CN112089685B - 一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，属于纳米材料制备领域。本发明所述的制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的方法是以细菌纤维素纳米晶须为基材，通过将表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液与温敏性的聚N‑异丙基丙烯酰胺混合均匀制备得到。本发明的方法简单易行，所制备凝胶在不同温度下表现出不同的抗菌剂释放效果以及流变性能，在生物医用材料尤其可注射凝胶材料领域展现良好的应用前景。

Description

一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，属于纳米材料制备领域。
背景技术
针对一些不易给药的身体器官的细菌感染治疗，如耳鼻口腔以及体内细菌感染，需要设计适当的抗菌药物载体达到有效的治疗效果。设计具有特定敏感性的抗菌载体，实现抗菌药物在感染位置的准确释放，不仅能够提升生物利用率并且可以降低抗菌材料对感染部位外正常组织的影响。
具有响应性的纳米尺寸智能材料在生物医用材料领域具有非常大的应用潜力。纳米凝胶作为一种具有高比表面积的纳米材料，其纳米结构有助于实现材料的环境刺激敏感性，如温敏性、光敏性、pH敏感性，因此在药物可控释放、基因治疗以及生物传感材料等方面拥有非常广泛的运用。聚N-异丙基丙烯酰胺由于独特的温敏性，其溶液能够在接近人体温度急剧收缩发生溶胶-凝胶的相转变，常被用于生物传感材料的研究中。基于聚N-异丙基丙烯酰胺的这一特性，将聚N-异丙基丙烯酰胺作为药物可控释放载体，设计由常温下液态到特定温度以上凝胶态的相转变纳米凝胶材料，可实现在特定位置的给药用药以及药物缓释的作用。
目前虽然有细菌纤维素接枝聚N-异丙基丙烯酰胺制备复合水凝胶用于苯甲酸钠药物渗透的研究(周倩.细菌纤维素/聚N-异丙基丙烯酰胺复合水凝胶的制备及载药研究[D].2014.)，但是制备的复合凝胶不具有可注射性以及纳米结构不明显，该凝胶用于药物渗透扩散研究，且药物扩散效果随温度升高而受到限制无法达到理想的药物扩散效果，其本身不具有载药释放功效。
发明内容
为了解决上述至少一个问题，本发明提供了一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，利用该抗菌纳米凝胶的温敏特点，实现抗菌材料在特定位置的精准覆盖以及抗菌剂的缓释作用，从而解决某些细菌感染部位给药不方便、液体药剂易流失以及抗菌药剂利用率低的缺点。本发明添加的小分子卤胺抗菌剂具有优异的抗菌作用，所制备的纳米凝胶具有良好的温敏效果，可应用于可注射抗菌材料以及实现其他特殊部位的抗菌作用。
本发明采用的细菌纤维素由于具有优异的持水能力、机械性能和生物相容性，在生物医用材料方面得到了非常广泛的应用。常规的细菌纤维素是由纳米纤维构成的多孔网状结构，经一定方式处理后的细菌纤维素纳米晶须相比于细菌纤维素则具有更好的纳米结构和比表面积，是理想的纳米材料基材。
基于细菌纤维素纳米晶须良好的生物相容性及纳米尺寸，本发明以细菌纤维素纳米晶须为基材，与卤胺抗菌剂以及温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺复合，制备具有温敏效果的纳米抗菌凝胶，在口腔、耳鼻、皮肤以及体内注射用药等方面展现出广阔的应用前景。
本发明的第一个目的是提供一种制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的方法，是以细菌纤维素纳米晶须为基材，通过将表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液与温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺混合均匀制备得到。
在本发明的一种实施方式中，所述温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶中聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为1-9％，进一步优选为2-7％，更进一步优选为5％。
在本发明的一种实施方式中，所述温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶中表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须的固含量为0.2-3％。
在本发明的一种实施方式中，所述卤胺抗菌剂为1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，添加量为0.01％-0.5％，“％”是指卤胺抗菌剂相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法，包括：将细菌纤维素加入硫酸溶液中进行酸解；之后将酸解后的溶液进行透析、冷冻干燥得到细菌纤维素纳米晶须粉末。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法中细菌纤维素的制备方法为：将细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥后得到细菌纤维素，其中细菌纤维素的悬浮液的浓度为1-5％，冷冻干燥的参数是-60℃冷冻24h。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法中硫酸溶液的质量分数是50-70％。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法中细菌纤维素和硫酸溶液的质量体积比为0.5-1.5g：80-150mL，进一步优选为1g：100mL。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法中酸解条件为：酸解温度为50-80℃，酸解时间为8-15h，进一步优选为酸解温度为60℃，酸解时间为12h。
在本发明的一种实施方式中，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法中透析是采用分子截留值8000u的透析膜透析3天。
