分子因其来源广、价格低、良好的生物相容性和生物降解性等优点，而受人们广泛关注。
多巴胺是一种具有儿茶酚和胺基官能团的生物分子，其特性与贻贝分泌的强力黏附足蛋白相似具有来源广泛、良好的生物相容性等特点。多巴胺可自聚合制备聚多巴胺(polydopamine，PDA)，聚多巴胺含有大量儿茶酚、胺、亚胺等功能性官能团，具有良好的化学反应活性。聚多巴胺可在各种有机和无机材料上自发形成聚合物薄涂层，因此聚多巴胺就被用作了涂层材料广泛的应用在化学，生物和材料等科学技术领域。同时聚多巴胺具有将光转化为热的性能，被广泛应用在光响应材料领域。
纤维素是自然界中资源最丰富的的高分子物质，由于其廉价、可降解、可再生等特点受到了广泛的关注。纤维素分子具有高比表面积、丰富的表面活性基团（羟基），通过对纤维素表面的羟基进行改性或接枝反应，可以很容易地转化为不同特性的功能材料，是一种很有前途的支架材料。N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide ，NIPAM) 具有亲水性酰胺基团（-CONH-）和疏水性异丙基基团（-CH（CH3）2）。聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）是最具代表性的热敏性聚合物材料。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)水凝胶由于其临界溶液温度(LCST)较低，其临界温度接近人体温度，LCST以下为亲水性；在LCST之上，它的链构象发生了变化，变得疏水。由于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)水凝胶的这种独特属性，所以在目前温敏性水凝胶中研究最为广泛。目前纤维素水凝胶在药物缓释方面的研究主要是通过控制纤维素在水凝胶中的含量以及通过控制药物释放环境溶液的pH值、温度等因素来达到药物缓释的目的，具有很大的局限性，且未见同时通过光响应性和温敏性来调节药物的释放量和释放速率的纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶的研究报道。并且，当前对近红外响应性水凝胶药物释放的研究主要集中在光热材料将光热转化特性作为一种定向的驱动力，将药物负载到含有光热材料表面，再通过外界近红外的引导，到达指定位置后实现药物的释放，以达到药物靶向释放的目的。对同时具有近红外响应性和温敏性纤维素水凝胶在外界红外光的“开-关”状态下药物控制释放的研究鲜有报道。
本发明利用无毒、可降解、具有良好生物相容性同时具备较多表面活性基团（酚羟基）的多巴胺作为功能性改性剂对纳米纤维素进行改性，多巴胺分子上的邻苯二酚与纳米纤维素表面的羟基形成多重氢键作用，以此达到纳米纤维素改性的目的。多巴胺改性过后的纳米纤维素不仅起到纳米材料的增强作用，同时参与氢键体系的构建中，显著提高了纤维素水凝胶的力学性能。此外，聚多巴胺具有一系列独特的化学性质，如具有光学性质、粘附性质、生物相容性等多种生理活性，因此，赋予该纳米纤维素水凝胶具有良好的光学性能。与目前常用的的化学改性药剂相比，多巴胺无毒、可降解、具有良好生物相容性，同时该方法是依靠多巴胺分子上的邻苯二酚与纳米纤维素表面的羟基形成多重氢键作用所形成的物理交联来对纳米纤维素进行改性，并且改性操作简单易行，所制备的纤维素水凝胶性能优异。同时，将温敏性材料(N-异丙基丙烯酰胺)与多巴胺改性过后的纤维素通过自由基溶液聚合的方法形成温敏性多孔网络结构的纤维素水凝胶，以此使该水凝胶的药物负载能力进一步提升。利用该温敏性纤维素水凝胶形成的多孔结构作为装载药物的载体，同时利用均匀的包裹在纤维素骨架外表的多巴胺的光学性质，将近红外光转化为热，在外界近红外光的“开-关”控制下，使多孔结构的温敏性纤维素水凝胶相应的呈现出不同的状态，从而实现装载药物的智能控释。与常规通过控制溶液pH变化来进行药物缓释的水凝胶相比，该种方法可以通过控制外界的近红外光的作用，从而实现药物释放，不需要和药物载体直接接触，操作方便可控，在生物医药和药物智能释放材料领域，具有更为广阔的运用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶及其制备方法。本发明将多巴胺添加到纤维素溶液中，对纤维素表面进行改性，可使其包裹到纤维素大分子骨架上，使纤维素不仅起到机械力增强作用，同时还具有光响应的特性。与此同时，将N-异丙基丙烯酰胺分散到改性过的纤维素溶液中，通过自由基溶液聚合形成水凝胶，从而赋予该纤维素水凝胶具有近红外响应性同时也具有温敏性。该纳米复合水凝胶在药物智能控制释放材料和生物医用领域具有一定的潜在应用价值。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）纤维原料和硫酸溶液的质量比为1：50，酸的质量浓度为50%-60%，在一定的超声温度及时间下快速搅拌形成纳米纤维素溶液；
