CN114344555B - 一种多功能止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多功能止血材料及其制备方法，涉及医用材料技术领域。多功能止血材料的制备方法包括：(1)改性普朗尼克F127的制备：将F127经过醛基化反应；(2)改性载药纳米纤维的制备：将可降解聚合物、抗炎药物和有机溶剂混合后形成待纺丝溶液，经纺丝后得到载药纳米纤维；在所述载药纳米纤维上沉积聚多巴胺；(3)促凝血材料的制备：将壳聚糖或壳聚糖衍生物、所述改性普朗尼克F127、所述改性载药纳米纤维和止血或促愈合药物溶解分散在水中混合后反应。制备得到的止血材料具有保湿性、可注射性和生物相容性，并兼具抗菌消炎和促进伤口愈合的功能。

Description

一种多功能止血材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，且特别涉及一种多功能止血材料及其制备方法。
背景技术
目前医用止血材料种类多样，已批准用于临床的止血材料，依据其作用机制可以大致分为：(1)凝血因子浓缩剂，主要利用材料自身的理化性质，吸收血液中的水分，促使伤口部位的凝血成分聚集、浓缩，进而加速凝血.(2)粘膜粘附剂，该止血材料表现出很强的组织粘附性，可以物理封闭出血伤口而不参与凝血级联反应。(3)促凝血补充剂，通过在出血伤口局部提供高浓度的凝血因子，并直接激活凝血级联而起作用，主要是可局部注射或涂覆的促凝血材料，可参与凝血反应过程，缩短凝血时间。从材料成分来源上看，这些止血材料大致可分为：多孔无机材料类、生物制品类、天然高分子类及人工合成高分子类等主要类型。根据不同的需要，这些止血材料又可以被制成纱布、泡沫、粉末、液体、薄膜及水凝胶等不同形式。
具有代表性的已产品化的多孔无机材料类止血材料，主要包括沸石材料、蒙脱石、高岭土、基于人工多孔硅材料等，这类材料都利用了天然或人工硅铝酸盐材料多孔结构、高比表面积等特性，通过吸收血液中的水分，浓缩创面局部的凝血成分，从而实现快速止血，具有确切的止血作用。但是，无机类止血材料在生物安全性方面往往存在一定缺陷，沸石类止血材料使用时会发生放热反应，引起组织的热损伤。同时，这些无机材料不易降解，残留在组织或脉管内腔，引起炎症反应、阻塞末梢动脉流动形成血栓，可能对组织造成伤害。
生物制品类止血材料制备成本较高价格昂贵、易传染疾病，因此，这种止血材料一般用于手术止血，其它救生场合应用较少。凝血酶类止血材料，由于其粘附性能不佳，通常只能适用于小创面或毛细血管的出血，以及实质性脏器渗血，而对动脉出血或较大面积创伤出血的情况下，凝血酶容易被血流冲刷掉，很难快速完成止血过程。
人工合成高分子类止血材料多为医用黏合剂，这类止血材料不具有任何内源性止血功能，主要通过在伤口部位发生快速聚合或交联反应，达到快速黏合与封闭受伤组织的目的。
天然高分子类止血材料虽然不具备生物活性，但可以通过激活血小板，促进血小板聚集；或吸附红细胞，浓缩血液中有效成分；或封堵出血创面，进而达到快速止血的目的。单一壳聚糖的止血性在应用上存在一定的局限性，只能用于小面积的止血，不能用于大面积的出血创面。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多功能止血材料的制备方法，旨在赋予止血材料良好的保水性和生物相容性，同时具备抗菌消炎性和促进伤口愈合的功能。
本发明的另一目的在于提供一种多功能止血材料，其具有保水性、可注射性和生物相容性，并兼具抗菌消炎和促进伤口愈合的功能。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出了一种多功能止血材料的制备方法，包括如下步骤：
改性普朗尼克F127的制备：将F127经过醛基化反应；
改性载药纳米纤维的制备：将可降解聚合物、抗炎药物和有机溶剂混合后形成待纺丝溶液，经纺丝后得到载药纳米纤维；在所述载药纳米纤维上沉积聚多巴胺；
促凝血材料的制备：将壳聚糖或壳聚糖衍生物、所述改性普朗尼克F127、所述改性载药纳米纤维和止血或促愈合药物溶解分散在水中混合后反应。
