CN115058892B - 一种乳酸多孔纤维膜及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于敷料材料技术领域，具体涉及一种乳酸多孔纤维膜及其应用。本发明通过静电纺丝制得的聚乳酸纳米纤维具有多孔结构，高孔隙率在伤口敷料的应用中可以实现良好的吸湿透气性能：伤口渗液能够脱离创伤表面并保存在敷料的多孔结构中，以气体的形式与外界进行动态交换，保持伤口表面的湿性环境，从而有利于伤口的愈合。本发明在PLA纳米纤维膜表面首先负载SCS，然后通过PDA和庆大霉素(GS)的层层自组装，将磺酸化壳聚糖包裹在纤维最内部，实现磺酸化壳聚糖缓释的功能，在伤口愈合期间长期发挥促进血管再生和成纤维细胞增殖的效果。在细菌性伤口早中期，GS发挥抗菌作用，PDA发挥抗炎效果，三者共同作用，促进伤口的愈合。

Description

一种乳酸多孔纤维膜及其应用
技术领域
本发明属于敷料材料技术领域，具体涉及一种乳酸多孔纤维膜及其应用。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，是人体与外界环境之间的一道屏障，具有防止病原体入侵的作用。而难治性伤口的愈合长期以来一直是研究界面临的挑战。随着糖尿病和心血管疾病等慢性病的发病率越来越高，越来越多的患者伤口难以愈合，这增加了对改善伤口治疗和护理的需求。为了有效地愈合伤口和防止感染，我们必须选择合适的材料覆盖在伤口上。目前临床上最有效的伤口敷料有薄膜类、水凝胶类、藻酸盐类、水胶体类、泡沫类等。而其中薄膜类聚合物和泡沫类伤口敷料因其有可能模拟各种组织的生物状态而受到广泛关注。但是，这些伤口敷料由于其制备材料特性的约束，都存在限制，如薄膜和水胶体的渗透性较差，藻酸盐在大多数情况下只适用于伤口愈合早期。这些提到的伤口敷料适用于一些不同程度的伤口或是一些普通外科伤口。许多伤口敷料在伤口愈合以后，在拆除过程中会造成二次损伤，在临床应用上也受到很多限制。在技术高速发展的当今社会，我们可以利用新的聚合物和技术开发出符合人们需求的伤口敷料，而静电纺丝以其高孔隙率、高比表面积被广泛应用于制备伤口敷料。
静电纺丝从19世纪80年代开始使用，是一种简单而有效的纤维制备方法，可以利用聚合物及其复合材料等广泛的材料生产连续纤维。这种方法可以制备纳米级到微米级的纳米纤维/纳米纤维支架。它是利用高压静电场拉伸聚合物溶液或熔体，通过溶剂挥发形成连续纤维的一种技术。静电纺丝过程中纳米纤维的制备受到纺丝过程中多种因素的影响，其中最主要的三个参数是溶液因素（例如溶液的粘度、电导率和表面张力）、工艺因素（例如流速、电压、针尖与接受滚筒之间的距离）和环境因素（例如温度、湿度）。静电纺丝纳米纤维在伤口敷料、药物递送系统、组织再生等方面有多种生物医学应用，基于聚合物以及不同结构的纳米纤维支架在伤口愈合上起着至关重要的作用。因此，我们需要选择合适的聚合物和不同结构的纳米纤维来制备符合伤口敷料所需特征的纳米纤维支架。其中，壳聚糖、蚕丝、透明质酸（HA）和胶原等天然聚合物已被应用于静电纺丝制备药物输送。最近对天然聚合物的生物学和物理性质的研究表明，生物聚合物具有良好的生物相容性，在开发用于伤口愈合的纳米纤维支架方面非常有利。而不同的纳米纤维结构可以通过可以使用不同的针，如单针、多针和同轴针等来获得，并且不同的收集装置，如高速滚筒以及平板接收可以改变纳米纤维的排列结构。
静电纺丝是一种比较久远的方法，由于其操作简单并且拥有课集成其他方法的潜力而被保留了下来。通过静电纺丝我们可以将材料的大小调低到纳米级，这是与天然ECM最一致的尺寸。在本篇综述中我们讲述了近年来静电纺丝伤口敷料的发展，并对静电纺丝过程中使用的不同的材料进行了分析。一般情况下，应根据使用目的选择合适的聚合物，并根据其优缺点，以获得合适的创面敷料。尽管在过去的十年里，人们对静电纺丝的兴趣与日俱增，但静电纺丝纳米纤维在皮肤组织工程中的成功应用一直是有限的。未来的研究应进一步开发这些伤口敷料，以实现个性化的伤口护理。然而，从技术角度看，如何选择聚合物和最终的聚合物共混物，如何选择溶剂，如何调节电荷密度和表面张力，以及如何提高支架的力学性能和降解率，都是需要特别关注的问题。