（2）将一定量的盐酸多巴胺溶于一定量的纳米纤维素溶液中，调节pH=8.5，室温下反应24后，离心水洗3次后得到多巴胺改性的纳米纤维素。将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成4-18wt%的纳米纤维素溶液。
（3）取一定量的N-异丙基丙烯酰胺加入到步骤（2）改性后的纤维素溶液中，随后加入一定量的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式形成近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶；
（4）将步骤（3）处理后的水凝胶置于5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器里振荡24h后完成药物负载。
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度（37℃）下，施加一定强度（0.8W,808nm）的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定在一定时间间隔下的药物释放量。
步骤（1）中所述的纤维原料是棉纤维、草浆、微晶纤维素、纸浆中的一种或几种，硫酸溶液的质量浓度为50%-60%，超声温度55-60℃，超声时间180min。
步骤（2）中所述的盐酸多巴胺与纳米纤维素溶液中的纤维素含量的质量比为1:1。
步骤（3）中所述的N-异丙基丙烯酰胺添加量为纳米纤维素溶液中的纤维素含量的650-1000wt%，N，N'-亚甲基双丙烯酰胺添加量为纳米纤维素溶液中的纤维素含量的10-100wt%。
步骤（4）中所用的5-氟尿嘧啶药物负载液浓度为0.05-1.5mg/ml。
本发明的显著优点在于：
（1）本发明利用无毒、可降解、具有良好生物相容性同时具备较多表面活性基团（酚羟基）的多巴胺作为功能性改性剂对纳米纤维素进行改性，多巴胺分子上的邻苯二酚与纳米纤维素表面的羟基形成多重氢键作用，以此达到纳米纤维素改性的目的。多巴胺改性过后的纳米纤维素不仅起到纳米材料的增强作用，同时参与氢键体系的构建中，显著提高了纤维素水凝胶的力学性能。
（2）本发明利用聚多巴胺具有一系列独特的化学性质，如具有光学性质、粘附性质、生物相容性等多种生理活性，因此，赋予该纳米纤维素水凝胶具有良好的光学性能。与目前常用的的化学改性药剂相比，多巴胺无毒、可降解、具有良好生物相容性，同时该方法是依靠多巴胺分子上的邻苯二酚与纳米纤维素表面的羟基形成多重氢键作用所形成的物理交联来对纳米纤维素进行改性，并且改性操作简单易行，所制备的纤维素水凝胶性能优异。
（3）本发明还将温敏性材料(N-异丙基丙烯酰胺)与多巴胺改性过后的纤维素通过自由基溶液聚合的方法形成温敏性多孔网络结构的纤维素水凝胶，以此使该水凝胶的药物负载能力进一步提升。利用该温敏性纤维素水凝胶形成的多孔结构作为装载药物的载体，同时利用均匀的包裹在纤维素骨架外表的多巴胺的光学性质，将近红外光转化为热，在外界近红外光的“开-关”控制下，使多孔结构的温敏性纤维素水凝胶相应的呈现出不同的状态，从而实现装载药物的智能控释。与常规通过控制溶液pH变化来进行药物缓释的水凝胶相比，该种方法可以通过控制外界的近红外光的作用，从而实现药物释放，不需要和药物载体直接接触，操作方便可控，在生物医药和药物智能释放材料领域，具有更为广阔的运用前景。该水凝胶具有明显的近红外响应性(图2a)和近红外药物可控释放效果(图2b)。
附图说明
图1 改性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶图片；
图2 a为改性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶近红外响应性；
图2b为近红外“开-关”状态下的药物释放情况。
具体实施方式
为进一步公开而不是限制本发明，以下结合实例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
（1）按纤维素原料与硫酸质量比为1：50，将棉花纤维原料添加到50wt%的硫酸溶液中，在60℃条温度下，超声3h得到纳米纤维素，将所得纳米纤维素经过透析后得到纳米纤维素溶液；
（2）将2.0 g盐酸多巴胺溶于20g步骤（1）获得的质量分数为10.0%的纳米纤维素悬浮液中，用盐酸调节pH=8.5，在室温条件下反应24 h后，将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成质量分数为8.0%的纳米纤维素溶液。
（3）取0.4g的N-异丙基丙烯酰胺加入到0.12g步骤（2）获得的纤维素水溶液中，随后加入0.004g的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式即可得到近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶，经洗涤纯化后，得到成品。