在本发明的一种实施方式中，细菌纤维素纳米晶须的制备方法中冷冻干燥的参数是：-60℃冷冻24h。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：将卤胺抗菌剂加入细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，搅拌使其溶解分散均匀；之后加入三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液调节pH，搅拌溶解；随后加入多巴胺盐酸盐搅拌反应；反应后细菌纤维素悬浮液经透析，得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中卤胺抗菌剂的添加量为细菌纤维素纳米晶须悬浮液质量的0.01％-0.5％。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中细菌纤维素纳米晶须悬浮液的浓度为01-1％，进一步优选为0.5％；所述细菌纤维素纳米晶须悬浮液是将细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中制得。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液的添加量为0.005-0.1mol/L，进一步优先为0.01mol/L。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中多巴胺盐酸盐的添加量为细菌纤维素纳米晶须悬浮液质量的0.05-0.5％，进一步优选为0.1％。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中调节pH为8-9，进一步优选为8.5。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中搅拌反应的时间为2-10小时。
在本发明的一种实施方式中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法中透析是采用分子截留值8000u的透析膜透析5天。
在本发明的一种实施方式中，所述温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺是N-异丙基丙烯酰胺通过乳液聚合法制备得到聚合乳液，聚合乳液经过透析、冷冻干燥得到温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺。
在本发明的一种实施方式中，聚合体系包括乳化剂(十二烷基硫酸钠)、引发剂(过硫酸铵或者过硫酸钾)、交联剂(N,N，-亚甲基双丙烯酰胺)、聚合单体(N-异丙基丙烯酰胺)以及水。
在本发明的一种实施方式中，所述N-异丙基丙烯酰胺聚合体系中聚合单体(N-异丙基丙烯酰胺)的添加量为10-300mmol/L。
在本发明的一种实施方式中，聚合乳液在去离子水中透析后经冷冻干燥得到聚N-异丙基丙烯酰胺；聚合单体添加量不可过大否则会导致聚合物易于团聚，聚合尺寸难以掌控，无法实现乳液聚合达到聚合尺寸相对稳定的效果。
在本发明的一种实施方式中，所述的温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺的制备方法为：将N-异丙基丙烯酰胺加入水中，加入乳化剂(十二烷基硫酸钠)、引发剂(过硫酸铵或者过硫酸钾)、交联剂(N,N，-亚甲基双丙烯酰胺)，氮气保护下60-80℃反应5-9小时，反应后溶液进行透析，经冷冻干燥得到聚N-异丙基丙烯酰胺。
在本发明的一种实施方式中，所述的温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺的制备方法为：将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵或者过硫酸钾为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺。
本发明的第二个目的是提供一种制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的方法制备得到的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
本发明的第三个目的是本发明所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在制备生物医用材料领域中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种可注射抗菌材料，包括本发明所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
本发明的第五个目的是提供一种响应型智能抗菌材料，包括本发明所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
本发明的有益效果：
(1)本发明中，水解后的细菌纤维素纳米晶须表现更精细的纳米结构，与温敏聚合物复合制备的抗菌纳米凝胶具有良好的生物相容性以及温敏反应性，能够实现温度调节的流动态至凝固态转变，达到温度调控的抗菌材料在细菌感染位置的固定化目的。
(2)利用温度调节抗菌纳米凝胶形态的同时，抗菌剂的释放效果也具有温敏性，较高温度下能够实现抗菌剂的长效释放。
(3)本发明制备的抗菌纳米凝胶抗菌效率高，温敏效果好，同时制备工艺环保简单，在可注射抗菌材料及响应型智能抗菌材料领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所制备的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在不同温度下抗菌性氯的释放性能。
图2为实施例1-5所制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的氯含量测试结果。
图3为实施例1、实施例3和对照例1所制备的细菌纤维素纳米凝胶进行生物相容性测试结果。
图4为采用差示扫描量热法对实施例1制备的纳米凝胶进行升温降温的循环温度扫描结果。
图5为实施例1制备的纳米凝胶在不同温度下的溶胶凝胶转变状态的照片。
图6为不同多巴胺含量所制备得到的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的氯含量测试结果。
图7为实施例6中不同浓度的聚N异丙基丙烯酰胺所制备得到的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在37℃下氯含量的释放性能测试结果。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。
实施例1
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；之后将1g细菌纤维素加入到100mL 70％硫酸溶液中60℃搅拌12小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后进行冷冻干燥(-60℃冷冻24h)制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为0.75％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5；称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.1％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应5小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(4)称取步骤(3)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为5％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
