CN107233301A - 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法 - Google Patents

一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107233301A
CN107233301A CN201710591617.9A CN201710591617A CN107233301A CN 107233301 A CN107233301 A CN 107233301A CN 201710591617 A CN201710591617 A CN 201710591617A CN 107233301 A CN107233301 A CN 107233301A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nano particle
gel
solution
preparation
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710591617.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107233301B (zh
Inventor
杨革
梁鑫鑫
车程川
刘金锋
巩志金
李媛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Agricultural University
Qufu Normal University
Original Assignee
Qufu Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qufu Normal University filed Critical Qufu Normal University
Priority to CN201710591617.9A priority Critical patent/CN107233301B/zh
Publication of CN107233301A publication Critical patent/CN107233301A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107233301B publication Critical patent/CN107233301B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/88—Polyamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0004—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/009—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，以聚γ‑谷氨酸、壳寡糖、透明质酸、纳米颗粒、鼠李糖脂、交联剂EDC/NHS制备凝胶，在交联剂催化的作用下，进行分子间交联反应。本发明提供的方法将透明质酸作为催化剂，配合鼠李糖脂、交联剂EDC/NHS，能够有效降低凝胶形成的时间，并使凝胶具有更多的优异地凝胶性能，具有较高的生物活性性能和良好的生物相容性，溶胀性能良好，原料廉价易得，生产工艺简单。