此外， 静电纺丝技术使负载活性物质 (药物、抗菌化合物和生长因子)变得容易。尽管静电纺丝技术自问世以来已经取得了长足的进步，但通过静电纺丝技术制备的纤维和膜仅能用于非医药领域，如空气和水过滤，体外细胞培养载体，和隔音材料等。尽管生物活性静电纺丝纳米纤维现在已被广泛使用，其制造和商业化受到商业支架的高成本和获得性有限的极大挑战。此外，静电纺丝纳米纤维作为一种局部创伤治疗，它的纳米毒性也可能降低临床疗效。
目前，人们对静电纺丝制备创面敷料的过程知之甚少，很多研究还停留在理论上。虽然静电纺丝工艺稳定可行，但也存在需要不断优化纺丝条件以适应不同材料的缺点。同时，在敷料中加入对环境刺激敏感的材料，如热敏材料和pH敏感材料，将使敷料能够在不同的条件下发挥效果，提高疗效，但是否对患者有其他影响尚不清楚。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种乳酸多孔纤维膜及其应用。
本发明所采取的技术方案如下：一种乳酸多孔纤维膜，其制备方法包括以下步骤：
（1）将三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺作为混合溶剂，配置聚乳酸溶液；
（2）通过静电纺丝技术，以聚乳酸溶液为材料，进行纺丝得到乳酸多孔纤维膜；
（3）除去乳酸多孔纤维膜中残余的三氯甲烷。
步骤（1）中，三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的溶剂比为7-9:1-3；聚乳酸溶液中聚乳酸的浓度为8-15wt %。
三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的溶剂比为8：2。
聚乳酸溶液中聚乳酸的浓度为12 wt %。
步骤（2）中，静电纺丝电场强度设置为10-20 kV。
步骤（2）中，静电纺丝电场强度设置为15 kV。
一种负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜，为将磺酸化壳聚糖修饰在如上所述的乳酸多孔纤维膜上制备得到。
其制备方法包括以下步骤：将磺酸化壳聚糖用去离子水溶解，制备得到磺酸化壳聚糖溶液，然后将磺酸化壳聚糖溶液滴加到如上所述的乳酸多孔纤维膜上，得到负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜；所述磺酸化壳聚糖溶液的pH值调节为7.0 - 8.0之间。
一种缓释乳酸多孔纤维膜载药体系，其包括如上所述的负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜以及在纤维膜中的纤维表面通过聚多巴胺和庆大霉素层层自组装得到的壳层。
如上所述的缓释乳酸多孔纤维膜载药体系制备创面敷料的应用。
本发明的有益效果如下：
(1) 通过静电纺丝制得的聚乳酸纳米纤维具有多孔结构，高孔隙率在伤口敷料的应用中可以实现良好的吸湿透气性能：伤口渗液能够脱离创伤表面并保存在敷料的多孔结构中，以气体的形式与外界进行动态交换，保持伤口表面的湿性环境，从而有利于伤口的愈合。
(2)在PLA纳米纤维膜表面首先负载SCS，然后在表面自聚一层聚多巴胺(PDA)薄膜，从而实现SCS的缓释；SCS一方面可诱导局势细胞抗炎表型的转化，另一方面可通过VEGF-VEGFR2信号通路与抗炎表型巨噬细胞结合，增加其内源性血管内皮生长因子VEGF的分泌，从而诱导血管形成。
(3) 通过PDA和庆大霉素(GS)的层层自组装，将磺酸化壳聚糖包裹在纤维最内部，实现磺酸化壳聚糖缓释的功能，在伤口愈合期间长期发挥促进血管再生和成纤维细胞增殖的效果。在细菌性伤口早中期，GS发挥抗菌作用，PDA发挥抗炎效果，三者共同作用，促进伤口的愈合。