（4）将该水凝胶置于1mg/ml 5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器中振荡48h后完成药物负载。
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度（37℃）下，施加一定强度（0.8W,808nm）的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定在一定时间间隔下的药物释放量，如图2b的0wt.%CNC@PDA/PNIPAM所示。
实施例2
（1）按纤维素原料与硫酸质量比为1：50，将草浆纤维原料添加到50 wt %的硫酸溶液中，在60℃条温度下，超声3h得到纳米纤维素，将所得纳米纤维素经过透析后得到纳米纤维素溶液；
（2）将2.0 g盐酸多巴胺溶于20g步骤（1）获得的质量分数为10.0%的纳米纤维素悬浮液中，用盐酸调节pH=8.5，在室温条件下反应24 h后，将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成质量分数为8.0%的纳米纤维素溶液。
（3）取0.4g的N-异丙基丙烯酰胺加入到0.4g步骤（2）获得的的纤维素溶液中，随后加入0.004g的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式即可得到近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶，经洗涤纯化后，得到成品。
（4）将该水凝胶置于1mg/ml 5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器中振荡48h后完成药物负载。
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度（37℃）下，施加一定强度（0.8W,808nm）的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定在一定时间间隔下的药物释放量，如图2b的5wt.%CNC@PDA/PNIPAM所示。
实施例3
（1）按纤维素原料与硫酸质量比为1：50，将微晶纤维素原料添加到50 wt %的硫酸溶液中，在60℃条温度下，超声3h得到纳米纤维素，将所得纳米纤维素经过透析后得到纳米纤维素溶液；
（2）将2.0 g盐酸多巴胺溶于20g步骤（1）获得的质量分数为10.0%的纳米纤维素悬浮液中，用盐酸调节pH=8.5，在室温条件下反应24 h后，将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成质量分数为8.0%的纳米纤维素溶液。
（3）取0.4g的N-异丙基丙烯酰胺加入到0.8g步骤（2）获得的纤维素溶液中，随后加入0.004g的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式即可得到近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶，经洗涤纯化后，得到成品。
（4）将该水凝胶置于1mg/ml 5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器中振荡48h后完成药物负载。
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度（37℃）下，施加一定强度（0.8W,808nm）的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定在一定时间间隔下的药物释放量，如图2b的10wt.%CNC@PDA/PNIPAM所示。
实施例4
（1）按纤维素原料与硫酸质量比为1：50，将棉纤维原料添加到50 wt%的硫酸溶液中，在60℃条温度下，超声3h得到纳米纤维素，将所得纳米纤维素经过透析后得到纳米纤维素溶液；
（2）将2.0 g盐酸多巴胺溶于20g步骤（1）获得的质量分数为10.0%的纳米纤维素悬浮液中，用盐酸调节pH=8.5，在室温条件下反应24 h后，将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成质量分数为8.0%的纳米纤维素溶液。
（3）取0.4g的N-异丙基丙烯酰胺加入到0.12g步骤（2）获得的的纤维素溶液中，随后加入0.004g的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式即可得到近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶，经洗涤纯化后，得到成品。
（4）将该水凝胶置于1mg/ml 5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器中振荡48h后完成药物负载。