Description

一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法
技术领域
本发明属于医学技术领域，涉及一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法。
背景技术
近几年，随着科技水平的提高，人们逐渐增加对药物的负载体系的研究，进而扩展药物本身的应用范围，针对载药系统的研究，尤其是纳米凝胶载药体系的研究，已经成为研究的热点。
目前，纳米颗粒水凝胶的制备方法，多是采用化学交联剂或者物理辐射等方式将高分子聚合物制备成水凝胶敷料，其吸水度、抗菌性能、生物相容性、负载药物的能力等各种性能方面具有很大的差异性，存在制备方法复杂，成胶时间长、成本较高等诸多问题。
发明内容
为了解决现有技术中在制备纳米颗粒凝胶载药体系的过程中，制备方法复杂，成胶时间过久等问题，本发明提供一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法。本发明方法在原料体系中加入透明质酸后，不但明显缩短纳米颗粒凝胶载药体系形成的时间，并大大提高了提高纳米颗粒凝胶载药体系的保水性以及粘稠性。
本发明技术方案为：
一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，步骤包括：
1）将纳米颗粒加入到灭菌去离子水中，超声20min，混合均匀，配制为0.15mg/mL的纳米颗粒溶液；
2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:30～50，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；
3）将透明质酸加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002～0.006 g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.003～0.007g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；
4）将步骤3）制备的均一溶液，微波加热9～15s后，再继续搅拌30～60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物，加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.003～0.008g药物，搅拌20～30s，形成混合溶液；
5）向步骤4）制备的混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，搅拌20～30 s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS，搅拌3～20min直至形成凝胶，即纳米颗粒凝胶载药系统。
优选地，步骤1）中，所述的纳米颗粒为纳米银、纳米铜、纳米金或纳米铂；纳米颗粒为10～100nm。
优选地，步骤2）中，所述的纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7。
优选地，步骤3）中，所述的透明质酸，其分子量大小为2500～3000KD。
优选地，步骤3）中，透明质酸加入浓度为0.004g/mL；壳寡糖加入浓度为0.005 g/mL。
优选地，步骤4）中，药物负载量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物；所述的负载药物优选为顺铂（CDDP）或紫杉醇。
优选地，步骤4）中，微波加热，功率为1200W，频率为2450MHz，温度200～300℃。
优选地，步骤5）中，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂7～15mg。
优选地，步骤5）中，EDC/NHS交联剂为 EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液， EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1，EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒。
所述快速制备方法，制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为5.25～8.75%，药物包裹率为34.67～65.23%，纳米颗粒包含率为97.58～99.69%，凝胶交联度43.78%以上，吸水度为38.7～44.9 g/g。
优选地，上述纳米颗粒凝胶载药系统，使用前在恒温培养箱中37℃温育24h。
上述方法制备的纳米颗粒凝胶载药系统，可用于制备医药产品、护肤产品以及药物负载；尤其适用于创伤、烧伤等伤口中做伤口敷料，促进伤口的快速愈合，抑制伤口处细菌的繁殖；或者做成面膜、护手霜等。
本发明快速制备方法，在纳米颗粒凝胶载药系统原料中引入生物活性表面剂鼠李糖脂，促进纳米颗粒及其他药用物质的溶解及均匀分散，使纳米颗粒在水凝胶中分散更加均匀，更好的被水凝胶包埋，具有更好的包封率，以及抑菌效果。然后以透明质酸作为交联剂和催化剂，配合鼠李糖脂与聚γ-谷氨酸凝胶特异性结合，在本发明制备条件下，与交联剂EDC/NHS共同作用，快速发生分子内交联反应以及不同原料的分子间交联反应，可在极短时间内形成交联，显著缩短纳米颗粒凝胶载药系统的凝胶形成时间，并且使凝胶具有更优异的性能，同时解决了现有制备技术中普遍存在的纳米粒子极易团聚，在凝胶液中不容易均匀分散的问题。
本发明快速制备方法，成胶时间短，原料廉价易得，生产工艺简单。得到的凝胶载药体系，具有较高的生物相容性，可降解性，具有较高的保水性，失水率很低，对细胞无毒性。溶胀性能良好，药物包裹率高，载药量高。
附图说明
图1为透明质酸浓度对凝胶形成时间的影响；
图2为透明质酸浓度对凝胶载药量的影响；
图3为透明质酸浓度对凝胶保水率的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施方案，来进一步阐述本发明。并认为，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
实施例1 0.002g/mL透明质酸对纳米颗粒凝胶载药体系形成时间的影响
一种采用透明质酸制备纳米颗粒凝胶载药体系的方法，步骤为：