本发明所提供的PLA/SCS/PDA-GS的多功能型纳米纤维敷料，通过体内和体外的实验证实多功能型纳米敷料可以促进创面的愈合，提高伤口愈合效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1 不同溶剂比多孔PLA纳米纤维膜表面多孔形貌: 图(a)为 DCM:DMF=7:3图(b)为DCM:DMF=8:2，图(c)为DCM:DMF=9:1；
图2 不同溶剂比多孔聚乳酸纳米纤维直径: 图(a)为DCM:DMF=7:3，图(b)为 DCM:DMF=8:2，图(c)为DCM:DMF=9:1；
图3 不同PLA浓度的多孔聚乳酸纤维膜的SEM图: 图(a)为DCM:DMF=7:3，PLA浓度8wt%，图(b)为DCM:DMF=8:2，PLA溶液浓度8 wt%，图(c)为 DCM:DMF=9:1，PLA浓度8 wt%，图(d)为DCM:DMF=7:3，PLA浓度12 wt%，图(e)为DCM:DMF=8:2，PLA浓度12 wt%，图(f)为DCM:DMF=9:1，PLA浓度12 wt%，图(g)为DCM:DMF=7:3，PLA浓度15 wt%，图(h)为DCM:DMF=8:2，PLA溶液浓度15 wt%，图(i)为DCM:DMF=9:1，PLA浓度12 wt%；
图4 不同电场强度下所制备多孔聚乳酸纤维膜的SEM图片: 图(a)为10 kV，图(b)为15 kV，图(c)为20 kV；
图5 DCM:DMF=8:2,电场强度为15 kV，PLA浓度为12 wt%所制备的纳米纤维膜；
图6为磺酸化壳聚糖表征结果: (a)图壳聚糖及磺酸化壳聚糖的红外图谱，(b)图磺酸化壳聚糖的核磁图谱；
图7为不同浓度的SCS对RAW264.7巨噬细胞的影响；
图8中，(a)图为SCS对HIF-1α表达的影响，(b)图为SCS对VEGF表达的影响，***p<0.001，ns无统计学意义；
图9中，(a)图为SCS处理1 d以后对TNF-α、IL-1β以及IL-6表达的影响，(b)图为SCS处理1 d以后对IL-4、IL-10以及Arg-1表达的影响，(c)图为SCS处理3 d以后对TNF-α、IL-1β以及IL-6表达的影响， (d)图为SCS处理3 d以后对IL-4、IL-10以及Arg-1表达的影响，***p<0.001，ns无统计学意义；
图10中，(a)图为SCS处理1 d以后对VEGF表达的影响，(b)图为SCS处理3 d以后对VEGF表达的影响 ***p<0.001，**p<0.01；
图11 多巴胺修饰前后纳米纤维变化: 图(a)为添加多巴胺之前的SEM图，图(b)为添加多巴胺之后的SEM图， 图(c)为添加多巴胺之前的直径分布，图(d)为添加多巴胺之后的直径分布；
图12 不同组别的静电纺丝膜溶胀率；
图13 PLA/SCS/PDA-GS敷料中GS释放曲线；
图14 平板法抗菌实验涂板结果: (a)图为 PLA纳米纤维膜抗菌实验涂板，(b)图为负载SCS的纳米纤维膜抗菌实验涂板，(c)图为负载SCS/PDA的纳米纤维膜抗菌实验涂板，(d)图为负载SCS/PDA-GS抗菌实验涂板，(e)图为不同静电纺丝纤维膜抑菌环直径， *p<0.05；
图15中，(a)图为SCS处理1 d以后对VEGF表达的影响，(b)图为SCS处理3 d以后对VEGF表达的影响 ***p<0.001，**p<0.01；
图16 不同组别的纳米纤维纺丝膜RAW264.7细胞存活率；
图17 不同组别纳米纤维纺丝膜巨噬细胞RAW264.7细胞活死染色；
图18 不同组别纳米纤维膜处理1d后巨噬细胞基因表达: (a)图为TNF-α基因表达，(b)图为IL-1β基因表达，(c)图为IL-6基因表达，(d)图为IL-4基因表达，(e)图为IL-10基因表达，(f)图为Arg-1基因表达，与PLA相比较，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05；