实施例2
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；将1g细菌纤维素加入到100mL 50％硫酸溶液中60℃搅拌12小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后-60℃冷冻干燥24h制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为0.5％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5，称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.1％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应2小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺。
(4)称取步骤(3)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为3％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(搅拌速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
实施例3
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；将1g细菌纤维素加入到100mL 50％硫酸溶液中60℃搅拌6小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后-60℃冷冻干燥24h制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为0.2％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5，称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.01％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应7小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(4)称取步骤(3)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为7％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(搅拌速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
实施例4
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；将1g细菌纤维素加入到100mL 60％硫酸溶液中60℃搅拌6小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后-60℃冷冻干燥24h制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为1.5％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5，称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.15％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应4小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(4)称取步骤(3)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为5％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(搅拌速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
实施例5
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；将1g细菌纤维素加入到100mL 60％硫酸溶液中60℃搅拌6小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后-60℃冷冻干燥24h制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为3％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5，称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.05％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应5小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(4)称取步骤(3)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为2％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(搅拌速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
对照例1不加抗菌剂
一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；将1g细菌纤维素加入到100mL 70％硫酸溶液中60℃搅拌12小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后-60℃冷冻干燥24h制得细菌纤维素纳米晶须粉末，称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为0.75％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；
(2)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(3)称取步骤(2)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为5％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌(搅拌速度为400rpm)后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素纳米凝胶。
抗菌性能测试结果：
为了测试所制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在不同温度下的抗菌效果持续性，将实施例1和对照例1得到的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶进行抗菌测试，对实施例1中制备的纳米凝胶在不同温度下进行氯释放一定时间后的纳米凝胶进行抗菌效果测试。选取金黄色葡萄球菌及大肠杆菌为测试细菌，按照GB T 21510-2008标准《纳米无机材料抗菌性能检测方法》测试各样品的抗菌性能，结果如表1所示。
表1不同温度下抗菌效果持续性
Figure BDA0002688689330000091
从表1可以看出：未加抗菌剂的纳米凝胶(对照例1)不具有抗菌性能，添加抗菌剂的纳米凝胶(实施例1)在25℃下释放氯1小时内均显示良好的抗菌效果，释放氯4小时后的样品不再显示抗菌性能。而在32℃及以上温度释放氯的样品在释放氯4小时后仍然显示优异的抗菌性能，说明提升温度有助于延缓所制备纳米凝胶对抗菌性氯的释放速率，从而提升抗菌效果的持续性。
氯含量及释放性能测试：
取实施例1中所制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶置于水中，使用碘量滴定法测定不同温度下样品的氯释放量随释放时间的变化关系，结果如图1所示。
从图1可以看出：实施例1所制备抗菌纳米凝胶在25℃下抗菌性氯可在短时间内释放完全，提升温度氯释放速率较为缓慢，抗菌性氯能够持续释放更长时间，表示在较高温度下样品表现更好的抗菌性能持续效果。
取实施例1-5所制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶置于水中，使用碘量滴定法测定样品的氯含量，结果如图2所示。从图2可以看出：在多巴胺盐酸盐使用量为0.1％的条件下，能够实现足够的抗菌剂负载效果，更高的细菌纤维素纳米晶须含量有利于更多的抗菌剂的负载。
生物相容性测试：
取实施例1、实施例3和对照例1所制备的细菌纤维素纳米凝胶进行生物相容性测试，取未经过纳米凝胶处理的测试细胞为空白样，选取小鼠成纤维细胞L929为测试细胞，按照ISO 10993-5标准测试各样品的生物相容性能，结果如图3所示。
从图3可以看出：未添加抗菌剂的纳米凝胶具有优异的生物相容性，添加抗菌剂后细胞活性有所下降，但细胞活性仍然保持在80％以上，说明实施例1和3制备的抗菌纳米凝胶具有良好的生物相容性。
温敏效果测试
为了研究制备的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的温敏效果，采用差示扫描量热法对实施例1制备的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶进行升温降温的循环温度扫描，结果如图4所示。
从图4可以看出：升温过程中从31.2℃开始出现了一个吸收峰，此开始温度代表相转变开始的温度。此相转变温度低于人体温度，表明在人体温度下所制备纳米凝胶能够实现相转变，从而实现注射凝胶温敏固定的效果。
图5为实施例1制备的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在不同温度下的溶胶凝胶转变状态的照片。从图5可以看出：制备的纳米凝胶在33℃以上温度发生凝胶化转变，这与差示扫描量热法温度循环曲线测试效果相吻合，说明所制备凝胶可在低于人体温度产生凝胶化转变。
对照例2
将实施例1的温敏材料聚N-异丙基丙烯酰胺替换为聚N,N-二乙基丙烯酰胺，具体制备步骤为：
(1)细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法：
取固含量2.11％的细菌纤维素悬浮液经冷冻干燥(-60℃冷冻24h)后得到细菌纤维素；之后将1g细菌纤维素加入到100mL 70％硫酸溶液中60℃搅拌12小时，搅拌后溶液以水透析(分子截留值8000u，透析3天)，完成透析后进行冷冻干燥(-60℃冷冻24h)制得细菌纤维素纳米晶须粉末；称取细菌纤维素纳米晶须粉末分散于水中搅拌均匀制得细菌纤维素纳米晶须固含量为0.75％的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；
(2)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液加入10mL步骤(1)中的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，其中，三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L；调节pH至8.5；称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.1％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应5小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(3)称取N,N-二乙基丙烯酰胺(20mmol/L)，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(20mmol/L)，十二烷基硫酸钠(0.1mmol/L)溶于水中充分搅拌溶解，加入过硫酸钾(0.2mmol/L)，氮气保护下70℃搅拌反应8小时，反应后溶液以去离子水透析，将透析后溶液冷冻干燥得到聚N,N-二乙基丙烯酰胺；其中，浓度代表终浓度；
(4)称取步骤(3)中制备的聚N,N-二乙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，聚N,N-二乙基丙烯酰胺固含量为5％，将上述溶液常温下搅拌30分钟，搅拌后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
对实施例1与对照例2所制备抗菌纳米凝胶在不同温度下进行氯释放一定时间后进行抗菌效果测试，测试菌种为金黄色葡萄球菌，结果如表2所示。从表2可以看出：随着温度的升高，实施例1所制备抗菌纳米凝胶具有更好的抗菌效果及抗菌效果持续性。
表2不同温度下实施例1与对照例2抗菌效果对比
Figure BDA0002688689330000111
对照例3