1）将纳米颗粒（纳米银，10～100nm）加入到灭过菌的去离子水中，超声20min，混合均匀，配制0.15mg/mL纳米颗粒溶液；
2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1: 46.7，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；
3）将透明质酸（分子量2500～3000KD）加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.005 g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；
4）将步骤3）制备的均一溶液，微波（功率1200W、频率2450MHz、温度250℃）加热10s后，再继续搅拌30s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物（顺铂），加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物，搅拌25s，形成混合溶液；
5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂10mg，搅拌25s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS（EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液， EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1），EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒，搅拌20min，形成凝胶，即成纳米颗粒凝胶载药系统。
对于实施例1得到的水凝胶，通过添加不同透明质酸，对凝胶形成时间的时间进行测定，对采用称重法对实施例1得到的水凝胶进行保水性的测试，并且研究其载药量的变化程度。
从图1可以看出，透明质酸量为0.002g/mL时，相比较未加透明质酸时，凝胶形成的时间已经明显缩短到半个小时以内，从图2和图3可以看出，凝胶的载药量和保水率也逐渐得到提高。
实施例1制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为5.75%，药物包裹率为34.67%，纳米颗粒包含率为97.58%，凝胶交联度43.78 %以上，吸水度为38.7g/g。
实施例2 0.004g/mL透明质酸对纳米颗粒凝胶载药体系形成时间的影响
一种采用透明质酸制备纳米颗粒凝胶载药体系的方法，步骤为：
1）将纳米颗粒（纳米铜，10～100nm）加入到灭过菌的去离子水中，超声20min，混合均匀，配制0.15mg/mL纳米颗粒溶液；
2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1: 46.7，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；
3）将透明质酸（分子量2500～3000KD）加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.004 g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.005 g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；
4）将步骤3）制备的均一溶液，微波（ 功率1200W，频率2450MHz，温度300℃）加热10s后，再继续搅拌50s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物（紫杉醇），加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物，搅拌25s，形成混合溶液；
5）向步骤4）制备混合液中，加入鼠李糖脂粉末，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂15mg，搅拌25s，形成稳定均一混合溶液，加入交联剂EDC/NHS（EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液， EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1），EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒，搅拌5min，形成凝胶，即成纳米颗粒凝胶载药系统。
对于实施例2得到的水凝胶，通过添加 不同浓度的透明质酸，对凝胶形成时间的时间进行测定，对采用称重法对实施例2得到的水凝胶进行保水性的测试，并且研究其载药量的变化程度。
从图1可以看出，透明质酸量为0.004g/mL时，相比较未加透明质酸时，凝胶形成的时间已经明显缩短到半个小时以内，并且时间最短为0.8h，也即为5min。从图2和图3可以看出，载药量和保水率都得到明显的提高，此时的载药量达到8.75%，保水率达到98.94%。
实施例2制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为8.75%，药物包裹率为60.54%，纳米颗粒包含率为 98.74%，凝胶交联度 43.78 %以上，吸水度为 42.6g/g。
实施例3 0.006g/mL透明质酸对纳米颗粒凝胶载药体系形成时间的影响
一种采用透明质酸制备纳米颗粒凝胶载药体系的方法，步骤为：
1）将纳米颗粒（纳米银，10～100nm）加入到灭过菌的去离子水中，超声20min，混合均匀，配制0.15mg/mL纳米颗粒溶液；
2）将聚γ-谷氨酸，加入到灭过菌的去离子水中，搅拌溶解，配制0.07g/mL的透明溶液，然后向透明溶液中加入步骤1）制备好的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7 ，搅拌均匀，得到富含纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；
3）将透明质酸（分子量2500～3000KD）加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液当中，搅拌均匀，透明质酸浓度为0.006g/mL，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的浓度为0.005g/mL，搅拌均匀，形成混合的均一溶液；