图19不同组别纳米纤维膜处理3d后巨噬细胞基因表达: (a)图为TNF-α基因表达，(b)图为IL-1β基因表达，(c)图为IL-6基因表达，(d)图为IL-4基因表达，(e)图为IL-10基因表达，(f)图为Arg-1基因表达，与PLA相比较，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05；
图20为不同组别纳米纤维膜处理1d后VEGF表达，(b)图为不同组别纳米纤维膜处理3d后VEGF表达，与PLA相比较，***p<0.001，**p<0.01，*p<0.05。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1-10：乳酸多孔纤维膜的制备
(1) 称取一定质量的聚乳酸(PLA)，将N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)和三氯甲烷(CF)作为混合溶剂，配置成不同浓度PLA溶液。由于CF见光易分解，且挥发速度快，故在磁力搅拌器上避光密封匀速搅拌3 h。
(2) 将配置好的溶液转移至注射器，并固定在注射泵中。调节高压电源、针头与接收器之间的距离以及流速，进行纺丝。环境温度控制在20 ℃左右，相对湿度控制在65 %左右。
(3) 将制备完成的PLA多孔纳米纤维膜置于通风橱24 h，挥发残余的氯仿溶液。
表1 实施例1-10所设置的条件及纤维平均直径
制备多孔纳米纤维的原理是利用三氯甲烷的快速挥发的特性使得纺丝过程中的纤维呈现多孔的形态。如表1所示，随着DCM在溶液中所占的比例的升高，电纺纤维直径也随之增大。如图1所示，在DCM:DMF比例为7:3的溶液配比中没有形成多孔结构，可能是由于DMF溶剂比例过高，在纺丝过程中溶剂挥发量不够，表面无法成孔。当DCM:DMF为8:2或9:1时，纤维直径逐渐增大，且由于DCM挥发速度快，表面形成多孔结构。当纺丝溶液全部由DCM构成 时，由于挥发速度过快，喷丝口处会凝结大量纺丝液，且由于DCM的导电性不足，无法实现静 电纺丝。如图2所示，在DCM:DMF为8:2时，所制备的纤维更为均匀，因此，采用8:2作为纺丝溶液的最优比例。
如表1所示，纤维直径随着溶液浓度的上升而增加。如图3所示，图a-图c是PLA浓度为8 wt%时所制备的多孔纤维膜，可见8 wt%时浓度偏低，溶液之间的粘度较小，纺丝过程中无法形成连续的喷射细流，制得的纤维含有大量液滴，大部分直径在0 – 0.7 µm，且最粗与最细的纤维之间直径差距大，粗细不均匀，形貌较差；当PLA浓度增加至12 wt%时，图d-图f所示，聚乳酸纳米纤维逐渐均匀，大部分纳米纤维直径在0.3-1.8 µm之间，纤维之间粗细均匀，表明此时可纺性更高；当PLA浓度变为15 wt%时，纤维逐渐变粗，纤维直径在1 – 3 µm，但由于溶液粘度随着浓度升高而升高，分子链之间的缠绕作用加强，需要更强的静电力，纺丝针头易出现大量的溶液沉积从而堵塞针头，容易使纺丝中断。从实验结果可以看出，PLA的浓度为12 wt%可以制得比较均匀且形貌较好的多孔纳米纤维。
如图4所示，当电场强度为10 kV时，可以看出图 (a)纺丝纤维有明显的裂痕，这是由于电压过小而导致静电力不足，从而拉伸纤维所造成的，且纺丝电压过低易造成纺丝过程中断，并有溶液滴出，造成损耗。当电场强度逐渐增大到15 kV时，如图(b)裂缝消失，纤维直径变大，且多孔纤维表面也更光滑。而当强度增加到20 kV后，如图(c),电场强度增大导致静电荷过剩，使纤维直径过粗，纤维数目变少，且由于强度过大易导致纺丝过程中出现不稳定，因此电场强度为15 kV作为最优纺丝电压。
综上所述，可以发现：
(1) 混合溶剂比例对纳米纤维膜形貌的影响是最大的，不同比例的DCM:DMF可以制备出不同形貌的纳米纤维，根据所制备的纳米纤维形貌我们最终选择8:2的比例作为静电纺丝过程中混合溶剂比例。