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度（37℃）下，施加一定强度（0.8W,808nm）的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定在一定时间间隔下的药物释放量，如图2b的15wt.%CNC@PDA/PNIPAM所示。
图2 a为改性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶近红外响应性；图2b为近红外“开-关”状态下的药物释放情况。图2 a水凝胶在外界近红外光的作用下可由包裹在纤维素表面的多巴胺吸收近红外光，并且将近红外光转化为热，从而使其达到N-异丙基丙烯酰胺水凝胶的相转变温度，进而使水凝胶体积收缩，将水凝胶内部水分排出，说明其具有良好的近红外响应性。
图2b该智能水凝胶负载药物（5-氟尿嘧啶）后在近红外光（0.8W,808nm）“开-关”状态下的药物释放情况，图中0wt.%CNC@PDA/PNIPAM，5wt.%CNC@PDA/PNIPAM,10wt.%CNC@PDA/PNIPAM,15wt.%CNC@PDA/PNIPAM 表示为改性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶球中多巴胺改性纤维素含量分别为0%， 5%，10%，15%时的样品。从图2b可见，当近红外光处于“开”时药物释放和释放速率会明显增加，当近红外光关闭时，药物释放量会减缓。其机理如下：当在外界施加近红外光时，由于包裹在纤维素骨架上的多巴胺将近红外光转变为热，达到N-异丙基丙烯酰胺的相转变温度 ，使水凝胶中的孔隙结构塌缩，药物释放量迅速增大。当外界近红外光关闭时，由外界近红外光引起的多巴胺的光热转化效果消失，使水凝胶温度达到N-异丙基丙烯酰胺的临界温度以下，使水凝胶的塌缩孔隙重新恢复，药物释放量减少。而对于无多巴胺的样品0wt.%CNC@PDA/PNIPAM而言，近红外光的开关对其药物释放量及释放速率并无影响，表明仅有N-异丙基丙烯酰胺的纤维素水凝胶对药物释放不能通过近红外光进行可控调节。并且，随着多巴胺含量的增加，水凝胶药物释放量调控的灵敏度也随之提高，因此，可以根据现实情况的需要，通过控制多巴胺包裹纤维素的含量对水凝胶进行的药物释放进行调控。由此可见，该水凝胶可以通过外部的近红外光的“开-关”，使纤维素水凝胶的多孔结构呈现出相对应的状态，从而实现装载药物的智能控释。因此该水凝胶在药物智能释放和生物医药材料领域具有较大的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (3)

1.一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）纤维原料和硫酸溶液的质量比为1：50，在一定的超声温度及时间下快速搅拌形成纳米纤维素溶液；
（2）将一定量的盐酸多巴胺溶于一定量的纳米纤维素溶液中，调节pH=8.5，室温下反应24h后，离心水洗3次后得到多巴胺改性的纳米纤维素；将所得改性过后的纳米纤维素中加入适量去离子水配制成4-18wt%的纳米纤维素溶液；
（3）取一定量的N-异丙基丙烯酰胺加入到步骤（2）改性后的纳米纤维素溶液中，随后加入一定量的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺交联剂，磁力搅拌30-40min，通过自由基溶液聚合的方式形成近红外响应性纤维素/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶；
（4）将步骤（3）处理后的水凝胶置于5-氟尿嘧啶溶液中，在恒温振荡器里振荡24h后完成药物负载；
（5）将药物负载后的水凝胶置于pH为7.4的PBS溶液中，在人体温度37℃下，施加0.8W,808nm的周期性“开-关”恒定的近红外光，用紫外分光光度计测定药物释放量;
步骤（1）中所述的纤维原料是棉纤维、草浆、微晶纤维素、纸浆中的一种或几种，硫酸溶液的质量浓度为50%-60%，超声温度55-60℃，超声时间180min;
步骤（2）中所述的盐酸多巴胺与纳米纤维素溶液中的纤维素含量的质量比为1:1;
步骤（3）中所述的N-异丙基丙烯酰胺添加量为纳米纤维素溶液中的纤维素含量的650-1000wt%，N，N'-亚甲基双丙烯酰胺添加量为纳米纤维素溶液中的纤维素含量的10-100wt%。
2.根据权利要求1所述的一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所用的5-氟尿嘧啶药物负载液浓度为0.05-1.5mg/ml。
3.一种如权利要求1~2任一项所述的方法制备的一种纤维素/N-异丙基丙烯酰胺药物可控释放水凝胶。
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