4）将步骤3）制备的均一溶液，微波（功率1200W，频率2450MHz，温度 250 ℃）加热10s后，再继续搅拌60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物（紫杉醇），加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物，搅拌25s，形成混合溶液；
5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂7mg，搅拌25s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS（EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液， EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1），EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒，搅拌5min，形成凝胶，即成纳米颗粒凝胶载药系统。
对于实施例3得到的水凝胶，通过添加不同透明质酸，对凝胶形成时间的时间进行测定，对采用称重法对实施例3得到的水凝胶进行保水性的测试，并且研究其载药量的变化程度。
从图1可以看出，透明质酸量为0.006g/mL时，相比较未加透明质酸的凝胶时，凝胶形成的时间已经明显缩短，但是与浓度为0.004g/mL和0.005g/mL的透明质酸相比，其凝胶形成的时间已经变化不大，大约都为0.9h左右；从图2和图3可以看出，载药量和保水率仍呈现上升趋势，但是变化比较平缓，此时的载药量达到8.76%，保水率达到99.32%。
实施例3制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为8.76%，药物包裹率为59.72%，纳米颗粒包含率为 98.93%，凝胶交联度 45.28 %以上，吸水度为 44.8g/g。
对比例1
与实施例2不同之处在于步骤3）中不添加透明质酸。
对比例1的步骤 6）搅拌形成凝胶时间需至少5h；而实施例2加入0.004g/mL的透明质酸， 5min内即可形成凝胶。凝胶的载药量和保水率都得到明显的提高，并逐渐呈现上升的趋势，此时的载药量已经达到8.75%，保水率达到98.94%。
对比例2
与实施例2不同之处在于步骤3）中透明质酸替换为羧酸纤维素，即添加相同量的0.004g/mL羧酸纤维素。
对比例2添加相同量的羧酸纤维素，分子量接近透明质酸分子量，性质也相近，但是添加后，凝胶在5h左右时缓慢形成，说明羧酸纤维素并不能降低凝胶形成的时间，对纳米颗粒凝胶载药体系无影响。
对比例3
与实施例2不同之处在于步骤3）中透明质酸替换为聚乙二醇，即添加相同量的0.004g/mL PEG6000（聚乙二醇）
对比例2添加相同量的PEG6000，性质接近透明质酸，是一种高分子聚合物，保水性及溶解性接近透明质酸的性质，添加后，至少需5h后缓慢形成凝胶，说明聚乙二醇并不能降低凝胶形成的时间，对纳米颗粒凝胶载药体系无影响。
对比例4
与实施例2不同之处在于，步骤5）中，不添加鼠李糖脂。
对比例4得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率3.23%，药物包裹率18.74%，纳米颗粒包含率为75.41%，凝胶交联度38.84%以上，吸水度40.78g/g，凝胶大约在5min内形成。可以看出，与实施例2得到的纳米颗粒凝胶载药相比，未加鼠李糖脂时，药物的负载率，包裹率以及纳米颗粒的包含率，明显下降，说明鼠李糖脂作为生物活性表面剂，对纳米颗粒和药物的均匀分散及结合到凝胶体系中，有着重要的作用。
对比例5
与实施例2不同之处在于，步骤5）中不添加交联剂EDC/NHS。
对比例5得到的纳米颗粒凝胶载药系统，呈现浑浊的胶状液体现象，搅拌5h后，仍呈现此现象。说明，无毒交联剂EDC/NHS对凝胶的形成，具有重要的作用，能够促进原料间分子间和分子内交联反应，促进凝胶的形成。
对比例6
与实施例2不同之处在于，步骤3）中不添加透明质酸、步骤5）中不添加鼠李糖脂，步骤5）中交联剂EDC/NHS替换为相同量的二乙烯基砜。
对比例6得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率2.52%，药物包裹率15.56%，纳米颗粒包含率为67.32%，凝胶交联度25.74%以上，吸水度33.76g/g，凝胶至少5h后开始形成。可以看出，与实施例2得到的纳米颗粒凝胶载药相比，药物的负载率，包裹率，纳米颗粒的包含率以及凝胶的吸水度和保水率，明显下降，尤其是凝胶形成的时间，至少要5h之后才开始形成，说明本发明透明质酸与交联剂EDC/NHS配合使用，不仅能影响到凝胶的吸水度和保水率，对凝胶的形成时间，有着至关重要的作用；再与规定量的生物活性表面剂鼠李糖脂协同作用，共同决定着凝胶体系的形成时间、纳米颗粒和药物在凝胶体系中的均匀分散及结合效果。
对比例7
与实施例2不同之处在于，步骤4）未经微波加热。
对比例7得到的纳米颗粒凝胶载药系统，加入壳寡糖后，未经微波炉加热，壳寡糖溶解不彻底，在纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中呈现固体颗粒状态，加入鼠李糖脂后，溶液也不能均匀分散，仍有絮状沉淀存在；加入交联剂后，经过很长时间的搅拌，最终未形成稳定额果冻状凝胶，加热的温度，对凝胶的形成，具有重要的作用。
对比例8
与实施例2不同之处在于，步骤4经过100℃水浴加热。
对比例8得到的纳米颗粒凝胶载药系统，加入壳寡糖后，经过100℃水浴加热，加热过程中一直不间断的搅拌，经过1h的水浴加热和搅拌后，壳寡糖充分溶解在纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，加入交联剂后，经过2h的搅拌，最终形成纳米颗粒凝胶载药系统；对比例8得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率2.78%，药物包裹率15.85%，纳米颗粒包含率为72.56%，凝胶交联度30.72%以上，吸水度35.63g/g。与实施例2相比，较之微波加热10s的时间，其凝胶形成的时间比较久，加热的过程长达1h左右，所以微波加热，明显缩短凝胶形成的时间，明显提高凝胶形成的效率，降低凝胶形成的成本和操作步骤。