(2) PLA浓度会影响纳米纤维的直径，PLA浓度越高，溶液黏度也越高，所制备的纤维也越粗，但PLA浓度过高会导致纤维过粗，且数目减少。因为需要制备均匀的纳米纤维，故最终选择PLA浓度12 wt%的溶液。
(3) 控制静电纺丝过程中的电场强度，可以获得不同形貌的纳米纤维，由于静电场力的作用，纳米纤维的直径随着电场强度的增大而增大，但静电场力过高容易导致泰勒锥不稳定，出现分流。最后采取15 kV的电场强度，因此时静电场力和溶液流速能够保持一种动态平衡的状态。
最后，选择DCM:DMF=8:2,电场强度为15 kV，PLA浓度为12 wt%的条件制备纳米纤维膜，所制备得到的纳米纤维膜如图5所示，所制得的聚乳酸纳米纤维具有多孔结构。
实施例11：磺酸化壳聚糖(SCS)的制备
(1) 以甲酰胺作为溶剂，配置2 wt%浓度的CS(壳聚糖，脱乙酰)，并放入50 ℃油浴锅加热搅拌30 min，使之分散均匀 。
(2) 将氯磺酸和DMF按1:4的比例滴加到CS溶液中，于50 ℃油浴锅继续反应2 h。
(3) 将制备好的溶液透析3 d。
(4) 透析后的溶液进行真空冷冻干燥，得到样品SCS。
图6(a)为SCS的傅里叶红外光谱图，从图中可以看出SCS在1230及810/>有两处C-O-S的特征性吸收峰，表明磺酸化壳聚糖的成功制备。图6(b)为SCS的核磁共振氢谱图，由图中可以看出受硫酸根的影响2号位（H2）及6号位（H6）的氢在δ=3.5及4.6ppm处分裂出两个新的特征峰，表明磺酸化壳聚糖的制备成功。
采用CCK-8法检测其毒性作用。图7为不同浓度SCS培养下的细胞增殖情况。我们可以看到在1 d时，不同浓度的SCS均能促进RAW264.7巨噬细胞的增殖效果，其中以100 µg/mL时促进效果最明显；而3 d时仍然存在增殖效果，说明SCS对RAW264.7巨噬细胞没有什么毒性，反而有促进增殖的效果。
皮肤创伤过后HIF-1α的表达升高能够调控一系列血管生成因子表达水平的升高，促进机体血管的再生；HIF-1α作为VEGF的调控因子，两者均参与了机体的血管新生，在创面愈合过程中发挥重要作用，这里我们使用Elisa试剂盒测定两者的表达量。从图8看出，与对照组相比较，SCS处理3d后，HIF-1α表达量明显上升，且有统计学意义，而VEGF的表达量虽然与对照组无统计学意义，但仍有一定的上升趋势，表明SCS可能通过先促进HIF-1α的表达，再通过HIF-1α促进VEGF的表达从而来促进机体新生血管的新生。
巨噬细胞是引起炎症反应的重要免疫细胞，在不同的条件刺激下可以分化成M1型巨噬细胞(促进炎症反应)或M2型巨噬细胞(抑制炎症反应)，而皮肤的修复与巨噬细胞的极化有很大的联系。因此，我们采用实时荧光定量PCR检测SCS对RAW264.7巨噬细胞极化的影响。用SCS培养巨噬细胞1 d和3 d，从图9可以看出1 d时SCS能够抑制巨噬细胞M0型向M1型转化且促进M0型向M2型(IL-4)转化，而在3 d时巨噬细胞同时向M1和M2型转化，使巨噬细胞呈现M1/M2双阳性。Shen等研究表明，M1/M2双阳性巨噬细胞更有可能分化为成纤维细胞，从而促进伤口的愈合。
上述已经表述VEGF在皮肤损伤修复中的重要作用，且已用Elisa证实SCS能够促进VEGF的表达，而从RT-PCR可以看到SCS处理1d后VEGF表达没有促进效果，而3 d时有明显的促进作用，此结果与3 d时巨噬细胞呈现双阳性的结果相一致，表明巨噬细胞不仅可以向成纤维细胞转分化，同时还能表达VEGF，从而促进血管新生和伤口修复。
实施例3：电纺纳米纤维载药体系的构建
(1) 将制备好的SCS用去离子水溶解，制备得到浓度为10 mg/mL的溶液，调节pH值在7.0 - 8.0之间，然后将其滴加到制备好的静电纺丝纳米纤维膜中，得到PLA/SCS静电纺丝膜。
(2) 配置0.01M的Tris-HCL缓冲溶液，调节pH为8.0；加入10 mg/mL的庆大霉素(GS)，得到庆大霉素溶液。
(3) 配置0.01M的Tris-HCL缓冲溶液，调节pH为8.0；利用上述混合溶液作为溶剂，配置浓度为1 wt% 的聚多巴胺(PDA)溶液。