本发明还提出一种多功能止血材料，其通过上述制备方法制备而得，其由聚多巴胺修饰的载药纳米纤维掺杂的复合水凝胶组成，该水凝胶主体成分由壳聚糖或壳聚糖衍生物和醛基化F127交联形成。
本发明实施例提供一种多功能止血材料的制备方法的有益效果是：将普朗尼克F127进行醛基化后得到改性普朗尼克F127；将可生物降解聚合物和抗炎药物采用静电纺丝后制备得到载药纳米纤维，然后再在载药纳米纤维上沉积聚多巴胺得到改性载药纳米纤维；制备聚多巴胺颗粒。通过将制备得到的改性普朗尼克F127、改性载药纳米纤维、聚多巴胺颗粒、水溶性的止血(或促愈合)药物和壳聚糖(或壳聚糖衍生物)混合，利用壳聚糖上的氨基与F127上的醛基基团发生席夫碱反应形成动态共价键交联，同时F127在接近体温条件下能发生相转变，由于亲疏水相互作用而形成物理交联。另外，改性纳米短纤维表面和聚多巴胺颗粒表面的多种基团(领苯二酚基团、氨基、羟基等)也可能与F127上的醛基发生反应而进一步形成交联点，同时也会促进凝胶在组织上的粘附。再者F127上的醛基，也可以与组织上的氨基形成席夫碱，进而促进粘附。
本发明还提供了一种多功能止血材料，其由壳聚糖(或其衍生物)和醛基化F127、聚多巴胺修饰的载药纳米纤维以及聚多巴胺颗粒和水溶性止血(或促愈合药物)组成，具体可以通过上述制备方法制备而得，该止血材料具有保水性、可注射性和生物相容性，并兼具抗菌消炎和促进伤口愈合的功能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为多功能止血材料的制备示意图；
图2为均未施加红外光照时各组菌落情况；
图3为各组的组织粘附力情况；
图4为各组体外凝血指数情况；
图5为实施例和对比例细胞相容性测试结果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例提供的多功能止血材料及其制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供的一种多功能止血材料的制备方法，其包括如下步骤：
S1、改性普朗尼克F127的制备
请参照图1中(a)，改性普朗尼克F127是将普朗尼克F127进行醛基化反应。大致反应步骤包括：将F127、有机溶剂、对甲酰基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺混合反应后，用饱和盐溶液进行提取，然后用有机溶剂沉淀出活化F127；将活化F127与半胱胺和有机溶剂混合反应后，进行分离干燥。
具体地反应步骤可以为：分别称取20g PEO-PPO-PE0分子，1g对甲酰基苯甲酸以及50mg的4-二甲氨基吡啶于三颈烧瓶，再向上述反应瓶中加入150mL二氯甲烷，接着加入5.48g的二环己基碳二亚胺。在氮气条件下，常温搅拌反应48小时(40-55小时均可)，点板观察反应进行程度；反应停止后，通过抽滤、饱和NaCl水溶液水洗、无水Na2SO4除水、旋蒸等步骤得到产物浓缩物，再将浓缩后的溶液在乙醚中沉淀，沉淀物再利用少量二氯甲烷溶解，之后用乙醚沉淀；经过三次的沉淀－溶解之后，过滤得到醛基化F127(F127-CHO)；最后，将产物转移至真空干燥箱里烘干，得到白色块状固体。
需要说明的是，以上反应步骤仅为给出的示例，在实际操作过程中原料的用量以及反应时间等，不限于以上点值。
需要补充的是，普朗尼克F127为市购原料，可购自Sigma-Aldrich等厂家。
S2、改性载药纳米纤维的制备
如图1中(b)所示，将可生物降解聚合物、抗炎药物和有机溶剂混合后形成待纺丝溶液，经纺丝后得到载药纳米纤维；在载药纳米纤维上沉积聚多巴胺。载药纳米纤维既能增强水凝胶力学性能，又能有效对抗炎药物进行缓释，赋予水凝胶长时间的消炎、镇痛和促愈合功能。
具体地，改性载药纳米纤维的制备过程包括：将可生物降解聚合物、抗炎药物和混合有机溶液混合后形成待纺丝溶液，经静电纺丝后得到载药纳米纤维；在所述载药纳米纤维在多巴胺溶液中浸泡0-1h，多巴胺溶液浓度为0.5-4mg/mL，然后用去离子水对反应后的纤维膜进行清洗，再真空干燥。