Claims (10)

1.一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法，其特征在于，步骤包括：
1）将纳米颗粒加入到灭菌去离子水中，超声20min，混合均匀，配制为0.15mg/mL的纳米颗粒溶液；
2）将聚γ-谷氨酸加入到灭菌去离子水中，搅拌溶解，配制为浓度0.07g/mL的透明聚γ-谷氨酸溶液，然后向其中加入步骤1）制备的纳米颗粒溶液，使溶液中纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:30～50，搅拌均匀，得到纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液；
3）将透明质酸加入到步骤2）制备的纳米颗粒的聚γ-谷氨酸溶液中，透明质酸加入浓度为0.002～0.006 g/mL，搅拌均匀，然后再加入壳寡糖，壳寡糖的加入浓度为0.003～0.007g/mL，搅拌均匀，形成均一溶液；
4）将步骤3）制备的均一溶液，微波加热9～15s后，再继续搅拌30～60s，形成澄清透明溶液，冷却至室温后，向其中加入负载药物，加入量为每0.15mg纳米颗粒负载0.003～0.008g药物，搅拌20～30s，形成混合溶液；
5）向步骤4）制备混合溶液中，加入鼠李糖脂粉末，搅拌20～30 s，形成稳定均一的混合溶液，加入交联剂EDC/NHS，搅拌3～20min直至形成凝胶，即纳米颗粒凝胶载药系统。
2.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的纳米颗粒为纳米银、纳米铜、纳米金或纳米铂；纳米颗粒为10～100nm。
3.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的纳米颗粒与聚γ-谷氨酸质量比为0.1:46.7。
4.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤3）中，所述的透明质酸，其分子量大小为2500～3000KD，透明质酸加入浓度为0.004g/mL；壳寡糖加入浓度为0.005 g/mL。
5.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤4）中，药物负载量为每0.15mg纳米颗粒负载0.005g药物；所述的负载药物为顺铂或紫杉醇。
6.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤4）中，微波加热，功率为1200W，频率为2450MHz，温度200～300℃。
7.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：步骤5）中，鼠李糖脂用量为每mL原料总体积加入鼠李糖脂7～15mg；EDC/NHS交联剂为 EDC和NHS溶于去离子水中配制成的0.5M交联剂溶液， EDC与NHS在水中的摩尔比为2:1，EDC/NHS交联剂用量为250μL/0.15mg纳米颗粒。
8.根据权利要求1～7任一项所述的快速制备方法，其特征在于：制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，药物负载率为5.25～8.75%，药物包裹率为34.67～65.23%，纳米颗粒包含率为97.58～99.69%，凝胶交联度43.78%以上，吸水度为38.7～44.9g/g。
9.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：制备得到的纳米颗粒凝胶载药系统，使用前在恒温培养箱中37℃温育24h。
10.根据权利要求1所述的快速制备方法，其特征在于：制备的纳米颗粒凝胶载药系统，可用于制备医药产品、护肤产品以及药物负载；尤其适用于创伤、烧伤等伤口中做伤口敷料，促进伤口的快速愈合，抑制伤口处细菌的繁殖；或者做成面膜、护手霜。
CN201710591617.9A 2017-07-19 2017-07-19 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法 Active CN107233301B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710591617.9A CN107233301B (zh) 2017-07-19 2017-07-19 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710591617.9A CN107233301B (zh) 2017-07-19 2017-07-19 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107233301A true CN107233301A (zh) 2017-10-10
CN107233301B CN107233301B (zh) 2021-01-01