(4) 将PLA/SCS静电纺丝膜浸泡于聚多巴胺溶液中，常温下于100 rpm的摇床上避光反应4 h，得到PLA/SCS/PDA静电纺丝膜；
(5)将PLA/SCS/PDA静电纺丝膜浸泡于庆大霉素溶液中，常温下于100 rpm的摇床上避光反应4 h，然后在浸泡于聚多巴胺溶液中，重复多次交替浸泡反应，得到PLA/SCS/PDA-GS纳米纤维膜。
如图11所示，多巴胺改性以后纳米纤维的多孔结构消失，其主要原因是纤维表面磺酸化壳聚糖的修饰和多巴胺的自聚集经过多巴胺改性以后会在纤维表面聚集小颗粒多巴胺，以及在纤维周边会产生一些自聚集的大颗粒多巴胺，反应时间越长所聚集的多巴胺颗粒越多，直径也随之增大。
PLA纳米纤维膜的水接触角在119 °-121 °之间，说明单纯PLA膜具有疏水性，在PLA膜上滴加SCS可以改变膜的疏水性，使膜有一定的亲水性能。此外 PDA修饰后也能增加PLA膜的亲水性，水接触角在30 °- 40 °，亲水性显著增强，符合伤口敷料的特性。而当GS与PDA自组装修饰后的膜亲水性有所下降，主要是由于GS具有疏水性能，自组装后一定程度减弱了PDA的亲水性。分别测试了PLA纳米纤维膜，PLA/SCS，PLA/SCS/PDA和PLA/SCS/PDA-GS纳米纤维膜的溶胀率，如图12所示，可以明显地看到所有的纳米纤维膜在开始的15 min内迅速溶胀，随后以一个比较平缓的速度递增，在2 h逐渐平稳。且不同组别之间的溶胀率存在差异。PDA修饰的纤维膜溶胀率远高于没有PDA修饰的组，而由于GS的疏水性，使得PLA/SCS/PDA组的溶胀率高于PLA/SCS/PDA-GS组。此外，SCS改善了PLA膜的亲水性，使得PLA/SCS组的溶胀率也明显高于PLA组。
PLA/SCS/PDA-GS的体外释放曲线如图13所示。我们可以观察到GS在前4小时突释，释放约88%的GS，然后在接下来的7天缓慢释放。
如图14、表2所示，可以明显看出PLA和PLA/SCS的纳米纤维膜没有明显的抗菌效果，而PLA/SCS/PDA纳米纤维膜，通过PDA的释放具有一定程度的抑菌效果；而PLA/SCS/PDA-GS组的抑菌环更大，表明抗菌能力更强，表明PDA-GS协同作用能增强纤维膜的抗菌效果。
表 2 对金黄色葡萄球菌的的抑菌环大小
采用CCK-8和活死双染的方法对纤维膜的毒性进行检测，图17是采用巨噬细胞RAW264.7验证毒性时得到的结果，说明不同组别纳米纤维膜对巨噬细胞没有什么毒性。如图17，纤维膜在附加上SCS后能对巨噬细胞产生一定的增殖效果，说明多功能敷料对巨噬细胞有良好的细胞相容性。
VEGF是血管新生的主要调控因子，能够诱导血管内皮细胞的迁移和新生，而巨噬细胞在LPS刺激以及SCS的作用下产生M1/M2双阳性细胞，不仅能向成纤维细胞转分化，而且还能表达VEGF，共同促进伤口的修复。图18是在不同组别纳米纤维膜处理以及LPS刺激1 d后巨噬细胞M1和M2型的PCR结果。巨噬细胞经过LPS刺激1d后，M1相关基因TNF-α，IL-1β和IL-6基因的表达量均上升，经过PLA/SCS/PDA以及PLA/SCS/PDA-GS处理后，M1相关基因IL-1β和IL-6表达量降低，这是由于功能化纳米纤维膜PDA具有抗炎作用，能抑制巨噬细胞M0型向M1(IL-1β和IL-6)型转化。
巨噬细胞是引起炎症反应的重要免疫细胞，在不同的条件刺激下可以分化成M1型巨噬细胞(促进炎症反应)或M2型巨噬细胞(抑制炎症反应)，而皮肤的修复与巨噬细胞的极化有很大的联系。图19是在不同组别纳米纤维膜处理以及LPS刺激3d后巨噬细胞M1和M2型的PCR结果。巨噬细胞经过LPS刺激3d后，M1相关基因TNF-α，IL-1β和IL-6基因的表达量均上升，经过PLA/SCS/PDA以及PLA/SCS/PDA-GS处理后，M1相关基因TNF-α，IL-1β和IL-6表达量上升， M2相关基因IL-4，IL-4与Arg-1表达量也均有所上升，包裹在多巴胺内的SCS释放促进巨噬细胞M0型向M1/ M2双阳性转化，研究表明，M1/M2双阳性巨噬细胞更有可能分化为成纤维细胞，从而促进伤口的愈合，可见PLA/SCS/PDA以及PLA/SCS/PDA-GS均可以促进伤口的愈合。