其中，抗炎药物选自布洛芬、白芨多糖、姜黄素、甲硝唑、阿司匹林、安乃近、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、氢化可的松或地塞米松等消炎药物中的任意一种，优选为姜黄素。优选地，混合有机溶液包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，且二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为2-4:1。
其中，可生物降解聚合物选自生物相容性良好的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚酸酐中的任意一种。
需要说明的是，聚己内酯是一种全微生物分解性高分子聚合物，其降解产物无毒适合于通过静电纺丝制备纳米纤维材料；通过在纳米纤维材料中负载抗炎药物是为了增加最终制备产品的抗炎性能，制备一种多功能的止血材料。
具体地，多巴胺溶液中的溶剂为三羟甲基氨基甲烷的超纯水溶液，多巴胺溶液中多巴胺的浓度为0.5-4mg/mL。采用多巴胺溶液在纤维膜上进行沉积聚合，制备聚多巴胺修饰的载药纳米纤维，能够和巯基化F127发生迈克尔加成反应，形成共价交联。
优选地，待纺丝溶液中可生物降解聚合物的用量占总质量的18-22％，姜黄素的浓度为0.1-0.4g/mL；在静电纺丝过程中，操作电压为12-20kv，推速为0.5-2mL/h，接收距离为14-25cm。为了获得更好的纺丝效果，待纺丝溶液中聚合物和姜黄素的用量需要进行控制，若姜黄素的用量过大会导致纺丝的均匀度和强度不理想；若姜黄素的用量过小则会影响最终产品的抗炎效果。
优选地，将干燥后的改性载药纳米纤维破碎或切成长度为30-300μm，将最终得到的改性载药纤维制成短纤维后有利于后续的促凝血材料的制备，有利于纤维在水凝胶中的均匀分散，且使醛基化F127能够和改性载药纤维表面聚多巴胺涂层中氨基等基团更充分的反应。
S3、聚多巴胺颗粒的制备
聚多巴胺颗粒的制备可以参照现有技术，在一些实施例中，聚多巴胺的制备过程包括：
(1)将1.5～2mL氨水、120mL无水乙醇和270mL去离子水混合到一起，搅拌约30分钟，使其混合均匀。(2)称取1.5g多巴胺盐酸盐，并使其完全溶解于30mL去离子水。(3)将(2)中的多巴胺盐酸盐溶液滴加到(1)中的混合溶液中，持续搅拌24小时。可发现滴加过程中，混合溶液的颜色逐渐变成深棕色。(4)反应24小时后，将生成的聚多巴胺颗粒离心收集，并用去离子水重新分散再离心的办法将颗粒洗三次，即可得到单分散性较好的多巴胺颗粒。
需要说明的是，以上反应步骤仅为给出的示例，在实际操作过程中原料的用量以及反应时间等，不限于以上点值。可以概括为：(1)将氨水、无水乙醇和去离子水合均匀；(2)称取多巴胺盐酸盐，并使其完全溶解于去离子水中；(3)将(2)中的多巴胺盐酸盐溶液滴加到(1)中的混合溶液中，持续搅拌20-30h小时；(4)反应后，将生成的聚多巴胺颗粒离心收集，并用去离子水重新分散再离心的办法将颗粒洗三次，即可得到单分散性较好的多巴胺颗粒。
S4、促凝血材料的制备
将前三步中制备的产品(改性普朗尼克F127、改性载药纳米纤维和聚多巴胺颗粒)与壳聚糖(或壳聚糖衍生物)混合溶解后反应。具体地，促凝血材料的制备过程包括以下步骤：将聚多巴胺颗粒和去离子水混合后形成第一混合液，将壳聚糖溶解在0.1M乙酸水溶液中(或壳聚糖衍生物溶解在去离子水中)形成第二混合液，将所述改性载药纳米纤维溶解于第二混合液中形成第三混合液，将所述改性普朗尼克F127和水溶性止血或促愈合药物混合后溶解于去离子水中形成第四混合液；将所述第一混合液和第四混合液分别先后滴加至所述第三混合液中，混合均匀，在4-10℃的温度条件下保存10分钟，再转移至37℃水浴中加热至成凝胶状。
需要说明的是，首先壳聚糖上的氨基与F127上的醛基基团发生席夫碱反应形成动态共价键交联。其次，F127在体温条件下，能发生相转变，由于亲疏水相互作用而形成物理交联。另外，改性纳米短纤维表面和聚多巴胺颗粒表面的多种基团(领苯二酚基团、氨基、羟基等)也可能与F127上的醛基发生反应而进一步形成交联点。这样，利用多重共价键交联和物理交联作用能有效增强水凝胶力学性能。最后，在外力作用时，纳米纤维和纳米颗粒的存在，可以抵抗纹扩展。聚多巴胺颗粒和改性纳米短纤维表面的聚多巴胺涂层还可以在光照条件下产生光热效果，可以产生光热杀菌作用。
优选地，所述最终水凝胶的pH值为7-8。
在第一混合液中，聚多巴胺的浓度为0.01-0.11g/mL；在第二混合液中，所述壳聚糖的浓度为0.1-0.2g/mL；在所述第三混合液中，所述改性载药纳米纤维的浓度为0.1-50g/mL；在所述第四混合液中，所述改性普朗尼克F127的浓度为0.1-0.2g/mL。控制各混合液中主要原料的浓度有利于根据反应原理调控各组分的用量，一方面使产品的综合性能更好，另一方面避免原料的浪费。
本发明实施例还提供了一种多功能止血材料，其由壳聚糖(或其衍生物)和醛基化F127、聚多巴胺修饰的载药纳米纤维以及聚多巴胺颗粒和水溶性止血(或促愈合药物)组成。通过主要组分的席夫碱反应和疏水相互作用等，形成共价键交联和物理交联，使制备得到的产品具有多重止血效果和抗炎抗菌效果。具体地，载药的种类可以为姜黄素等抗炎药物。
多功能止血材料的效果和原理进行补充说明：(1)F127上的醛基可以与壳聚糖上的氨基发生席夫碱反应形成动态共价键交联，而且F127上的醛基，也可以与组织上的氨基形成席夫碱，进而促进粘附；(2)改性纳米短纤维表面和聚多巴胺颗粒表面的多种基团(领苯二酚基团、氨基、羟基等)也可能与F127上的醛基发生反应而进一步形成交联点，同时也会促进凝胶在组织上的粘附；(3)F127材料本身的温敏性赋予水凝胶材料能在体温条件下快速凝胶的能力；(4)载药纳米短纤维既能增强水凝胶力学性能，又能有效对布洛芬进行缓释，赋予水凝胶长时间的消炎、镇痛和促愈合功能；(5)在外力作用时，纳米颗粒和纳米纤维的存在，可以使凝胶更有效地抵抗纹扩展。聚多巴胺颗粒和改性纳米短纤维表面的聚多巴胺涂层还可以在光照条件下产生光热效果，可以产生光热杀菌作用。
最为重要的一点，本发明实施例提出的纳米纤维增强可注射快速促凝血水凝胶具有多重止血效果。首先，壳聚糖带有正电荷，能够更有效地吸附带有负电荷的红细胞，从而促使红细胞在材料表面快速聚集。其次，壳聚糖本身能够激活补体系统，对血小板的聚集起到促进作用。另外，选择性地载入氨甲环酸药物可以增强止血作用。最后，本发明实施例提供的纳米纤维增强可注射快速促凝血水凝胶具有强大的组织粘附能力，能快速、有效地闭合伤口，实现止血。根据伤口情况和出血量，可在1～2分钟内控制出血。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种多功能止血材料的制备方法，多功能止血材料是由壳聚糖溶液、醛基化F127、涂覆聚多巴胺的载药短纤维和聚多巴胺颗粒共同组成，其包括以下步骤：
1.凝胶前体溶液中各成分的制备
(1)制备壳聚糖溶液：取0.33g壳聚糖(Mn＝100-200kDa，脱乙酰度＞95％)将其溶于10mL乙酸水溶液(浓度为0.1M)中，得到0.033g/mL的壳聚糖溶液。
(2)制备醛基化F127溶液：首先，制备醛基化F127，具体操作步骤为分别称取20gPEO-PPO-PE0分子，1g对甲酰基苯甲酸以及50mg的4-二甲氨基吡啶于三颈烧瓶，再向上述反应瓶中加入150mL二氯甲烷，接着加入5.48g的二环己基碳二亚胺。在氮气条件下，常温搅拌反应48小时，点板观察反应进行程度；反应停止后，通过抽滤、饱和NaCl水溶液水洗、无水Na2SO4除水、旋蒸等步骤得到产物浓缩物，再将浓缩后的溶液在乙醚中沉淀，沉淀物再利用少量二氯甲烷溶解，之后用乙醚沉淀；经过三次的沉淀－溶解之后，过滤得到醛基化F127(F127-CHO)；最后，将产物转移至真空干燥箱里烘干，得到白色块状固体。
再取真空干燥后得到的F127-CHO 0.1g，将其溶解于10mL去离子水中，得到0.01g/mL的F127-CHO溶液。
(3)涂覆聚多巴胺的载姜黄素纳米纤维的制备：
1)利用单轴静电纺丝技术制备载姜黄素的纳米纤维。将一定量聚乳酸(PLA，Mw＝60-70kDa)和姜黄素溶于二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液(DCM:DMF＝2:1)中，配制成浓度约为0.13g/mL的聚乳酸溶液，最终溶液中姜黄素浓度约为0.11g/mL，利用单轴静电纺丝的方式，调节合适的电压18kV、推速0.5mL/h、接收距离20cm，制备出直径均匀的纳米纤维。
2)将制备好的载药纳米纤维浸泡到0.2mg/mL的多巴胺溶液；其中，pH8.5的Tris盐缓冲液，是按照每500mL超纯水加入605.7mg的Tris盐(三(羟甲基)氨基甲烷)配制所得，之后，将电纺好的纤维浸泡半小时，使得多巴胺在纤维膜上均匀地沉积聚合。然后，用去离子水对纤维膜清洗3次；最后，通过超声细胞破碎仪处理上述涂覆的纤维膜，得到涂覆聚多巴胺的载姜黄素纳米短纤维。
(4)聚多巴胺颗粒的制备：
1)将1.5mL氨水、120mL无水乙醇和270mL去离子水混合到一起，搅拌约30分钟，使其混合均匀。2)称取1.5g多巴胺盐酸盐，并使其完全溶解于30mL去离子水。3)将2)中的多巴胺盐酸盐溶液滴加到1)中的混合溶液中，持续搅拌24小时。可发现滴加过程中，混合溶液的颜色逐渐变成深棕色。4)反应24小时后，将生成的聚多巴胺颗粒离心收集，并用去离子水重新分散再离心的办法将颗粒洗三次，即可得到单分散性较好的聚多巴胺颗粒。
2.多功能止血凝胶的制备
将10mg改性载药纳米纤维加入壳聚糖的醋酸水溶液(0.033g/mL)中形成第一混合液；然后将F127-CHO水溶液(0.01g/mL)作为第二混合液，按第一混合液与第二混合液体积比5:3混合；并加入第三混合液，即50μL聚多巴胺颗粒分散液(0.11g/mL)；将三种混合液混合均匀，在4-10℃的温度条件下保存10分钟，再转移至37℃水浴中加热至成凝胶。
实施例2
本实施例提供一种多功能止血材料的制备方法，多功能止血材料是由季铵化壳聚糖溶液、醛基化F127、涂覆聚多巴胺的载药短纤维和氨甲环酸药物共同组成，其包括以下步骤：
1.凝胶前体溶液中各成分的制备
(1)制备季铵化壳聚糖溶液：1g壳聚糖(Mn＝100-200kDa，脱乙酰度＞95％)将其溶于10mL乙酸水溶液(浓度为0.1M)中，得到0.1g/mL的壳聚糖溶液。
(2)制备醛基化F127溶液：首先，制备醛基化F127，具体操作步骤为分别称取20gPEO-PPO-PE0分子，1g对甲酰基苯甲酸以及50mg的4-二甲氨基吡啶于三颈烧瓶，再向上述反应瓶中加入150mL二氯甲烷，接着加入5.48g的二环己基碳二亚胺。在氮气条件下，常温搅拌反应55小时，点板观察反应进行程度；反应停止后，通过抽滤、饱和NaCl水溶液水洗、无水Na2SO4除水、旋蒸等步骤得到产物浓缩物，再将浓缩后的溶液在乙醚中沉淀，沉淀物再利用少量二氯甲烷溶解，之后用乙醚沉淀；经过三次的沉淀－溶解之后，过滤得到醛基化F127(F127-CHO)；最后，将产物转移至真空干燥箱里烘干，得到白色块状固体。
再取真空干燥后得到的一定量F127-CHO和氨甲环酸药物，将其溶解于去离子水中，得到含有氨甲环酸的F127-CHO水溶液(F127-CHO浓度0.1g/mL，氨甲环酸浓度为0.01g/mL)。
(3)涂覆聚多巴胺的载姜黄素纳米纤维的制备：
1)利用单轴静电纺丝技术制备载姜黄素的纳米纤维。将一定量聚乳酸(PLA，Mw＝60-70kDa)和姜黄素溶于二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液(DCM:DMF＝2:1)中，配制成浓度约为0.2g/mL的聚乳酸溶液，最终溶液中布洛芬浓度约为0.04g/mL，利用单轴静电纺丝的方式，调节合适的电压18kV、推速0.5mL/h、接收距离20cm，制备出直径均匀的纳米纤维。
2)将制备好的载药纳米纤维浸泡到0.2mg/mL的多巴胺溶液；其中，pH8.5的Tris盐缓冲液，是按照每500mL超纯水加入605.7mg的Tris盐(三(羟甲基)氨基甲烷)配制所得，之后，将电纺好的纤维浸泡半小时，使得多巴胺在纤维膜上均匀地沉积聚合。然后，用去离子水对纤维膜清洗3次；最后，通过超声细胞破碎仪处理上述涂覆的纤维膜，得到涂覆聚多巴胺的载布洛芬纳米短纤维。
2.多功能止血凝胶的制备
将10mg改性载药纳米纤维加入壳聚糖的醋酸水溶液(0.033g/mL)中形成第一混合液；然后将含有氨甲环酸的F127-CHO水溶液(F127-CHO浓度0.1g/mL，氨甲环酸浓度为0.01g/mL)作为第二混合液，按第一混合液与第二混合液体积比10:1混合；将混合液混合均匀，在4-10℃的温度条件下保存10分钟，再转移至37℃水浴中加热至成凝胶。
实施例3
本对比例提供一种止血材料及其制备的方法，其具体步骤与实施例1中改性壳聚糖和改性F127的制备大致相同，不同之处在于：没有聚多巴胺颗粒的掺入。
对比例1
本对比例提供一种止血材料及其制备的方法，其具体步骤与实施例1中止血凝胶的制备大致相同，不同之处在于：没有改性载药纳米短纤维和聚多巴胺颗粒的掺入。
试验例1
将实施例1、实施例3和对比例1中制备方法制备得到的产品进行性能测试，测试内容包括：抗菌性能、粘附性能、促凝血性能和细胞相容性，结果见图2-图5。由图3-4可以看出，实施例1的粘附性和促凝血性能明显优于实施例3和对比例1。图2和图5表明，所用材料均具有较好抗菌性能和细胞相容性。
抗菌性能的测试方法为：
(1)制备细菌培养基。称取2.5g胰蛋白胨，1.25g酵母提取物和2.5g氯化钠溶解在250mL的去离子水中，高压灭菌得到液体培养基；固体培养基的配制方法是在液体培养基的基础上，按每250mL培养基加入3.75g琼脂糖高压灭菌后即可得到。之后，将细菌操作台及平板紫外线照射30min杀菌后，将灭菌好的固体培养基转移至细菌操作台内并向平板内倾倒培养基，培养基高度约为4mm，待其冷却即可使用。
(2)抗菌试验采取材料与细菌共培养的方式，主要步骤如下：1)以金黄色葡萄球菌(S.aureus)为实验对象，参照文献中考察水凝胶抗菌活性的方法进行本实验。将制备好的水凝胶样品加入48孔板中，其中样品依次为对比例1、实施例3、实施例1。将10μL细菌悬液(PBS,106CFU mL-1)加入至孔板内的水凝胶表面。2)然后将48孔板置于37℃的培养箱中，在相对湿润的气氛中培养2h。到时间后，向每孔中加入1ml灭菌的PBS重悬存活的细菌。此外，应另取10μL菌悬液并加入1mL灭菌的PBS，作为空白对照组。3)将重悬后的菌液稀释涂板，并于37℃孵育18-24h后计算培养皿上的菌落形成单位(colony forming units,CFU)。每组试验重复3次，水凝胶对细菌的杀灭率测定公式如下:
杀菌率＝(空白对照组的细菌数-材料组的细菌数)/空白对照组的细菌数*100％。
粘附性能测试方法：
选择猪皮作为实验对象，首先用手术刀将清洁好的猪皮切成20*10*3mm的长条状备用；再将材料均匀的涂覆在猪皮上，使两块猪皮的接触面积为10*10mm；之后将试样放于37℃水浴锅浸泡，使其回温后，在万能材料试验机上测试抗拉强度，拉伸的速度为5mm/min，重复3次。
促凝血性能测试方法：
取洁净的10mL塑料离心管若干，向离心管中加入0.2mL的凝胶样，以及固定大小的对照品于37℃的摇床预热，每个样品平行测试3组。具体操作为：向各管中提前预热的样品中加入50.0μL再钙化全血溶液(先用22.2mg氯化钙是溶解在1.0mL去离子水获得0.2molL-1氯化钙溶液,然后取50.0μL(0.2molL-1氯化钙溶液)添加到1.0毫升全血获取再钙化全血溶液)观察150s时的血液凝固情况。分别以医用壳聚糖凝胶、无菌纱布、明胶海绵作为阳性对照组，以只加重钙化全血组作为阴性对照。在到达反应时间后，轻轻加入10.0mL去离子水，去除游离红细胞，不干扰凝块。收集上述溶液，离心(116.0×g,10.0min)，得到含血红蛋白上清。用酶标仪在540.0nm处测量上清的吸光度。本实验重复三次。凝血指数(bloodclotting index，BCI)的计算公式如下:
BCI(％)＝As/Ar*100％；
其中As为样品吸光度，Ar为参考值的吸光度(阴性对照)。
细胞相容性实验测试方法：
将灭菌后的各样品(对比例1、实施例3、实施例1)在含青霉素的DMEM培养基中孵育24小时，制备材料浸出液。将内皮细胞(EC cell)接种于96孔板，密度为5000细胞/孔。培养24h待细胞贴壁后，用水凝胶浸出液，替代原培养基。每天换液、孵育3d后，除去浸出液，加入预先配制好的100μL的Alamar Blue染色液。染色具体操作如下：利用Alamar Blue原液、M199培养基和胎牛血清按照体积比为1:8:1的比例对细胞进行染色处理，孵育4h后，测定孔板内容物的在570nm和600nm处的吸光度值。细胞存活率(Cell viability)的计算公式可参考Alamar Blue试剂说明书。
此外，将内皮细胞(EC cell)接种于24孔板，培养24h待细胞贴壁后，用水凝胶浸出液替代原培养基，培养细胞。每天换液、孵育3d后，除去浸出液培养基。再利用钙黄绿素AM(Calcein AM)和碘化丙啶(PI)对孔板内的贴壁细胞进行染色处理，并通过荧光显微镜观察活细胞(钙黄绿素染色呈绿色荧光)和死细胞(碘化丙啶染色呈红色荧光)的染色结果。
综上所述，本发明提供的一种多功能止血材料的制备方法，其通过将普朗尼克F127进行巯基化后得到改性普朗尼克F127；将可生物降解聚合物和抗炎药物采用静电纺丝后制备得到载药纳米纤维，然后再在载药纳米纤维上沉积聚多巴胺得到改性载药纳米纤维；将多巴胺在碱性条件下氧化聚合成聚多巴胺颗粒。通过将制备得到的改性普朗尼克F127、改性载药纳米纤维、聚多巴胺颗粒、水溶性的止血(或促愈合)药物和壳聚糖(或壳聚糖衍生物)混合反应，壳聚糖上的氨基与F127上的醛基基团发生席夫碱反应形成动态共价键交联，同时F127在接近体温条件下能发生相转变，由于亲疏水相互作用而形成物理交联。另外，改性纳米短纤维表面和聚多巴胺颗粒表面的多种基团(领苯二酚基团、氨基、羟基等)也可能与F127上的醛基发生反应而进一步形成交联点。
本发明提供的一种多功能止血材料，其由壳聚糖(或其衍生物)和醛基化F127、聚多巴胺修饰的载药纳米纤维以及聚多巴胺颗粒和水溶性止血(或促愈合药物)组成，具体可以通过上述制备方法制备而得，该止血材料具有保水性、可注射性和生物相容性，并兼具抗菌消炎和促进伤口愈合的功能。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (16)

1.一种多功能止血材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
改性普朗尼克F127的制备：将F127经过醛基化反应；
改性载药纳米纤维的制备：将可降解聚合物、抗炎药物和有机溶剂混合后形成待纺丝溶液，经纺丝后得到载药纳米纤维；在所述载药纳米纤维上沉积聚多巴胺；
促凝血材料的制备：将壳聚糖或壳聚糖衍生物、所述改性普朗尼克F127、所述改性载药纳米纤维、聚多巴胺颗粒和止血或促愈合药物溶解分散在水中混合后反应。
2.根据权利要求1所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述促凝血材料的制备过程包括以下步骤：将聚多巴胺颗粒和去离子水混合后形成第一混合液；
将壳聚糖溶解在0.1M乙酸水溶液中，或将壳聚糖衍生物溶解在去离子水中形成第二混合液；
将所述改性载药纳米纤维溶解于第二混合液中形成第三混合液；
将所述改性普朗尼克F127和水溶性止血或促愈合药物混合后溶解于去离子水中形成第四混合液；
水溶性止血或促愈合药物为：氨甲环酸或各类促愈合生长因子等；
将所述第一混合液和第四混合液分别先后滴加至所述第三混合液中，混合均匀，在4-10℃的温度条件下混合10~30分钟。
3.根据权利要求2所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，在所述第二混合液中，所述壳聚糖的浓度为0.1-0.2 g/mL；在所述第三混合液中，所述改性载药纳米纤维的浓度为0.1-50 g/mL；在所述第四混合液中，所述改性普朗尼克F127的浓度为0.1-0.2 g/mL。
4.根据权利要求3所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述第二混合液中，溶液为酸性。
5.根据权利要求3所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖的分子量为100-200kDa，脱乙酰度大于95%。
6.根据权利要求2所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，聚多巴胺颗粒的制备过程包括：
（1）将氨水、无水乙醇和去离子水混合均匀；（2）称取多巴胺盐酸盐，并使其完全溶解于去离子水中；（3）将（2）中的多巴胺盐酸盐溶液滴加到（1）中的混合溶液中，持续搅拌20-30h；（4）反应后，将生成的聚多巴胺颗粒离心收集，并用去离子水重新分散再离心的办法将颗粒洗三次得到聚多巴胺颗粒。
7.根据权利要求1所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述醛基化反应的过程包括：将F127、有机溶剂、对甲酰基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺混合反应后，再对产物纯化，再进行真空干燥。
8.根据权利要求7所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述醛基化反应的过程包括：分别称取F127、对甲酰基苯甲酸以及4-二甲氨基吡啶于三颈烧瓶，再向反应瓶中加入二氯甲烷，接着加入二环己基碳二亚胺；
在氮气条件下，常温搅拌反应40-55小时，点板观察反应进行程度；反应停止后，通过抽滤、饱和NaCl水溶液水洗、无水Na2SO4除水、旋蒸等步骤得到产物浓缩物，再将浓缩后的溶液在乙醚中沉淀，沉淀物再利用二氯甲烷溶解，之后用乙醚沉淀；经过三次的沉淀－溶解之后，过滤得到醛基化F127；
最后，将产物转移至真空干燥箱里烘干，得到白色块状固体。
9.根据权利要求1所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述改性载药纳米纤维的制备过程包括：将可生物降解聚合物、抗炎药物和混合有机溶液混合后形成待纺丝溶液，经静电纺丝后得到载药纳米纤维；将所述载药纳米纤维在多巴胺溶液中浸泡0-1h，多巴胺溶液浓度为0.5-4mg/mL，然后用去离子水对反应后的纤维膜进行清洗，再真空干燥；
其中，所述抗炎药物选自布洛芬、白芨多糖、姜黄素、甲硝唑、阿司匹林、安乃近、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、氢化可的松和地塞米松中的任意一种；
其中，所述可生物降解聚合物选自生物相容性良好的聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚酸酐中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述抗炎药物为姜黄素。
11.根据权利要求9所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述待纺丝溶液中可生物降解聚合物的质量占液体总质量的12-22%，姜黄素的浓度为0.1-0.4 g/mL。
12.根据权利要求11所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，在静电纺丝过程中，操作电压为12-20kV，推速为0.5-2mL/h，接收距离为14-25cm。
13.根据权利要求9所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述混合有机溶液包括二氯甲烷和二甲基甲酰胺，且二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为2-4:1。
14.根据权利要求9所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，所述多巴胺溶液中的溶剂为三羟甲基氨基甲烷的超纯水溶液，所述多巴胺溶液中多巴胺的浓度为0.5-4mg/mL ，多巴胺溶液均为新鲜配制再使用。
15.根据权利要求14所述的多功能止血材料的制备方法，其特征在于，将干燥后的所述改性载药纳米纤维破碎或切成长度为30-300μm。
16.一种多功能止血材料，其特征在于，其通过权利要求1-15中任一项所述的制备方法制备而得，其由聚多巴胺修饰的载药纳米纤维掺杂的复合水凝胶组成，该水凝胶主体成分由壳聚糖或壳聚糖衍生物和醛基化F127交联形成，同时在所述水凝胶中掺杂有聚多巴胺颗粒以及止血或促愈合药物。
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