Family

ID=59991697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710591617.9A Active CN107233301B (zh) 2017-07-19 2017-07-19 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107233301B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107753347A (zh) * 2017-11-28 2018-03-06 曲阜师范大学 一种水凝胶酸石榴粉末护肤品及其制备方法、应用
CN107929316A (zh) * 2017-11-27 2018-04-20 曲阜师范大学 一种铱纳米智能复合药物及其制备方法
CN108359663A (zh) * 2018-01-23 2018-08-03 曲阜师范大学 一种聚磷菌固定化小球及其应用
CN110227061A (zh) * 2019-07-01 2019-09-13 中国医学科学院基础医学研究所 一种含铂纳米颗粒的纳米凝胶、其制备方法和应用
CN114316307A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 改性水凝胶及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161605A1 (en) * 2003-12-19 2008-07-03 Tung Hai Biotechnology Corporation Stable biodegradable, high water absorbable polyglutamic acid hydrogel by 3-dimensional cross-linking and its preparation method
CN102321256A (zh) * 2011-09-06 2012-01-18 南开大学 生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法
CN103977447A (zh) * 2014-05-30 2014-08-13 天津爱若莉生物科技有限公司 负载SOD的γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法
CN105111513A (zh) * 2015-10-08 2015-12-02 曲阜师范大学 一种基于改性天然高分子的复合膜及其应用
CN105482040A (zh) * 2015-11-27 2016-04-13 新疆康润洁环保科技股份有限公司 一种水溶性可降解交联剂、利用该交联剂制备γ-聚谷氨酸吸水材料的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161605A1 (en) * 2003-12-19 2008-07-03 Tung Hai Biotechnology Corporation Stable biodegradable, high water absorbable polyglutamic acid hydrogel by 3-dimensional cross-linking and its preparation method
CN102321256A (zh) * 2011-09-06 2012-01-18 南开大学 生物相容性γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法
CN103977447A (zh) * 2014-05-30 2014-08-13 天津爱若莉生物科技有限公司 负载SOD的γ-聚谷氨酸水凝胶制备方法
CN105111513A (zh) * 2015-10-08 2015-12-02 曲阜师范大学 一种基于改性天然高分子的复合膜及其应用
CN105482040A (zh) * 2015-11-27 2016-04-13 新疆康润洁环保科技股份有限公司 一种水溶性可降解交联剂、利用该交联剂制备γ-聚谷氨酸吸水材料的方法