源性血管内皮生长因子(VEGF)是血管新生的主要调控因子，能够诱导血管内皮细胞的迁移和新生。皮肤创伤过后HIF-1α的表达升高能够调控一系列血管生成因子表达水平的升高，促进机体血管的再生；HIF-1α作为VEGF的调控因子，两者均参与了机体的血管新生，在创面愈合过程中发挥重要作。如图20所示，在经在不同组别纳米纤维膜处理以及LPS刺激1 d和3d时，VEGF的表达也有所不同。1d时，PLA/SCS/PDA-GS组VEGF表达没有明显提高，而3 d时有明显的促进作用，与巨噬细胞极化结果相一致。结果表明功能化纳米纤维膜不仅可以促进巨噬细胞向成纤维细胞转分化，同时还能表达VEGF，从而促进血管新生和伤口修复。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的范围。

Claims (7)

1.一种载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：其包括负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜以及在纤维膜中的纤维表面通过聚多巴胺和庆大霉素层层自组装得到的壳层；
所述负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜，为将磺酸化壳聚糖修饰在乳酸多孔纤维膜上制备得到；
所述的负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜的制备方法包括以下步骤：将磺酸化壳聚糖用去离子水溶解，制备得到磺酸化壳聚糖溶液，然后将磺酸化壳聚糖溶液滴加到乳酸多孔纤维膜上，得到负载有磺酸化壳聚糖的乳酸多孔纤维膜；所述磺酸化壳聚糖溶液的pH值调节为7.0 - 8.0之间；
所述乳酸多孔纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
（1）将三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺作为混合溶剂，配置聚乳酸溶液；
（2）通过静电纺丝技术，以聚乳酸溶液为材料，进行纺丝得到乳酸多孔纤维膜；
（3）除去乳酸多孔纤维膜中残余的三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：步骤（1）中，三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的溶剂比为7-9:1-3；聚乳酸溶液中聚乳酸的浓度为8-15wt %。
3.根据权利要求2所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：三氯甲烷和N,N- 二甲基甲酰胺的溶剂比为8：2。
4.根据权利要求2所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：聚乳酸溶液中聚乳酸的浓度为12 wt %。
5.根据权利要求1所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：步骤（2）中，静电纺丝电场强度设置为10-20 kV。
6.根据权利要求5所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜，其特征在于：步骤（2）中，静电纺丝电场强度设置为15 kV。
7.如权利要求1所述的载药缓释乳酸多孔纤维膜在制备创面敷料中的应用。
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