调整实施例1中抗菌剂0.1％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮为0.1％的硝酸银，制备得到温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
抗菌效果如表3；从表3可以看出：实施例1的抗菌效果远远大于对照例3的抗菌效果；而且硝酸银负载在纳米凝胶里后，会黏在细菌纤维素纳米晶须上，抗菌性的银离子已经粘附没办法释放，更没有温敏的缓释效果，也就根本无法实现缓慢释放的效果。
表3实施例1和对照例3的抗菌效果
Figure BDA0002688689330000121
对照例4
调整实施例1中多巴胺盐酸盐的添加量为0、0.02％、0.05％、0.07％、0.15％、0.3％，对制备得到温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的氯含量进行测定，结果如图6所示。
从图6可以看出：随着多巴胺盐酸盐添加量的增加，所制备的细菌纤维素纳米晶须负载的抗菌剂的量越多，当多巴胺盐酸盐添加量增加到一定程度时，由于所形成的聚多巴胺在细菌纤维素纳米晶须表面聚集过多，将会导致抗菌剂被包覆在聚多巴胺中，引起抗菌活性氯在一定程度上不能够释放出来，表现为氯含量的降低。
实施例6
调整实施例1中聚N异丙基丙烯酰胺的固含量为0、2％、5％、7％、9％；测定37℃下氯含量的释放性能，结果如图7所示。
从图7可以看出：未加聚N异丙基丙烯酰胺的负载抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液中的抗菌活性氯能够迅速释放，添加聚N异丙基丙烯酰胺后，抗菌活性氯释放较为缓慢且释放时间较长，可实现缓释的抗菌效果；当聚N异丙基丙烯酰胺的固含量为9％时，纳米抗菌凝胶特别粘稠，不便于使用。
对照例5
调整实施例1中细菌纤维素晶须悬浮液为未经酸解的细菌纤维素悬浮液，制备得到温度响应型细菌纤维素抗菌凝胶。
制备步骤如下：
(1)将三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(三(羟甲基)氨基甲烷的终浓度是0.01mol/L)加入10mL固含量为0.75％细菌纤维素悬浮液中，调节pH至8.5；称取0.1％的多巴胺盐酸盐加入上述溶液中，常温搅拌10分钟，随后加入0.1％的1-氯-2,2,5,5，-四甲基-4-咪唑啉酮，50℃搅拌反应5小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析3天)得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素悬浮液；其中“％”都是相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量百分比；
(2)将20mmol/L N-异丙基丙烯酰胺加入水中，以0.1mmol/L十二烷基硫酸钠为乳化剂，以0.2mmol/L过硫酸铵为引发剂，0.1mmol/L N,N，-亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，氮气保护下70℃反应6小时，反应后溶液透析(分子截留值8000u，透析5天)，透析后溶液经冷冻干燥(-60℃冷冻48h)得到聚N-异丙基丙烯酰胺；
(3)称取步骤(2)中制备的聚N-异丙基丙烯酰胺加入步骤(2)中的含有卤胺抗菌剂的细菌纤维素悬浮液中，聚N-异丙基丙烯酰胺固含量为5％，将上述溶液常温下搅拌(速度为400rpm)30分钟，搅拌后溶液经超声分散30分钟，并再次搅拌20分钟，制得一种温度响应型细菌纤维素抗菌凝胶。
对实施例1与对照例5所制备抗菌凝胶氯含量进行测试，结果如表4。
从表4可以看出：细菌纤维素经酸解后得到的细菌纤维素纳米晶须能够负载更多量的抗菌剂，表明更小的纳米结构的细菌纤维素纳米晶须有助于抗菌剂负载量的提升。
表4实施例1和对照例5的氯含量对比
实施例1 对照例5
氯含量(％) 0.80±0.043 0.45±0.014
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的技术和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种制备温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶的方法，其特征在于，以细菌纤维素纳米晶须为基材，通过将表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液与温敏性的聚N-异丙基丙烯酰胺混合均匀制备得到；
其中，表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液的制备方法为：将卤胺抗菌剂加入细菌纤维素纳米晶须悬浮液中，搅拌使其溶解分散均匀；之后加入三（羟甲基）氨基甲烷缓冲液调节pH，搅拌溶解；随后加入多巴胺盐酸盐搅拌反应；反应后细菌纤维素悬浮液经透析，得到负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须悬浮液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶中聚N-异丙基丙烯酰胺的浓度为1-9%。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶中表面负载卤胺抗菌剂的细菌纤维素纳米晶须的固含量为0.2-3%。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤胺抗菌剂为1-氯-2,2,5,5-四甲基-4-咪唑啉酮。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述卤胺抗菌剂的添加量相对于细菌纤维素纳米晶须悬浮液的质量为0.01%-0.5%。
6.根据权利要求1或2项所述的方法，其特征在于，所述细菌纤维素纳米晶须的制备方法，包括：将细菌纤维素加入硫酸溶液中进行酸解；之后将酸解后的溶液进行透析、冷冻干燥得到细菌纤维素纳米晶须粉末。
7.权利要求1-6任一项所述的方法制备得到的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
8.权利要求7所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶在制备生物医用材料领域中的应用。
9.一种可注射抗菌材料，其特征在于，包含权利要求7所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
10.一种响应型智能抗菌材料，其特征在于，包含权利要求7所述的温度响应型细菌纤维素抗菌纳米凝胶。
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