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRISTINA GENTILINIETAL: "Functionalized Poly( γ -Glutamic Acid) Fibrous Scaffolds for Tis", 《ADV. HEALTHCARE MATER》 *
NA-RI LEE: "In vitro evaluation of new functional propertiesof poly-c-glutamic acid produced by Bacillus subtilis D7", 《SAUDI JOURNAL OF BIOLOGICAL SCIENCES》 *
NASRIN SAMADI ETAL: "Structural characterization and surface activities of biogenic rhamnolipid surfactants from Pseudomonas aeruginosa isolate MN1 and synergistic effects against methicillin-resistant Staphylococcus aureus", 《FOLIA MICROBIOL》 *
P. SHEIKHPOUR ET AL: "Rhamnolipid biosurfactant: Recovery, characterization and evaluation of its effect on antibiotic delivery from a physical hydrogel", 《RESEARCH IN PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
丁浩等编: "《纳米抗菌技术》", 31 January 2008, 化学工业出版社 *
张龙等主编: "《绿色化学》", 31 August 2014, 华中科技大学出版社 *
王建涛等: "γ-聚谷氨酸/壳聚糖/纳米银复合水凝胶的制备和表征", 《离子交换与吸附》 *
金青哲主编: "《功能性脂质》", 31 August 2013, 中国轻工业出版社 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107929316A (zh) * 2017-11-27 2018-04-20 曲阜师范大学 一种铱纳米智能复合药物及其制备方法
CN107929316B (zh) * 2017-11-27 2020-10-09 曲阜师范大学 一种铱纳米复合药物及其制备方法
CN107753347A (zh) * 2017-11-28 2018-03-06 曲阜师范大学 一种水凝胶酸石榴粉末护肤品及其制备方法、应用
CN107753347B (zh) * 2017-11-28 2020-12-01 曲阜师范大学 一种水凝胶酸石榴粉末护肤品及其制备方法、应用
CN108359663A (zh) * 2018-01-23 2018-08-03 曲阜师范大学 一种聚磷菌固定化小球及其应用
CN108359663B (zh) * 2018-01-23 2021-11-23 曲阜师范大学 一种聚磷菌固定化小球及其应用
CN110227061A (zh) * 2019-07-01 2019-09-13 中国医学科学院基础医学研究所 一种含铂纳米颗粒的纳米凝胶、其制备方法和应用
CN114316307A (zh) * 2021-12-31 2022-04-12 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 改性水凝胶及其制备方法和应用
CN114316307B (zh) * 2021-12-31 2023-10-27 广东粤港澳大湾区国家纳米科技创新研究院 改性水凝胶及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN107233301B (zh) 2021-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107233301A (zh) 一种纳米颗粒凝胶载药系统的快速制备方法
Chen et al. Magnetic and self-healing chitosan-alginate hydrogel encapsulated gelatin microspheres via covalent cross-linking for drug delivery
Zhang et al. Injectable self-healing supramolecular hydrogels with conductivity and photo-thermal antibacterial activity to enhance complete skin regeneration
Chen et al. Dynamic covalent constructed self-healing hydrogel for sequential delivery of antibacterial agent and growth factor in wound healing
Qiu et al. A review of green techniques for the synthesis of size-controlled starch-based nanoparticles and their applications as nanodelivery systems
JP6533626B2 (ja) 核酸及びキトサンを含む温度感応性ハイドロゲル組成物
Shi et al. Biocompatible injectable magnetic hydrogel formed by dynamic coordination network
Fang et al. Hydroxyapatite crystal formation in the presence of polysaccharide
Wu et al. Insulin-loaded PLGA microspheres for glucose-responsive release
Qin et al. Self-assembly of metal–phenolic networks as functional coatings for preparation of antioxidant, antimicrobial, and pH-sensitive-modified starch nanoparticles
Xia et al. Preparation of hybrid hydrogel containing Ag nanoparticles by a green in situ reduction method
Phan et al. Graphene integrated hydrogels based biomaterials in photothermal biomedicine
CN107456439B (zh) 一种具有近红外光响应性质的可注射杂化水凝胶及制备方法和应用
CN107583049A (zh) 一种具有光热性能的可注射性水凝胶的制备方法
Fragal et al. Magnetic-responsive polysaccharide hydrogels as smart biomaterials: Synthesis, properties, and biomedical applications
Yang et al. Fabricated technology of biomedical micro-nano hydrogel
Ding et al. Multifunctional GO hybrid hydrogel scaffolds for wound healing
Jin et al. Nanofibers and hydrogel hybrid system with synergistic effect of anti-inflammatory and vascularization for wound healing
Zhao et al. Natural polymer-based hydrogels: From polymer to biomedical applications
Kang et al. The marriage of Xenes and hydrogels: fundamentals, applications, and outlook
Musaie et al. Metal-coordination synthesis of a natural injectable photoactive hydrogel with antibacterial and blood-aggregating functions for cancer thermotherapy and mild-heating wound repair
Zhang et al. A Prussian blue alginate microparticles platform based on gas-shearing strategy for antitumor and antibacterial therapy
Huang et al. 3D-printed Janus piezoelectric patches for sonodynamic bacteria elimination and wound healing
Zhang et al. Enhanced postoperative cancer therapy by iron-based hydrogels
Liang et al. A sequential delivery system based on MoS2 nanoflower doped chitosan/oxidized dextran hydrogels for colon cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Yang Wenzhi

Inventor after: Yang Ge

Inventor after: Liang Xinxin

Inventor after: Che Chengchuan

Inventor after: Liu Jinfeng

Inventor after: Gong Zhijin

Inventor after: Li Yuan

Inventor before: Yang Ge

Inventor before: Liang Xinxin

Inventor before: Che Chengchuan

Inventor before: Liu Jinfeng

Inventor before: Gong Zhijin

Inventor before: Li Yuan

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201217

Address after: 273165 Jingxuan West Road, Qufu City, Jining, Shandong Province, No. 57

Applicant after: QUFU NORMAL University

Applicant after: Shandong Agricultural University

Address before: No. 57, Jingxuan West Road, Jining City, Shandong Province

Applicant before: QUFU NORMAL University

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant