CN108383959B - 一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及制备方法与应用 - Google Patents

一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及其制备方法与应用。本发明pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物，结构式为(PCL‑b‑PDMAEMA‑b‑PPEGMA)4，具有以下结构：
Figure DDA0001546466350000011
其中，R为
Figure DDA0001546466350000012
x＝13～18；y＝5～9；z＝1～3；k＝3～7。本发明还提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法。本发明聚合物在室温下，可在缓冲溶液中自组装成胶束，可以包载大量的疏水药物，在达到体温后形成水凝胶。这种双重的包载药物的形式使其不易突释，降低了药物对正常组织的伤害；可应用于生物医药高分子材料领域中的应用及在包载疏水性抗癌药物中。

Description

一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及制备方法 与应用
技术领域
本发明属于生物医药用高分子聚合物材料技术领域，特别涉及一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物及其制备方法与应用。
背景技术
化疗是常用的一种治疗癌症的方法。然而，目前大多数的化疗药物，具有溶解性差、毒副作用大、无靶向组织选择性等缺点。例如，阿霉素是一种常用的抗癌药物，但它对正常细胞有较大的毒副作用，且水溶性低，一般的药物载体对其包载量低，使得治疗的效果受限。为了提高化疗效果，新型药物载体被广泛研究，如纳米颗粒、聚合物胶束、凝胶、聚合物囊泡等。这些药物递送体系不仅可以改变药物进入人体的方式，还可提高药物的特异性分布，控制药物的靶向释放，从而提高有效性和特异性，降低其对正常组织的毒副作用。
物理凝胶是通过物理交联作用(氢键作用、范德华力作用、胶束交联等)而形成，具有相变条件温和、生物相容性好、易降解、制备方法简单和成本低廉等特点，适合用作药物载体。此外，物理凝胶还可被赋予刺激响应性(如温度、pH、光、离子、磁响应等)称为智能凝胶，也是目前研究的热点和重点。
可注射型原位水凝胶属于智能型物理凝胶，是通过把聚合物与药物混合，以溶胶状态注射到病灶部位，响应生物组织病变部位的微环境(如温度)，相转变形成凝胶；也可以响应病灶部位其它条件(如pH、谷胱甘肽含量等)，逐渐溶胀和降解，缓慢释放药物，达到长效缓慢释放的效果。与其它药物输送系统(纳米粒子、胶束等)不同的是，原位水凝胶采用皮下注射的形式进行局部治疗，不经过血液循环，避免了药物的突释，降低了药物对正常组织细胞毒副作用。其中，温度和pH敏感水凝胶是近年的研究热点。温度敏感水凝胶含有温度嵌段，其可响应环境温度变化，发生溶胶/凝胶可逆相转变；pH敏感水凝胶含有pH敏感基团，可响应pH环境变化，改变聚合物结构或荷电状态，进而改变凝胶的性能(如溶胀度、降解度等)。运用原位水凝胶的刺激响应性来设计药物载送体系是目前研究的热点。其中，研究较为深入的载体聚合物有纤维素、多糖类衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物等。Krzysztof Matyjaszewski等[Journal of Polymer Science:Part A PolymerChemistry,2011,49(9):1942-1952.]设计合成了两种四臂星型聚合物(PCL-b-PMEO2MA-b-POEOMA475)4和(PCL-b-POEOMA475-b-PMEO2MA)4。发现当温敏嵌段PMEO2MA在四臂聚合物末端时，在室温(22℃)到体温(37℃)之间发生溶胶-凝胶相转变更容易。但该聚合物由于分子量较大，且未评价其药物包载释放性能及生物相容性，不能确认该材料能否应用于生物医药领域。李斗成等[Acta Biomaterialia,2011,7(8):3123-3130.]设计合成了一种基于寡聚(β-氨酯聚氨基甲酸乙酯)(OAEU)聚合物的可注射型pH/温度敏感水凝胶，其凝胶化温度范围可通过调节OAEU浓度实现，该聚合物溶胶能在生理条件(37℃，pH7.4)发生凝胶化。通过小鼠体内实验证明该聚合物能在生物体内迅速原位形成凝胶，并具有良好的生物相容性，体内降解实验证明，可在体内存留2周以上。然而，该载药水凝胶系统药物释放实验中，30天的药物累计释放量仅为39％，释放量速率较慢。
专利申请201410483944.9公开了一种pH/温度双响应木聚糖基水凝胶。该水凝胶属于天然高分子材料，具有良好生物相容性。但在pH7.4时，12h药物已完全释放，突释现象严重，不具有长效给药的功能。专利申请201510958224.8公开了一种pH/温度双重敏感两亲性五嵌段聚合物。该聚合物可有效包载疏水性抗癌药物，同时溶胶可通过皮下注射形式进入人体，响应注射部位特定刺激，原位形成水凝胶并释放出药物；但由于其结构为线性结构，水力学半径较大。
因此，制备具有多重敏感功能的原位水凝胶作为疏水药物递送载体具有重要意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物。该聚合物结构式为(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4，以疏水四臂聚己内酯(PCL)为核，以pH敏感嵌段聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)和亲水嵌段聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)为臂。
本发明另一目的在于提供一种上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法。本发明采用先“核”后“臂”的聚合物合成方法，首先通过季戊四醇末端的羟基引发己内酯(ε-CL)开环聚合反应(ROP)，合成四臂聚己内酯(PCL)4；然后将其与2-溴-异丁酰溴进行取代反应，制备末端带有烷基溴的大分子引发剂(PCL-Br)4；再通过原子转移自由基聚合(ATRP)依次与甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯及聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯聚合，得到四臂星型聚合物(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4。
本发明再一目的在于提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在生物医药高分子材料领域中的应用。具体为制备可降解原位凝胶材料。
本发明再一目的在于提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在包载疏水性抗癌药物中的应用。
可通过在室温下将本发明聚合物及药物混合，配置载药聚合物溶胶，其在体温下发生相变，形成原位水凝胶，实现“室温溶胶，体温凝胶”包载药物的目的。在正常组织条件下(pH 7.4)，药物被紧密包覆在水凝胶网络结构中，避免了药物的突释。在肿瘤组织弱酸性条件下(pH 5.0～6.5)，pH敏感嵌段发生质子化作用，聚合物溶解度增大，结构舒张。药物向外扩散阻力减小，并通过扩散作用(随着水凝胶结构降解)释放到靶向部位，从而实现被包载药物的可控释放。同时，聚合物的酯键在弱酸性环境中水解速度加快，也可加快药物释放速率。此外，在弱酸性环境下，PCL、PDMAEMA嵌段酯键可水解，聚合物分解成小分子，水凝胶也会由于侵蚀、老化而降解，大大减少了聚合物在病变部位残留。本发明的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物构建的水凝胶可以在保持其凝胶结构稳定的前提下，可有效提高载药量，避免注射初期的药物突释对正常组织细胞的毒副作用。由于聚合物可缓慢降解，减少了其在病变部位的残留。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物，结构式为(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4，具有以下结构：
Figure BDA0001546466330000041
其中，R为
Figure BDA0001546466330000042
x＝13～18；y＝5～9；z＝1～3；k＝3～7。
本发明pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的数均分子量优选为11000～21000g/mol。
本发明提供了一种上述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，通过将单体季戊四醇与ε-己内酯进行开环聚合反应a；再与三乙胺(TEA)、2-溴-异丁酰溴(BIBB)发生取代反应b；随后与单体甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)发生原子转移自由基聚合反应c；最后与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺发生原子转移自由基聚合反应d，得到聚合物。
所述制备方法中，各反应物的摩尔份数如下：
季戊四醇1份；ε-己内酯52～72份；2-溴-异丁酰溴6～8份；三乙胺6～8份；甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯20～36份；1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺0.5～1份；聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯4～12份。
开环聚合反应a在130～160℃条件下进行；反应时间为24～48h；在催化剂Ⅰ催化下进行，其用量为催化量即可；其反应后的液相需后处理①。
取代反应b先在0℃条件下反应5～8h；再在室温下反应24～48h；其反应在无水溶剂A中进行；反应中2-溴-异丁酰溴通过滴加加入，速度优选为0.05～0.5mL/min，更优选为0.1mL/min；其反应后的液相需后处理②。
原子转移自由基聚合反应c﹑d在70～90℃条件下进行；反应时间为24～48h；分别在催化剂Ⅱ﹑还原剂Ⅲ下进行，其用量为催化量﹑常规还原剂用量即可；其反应优选在无水溶剂B中进行；其反应后的液相需后处理③。
所述的催化剂Ⅰ可选自辛酸亚锡、醋酸亚锡、烷氧基铝等，优选为辛酸亚锡。
所述的催化剂Ⅱ可选自溴化铜、氯化铁、氯化铜等，优选为溴化铜。
所述的还原剂Ⅲ可选自葡萄糖、维生素C、三乙胺、辛酸亚锡等，优选为辛酸亚锡。
所述的后处理①包括将反应完成后的液相溶于溶剂C；然后在溶剂D中沉淀。
所述的后处理②包括将反应完成后的液相通过中性氧化铝层析柱除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋蒸除去大部分溶剂，最后在沉淀剂E沉淀。
所述的后处理③包括将反应完成后的液相溶于THF中，然后通过中性氧化铝层析柱除去催化剂，然后旋蒸除去大部分溶剂，最后在沉淀剂F中沉淀。
所述的后处理①②③中所指的沉淀过程沉淀剂的体积用量是聚合物溶液的5～10倍，优选为10倍。
所述的溶剂A可选自四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基甲酰胺等，优选为四氢呋喃。
所述的溶剂B可选自极性有机溶剂，苯、甲苯、苯甲醚、丙酮、乙酸乙酯等，优选为甲苯。
所述的溶剂C可选自四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基甲酰胺等，优选为四氢呋喃；
所述的溶剂D可选自0～4℃甲醇/水混合液，优选为0℃的混合液，且甲醇：水＝1:1。
所述的溶剂E可选自乙醚、正己烷等，优选为正己烷。
所述反应a～d均在惰性气体保护下进行，惰性气体可选自氦气、氮气、氩气、二氧化碳等，优选为氩气；同时所述反应在无水条件下进行。
本发明还提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在生物医药高分子材料领域中的应用。具体为制备可降解原位凝胶材料。本发明聚合物在室温下，可以在缓冲溶液中自组装成胶束，在体温下发生相变形成原位水凝胶。
本发明还提供上述pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在包载疏水性抗癌药物中的应用。
具体包括以下步骤：在室温下，将本发明聚合物及药物混合于缓冲溶液中，配置载药聚合物溶胶。溶胶以皮下注射给药方式进入病灶部位——肿瘤组织，其响应体温发生相变形成原位水凝胶，此相转变能对药物实施有效包载。在病灶部位弱酸性条件(pH 5.0～6.5)，水凝胶中pH敏感嵌段PDMAEMA的叔氨基质子化，聚合物结构舒张，药物向外扩散阻力小，药物可通过表面扩散和内扩散释放到靶向部位，从而实现被包载药物的可控释放。并且在弱酸性条件下，聚合物中酯键水解速度加快，增加了药物释放速率。在弱酸性环境下，聚合物PCL、PDMAEMA嵌段酯键的水解，使聚合物分解成小分子；水凝胶也会因体液侵蚀或聚合物老化而降解，这两种作用导致了水凝胶的降解，大大减少了聚合物在病灶部位残留。
所述的缓冲溶液为无机盐溶液，可以为0.01～0.05M的氯化钾/盐酸溶液或磷酸盐溶液，pH为3.0～8.0，优选为pH＝6.5、7.4的0.01M磷酸盐缓冲溶液。
所述的药物主要为疏水性抗癌药物，指在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。所述的药物可为阿霉素、喜树碱和拓扑替康等，优选为阿霉素。
本发明聚合物在室温下，可以在缓冲溶液中自组装成胶束，而胶束可以包载大量的疏水药物，在达到体温后形成水凝胶，药物被进一步包载于水凝胶结构中。这种双重的包载药物的形式使其不易突释，降低了药物对正常组织的伤害。
其次，聚合物凝胶系统可以响应靶向部位pH值而具有不同的药物释放速率，具有长效给药的效果。而且pH值也使得其有不同的降解速率，可以减少作为药物载体在生物体的残留。
聚合物可通过调节亲疏水嵌段长度及比例，使得聚合物pH和温度响应性，载药和降解性能发生改变。通过调节亲疏水嵌段长度及比例，可以改变温度响应范围和载药能力，而调节pH响应嵌段的长度和比例，可以改变pH响应范围和降解能力。
本发明的机理为：
本发明聚合物采用先“核”后“臂”的聚合物制备方法，由疏水嵌段PCL出发，依次与pH敏感嵌段PDMAEMA、亲水嵌段PEGMA聚合，制备出pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物。在室温下，该聚合物在亲水嵌段PEGMA醚氧基与水分子间可形成氢键，在溶液中自组装形成核壳结构的胶束；体温下，PEGMA嵌段醚氧基团与水之间的氢键作用被破坏，PEGMA亲水性降低，聚合物疏水性增加，胶束间发生疏水作用相互聚集，最终形成水凝胶。该聚合物胶束具有疏水内核，能有效包载疏水性药物，因此在室温下，将其与药物混合于缓冲溶液中能大大增加载药量。此外，水凝胶的密致三维网状结构进一步对药物实施包载，这种胶束和水凝胶的双重包载能有效避免药物的突释。在正常组织条件下(pH 7.4)，水凝胶中pH敏感嵌段PDMAEMA表现为疏水性，水凝胶结构紧密，药物被包覆在胶束中，而胶束被包覆在水凝胶中，药物向外扩散的阻力很大，药物很难扩散。由于PDMAEMA嵌段的叔胺基是给电子基团，在肿瘤组织弱酸性条件下(pH 5.0～6.5)，叔胺基给出电子，发生质子化，PDMAEMA嵌段表观为亲水性，聚合物溶解度增大，结构舒张，药物向外扩散阻力减少，药物可通过表面扩散和内扩散(随着水凝胶结构降解)释放到靶向部位，从而实现被包载药物的可控释放。而且弱酸性条件下，聚合物水解成小分子，水凝胶也会由于侵蚀及老化而降解，减少了聚合物在病灶部位残留。本发明聚合物可通过调节嵌段长度及比例，来调整聚合物刺激响应、载药和降解性能：通过调节亲疏水嵌段(PCL、PEGMA)长度及比例，可以改变温度响应范围和载药能力；而调节pH响应嵌段(PDMAEMA)的长度和比例，可以改变pH响应范围和降解能力。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在室温下，可以在缓冲溶液中自组装形成胶束，而胶束可以极大的包载疏水药物。此外，温度升高至体温形成水凝胶后，药物将进一步被牢固包裹在水凝胶三维网络结构中。该敏感特性使得药物不易扩散，降低了药物对正常组织的伤害。
(2)本发明的聚合物凝胶系统可以响应pH值变化而控制药物释放速率，提高药物缓释性能，具有长效给药的效果。
(3)本发明凝胶系统具有良好的降解性能，可以减少其在生物体的残留。
附图说明
图1为实施例1～4中四臂聚合物的合成反应式。
图2为实施例1中四臂聚合物及其前体的凝胶渗透色谱的洗脱曲线。
图3为实施例1中四臂聚合物及其前体的核磁共振氢谱图。
图4为实施例5中四臂聚合物的电位滴定曲线。
图5为实施例6中四臂聚合物的溶胶-凝胶相图。
图6为实施例7中原位凝胶材料的流变曲线。
图7为实施例8中原位凝胶材料降解分子量随时间变化图。
图8为实施例8中原位凝胶材料降解质量随时间变化图。
图9为实施例8中原位凝胶材料降解产物扫描电镜图。
图10为实施例9中载药原位凝胶药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中涉及的物料均可从商业渠道获得。
实施例1：四臂星型三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4的制备(x:y:z:k＝17.6:8.3:1.7:3)
(1)合成四臂聚合物内核(PCL)4
于100mL反应瓶加入将季戊四醇(0.91g，0.07mol)与Sn(Oct)2(0.34mL，1.04×10- 3mol)，并放入磁子，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气循环3次，在氩气保护下加入单体己内酯(38.49mL，3.64mol)，3次液氮冷冻-抽气-升温循环后，130℃下反应48h。反应结束后，冷却反应物，用50mL四氢呋喃将固体溶解，再用500mL 0℃甲醇/水(1:1)沉淀4h后抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa条件下真空干燥48h，得四臂聚合物内核(PCL)4。合成反应式见图1。用凝胶渗透色谱测其分子量，并用核磁共振氢谱分析其结构。四臂聚合物内核的凝胶渗透色谱的洗脱曲线如图2所示，其中Mn＝11000g/mol，Mw/Mn＝1.17；四臂聚合物内核的核磁共振氢谱图如图3所示。
(2)合成大分子引发剂(PCL-Br)4
将(1)中制备的四臂聚合物内核(24.00g，3.00×10-3mol)加入250mL反应瓶中，放入磁子，用反口橡皮塞封口，抽真空通氩气循环3次。在氩气保护下，注射100mL四氢呋喃将反应物溶解，冰浴下将三乙胺(3.34mL，0.02mol)加入反应瓶中，然后使用注射泵以0.10mL/min的速度缓慢滴加2-溴-异丁酰溴(2.97mL，0.02mol)，冰浴下继续反应5h，然后在室温下反应24h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用10倍体积的冷正己烷沉淀，经抽滤的沉淀产物在35℃、3.50kPa下真空干燥24h，得大分子引发剂(PCL-Br)4，引发剂的核磁共振氢谱如图3所示。
(3)合成四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(2)中制备的大分子引发剂(21.30g，3.00×10- 3mol)和催化剂CuBr2(0.01g，0.30×10-4mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DMAEMA(22.75mL，0.14mol)、配体HMTETA(0.82mL，3.00×10-3mol)加入瓶中，搅拌10min形成催化剂配合物。再将还原剂Sn(Oct)2(0.97mL，3.00×10-3mol)溶于1mL甲苯并加入反应瓶中。搅拌5min后，在75℃下反应24h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用10倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线如图2所示，其中Mn＝12400g/mol，Mw/Mn＝1.28；四臂聚合物的核磁共振氢谱如图3所示。
(4)合成四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(3)中制备的四臂聚合物(28.00g，2.00×10-3mol)和催化剂CuBr2(0.004g，0.20×10-4mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体PEGMA(10.56g，0.04mol)、配体HMTETA(0.54mL，2.00×10-3mol)加入瓶中，搅拌10min形成催化剂配合物。再将还原剂Sn(Oct)2(0.65mL，2.00×10- 3mol)溶于1mL甲苯并加入反应瓶中。搅拌5min后，在75℃下反应24h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用10倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4，其凝胶渗透色谱洗脱曲线如图2所示，其中Mn＝13900g/mol，Mw/Mn＝1.22；四臂三嵌段聚合物的核磁共振氢谱如图3所示。
从图3中可以看出，实施例1中成功合成了四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4。
实施例2：四臂星型三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4的制备(x:y:z:k＝17.6:6.1:1.5:4)
(1)合成四臂聚合物内核(PCL)4
于100mL反应瓶中加入季戊四醇(1.02g，0.08mol)与Sn(Oct)2(0.34mL，1.05×10- 3mol)，并放入磁子，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(38.07mL，3.60mol)，3次液氮冷冻-抽气-升温循环后，140℃下反应24h。反应结束后，冷却反应物，用50mL四氢呋喃将固体溶解，再用250mL 2℃甲醇/水(1:1)沉淀4h后抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物内核(PCL)4。合成反应式见图1。用凝胶渗透色谱(GPC)测其分子量，并用核磁共振氢谱分析其结构。四臂聚合物内核的凝胶渗透色谱的洗脱曲线与图2相似，其中Mn＝11400g/mol，Mw/Mn＝1.17；四臂聚合物内核的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂(PCL-Br)4
将(1)中制备的四臂聚合物内核(18.00g，3.00×10-3mol)加入250mL反应瓶中，放入磁子，用反口橡皮塞封口，抽真空通氩气循环3次。在氩气保护下，注射200mL四氢呋喃将反应物溶解。冰浴下将三乙胺(2.92mL，0.02mol)加入反应瓶中，然后使用注射泵以0.05mL/min的速度缓慢滴加2-溴-异丁酰溴(2.60mL，0.02mol)，冰浴下继续反应6h，然后在室温下反应32h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用5倍体积的冷正己烷沉淀，抽滤的沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥24h，得大分子引发剂(PCL-Br)4，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(2)中制备的大分子引发剂(16.49g，3.00×10- 3mol)和催化剂CuBr2(0.06g，0.25×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DMAEMA(17.69mL，0.11mol)、配体HMTETA(0.69mL，2.52×10-3mol)加入瓶中，搅拌直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(0.82mL，2.52×10-3mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在70℃下反应32h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用5倍体积的冷正己烷沉淀，经抽滤的沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4。所得四臂聚合物的凝胶渗透色谱的洗脱曲线与图2相似，其中Mn＝12200g/mol，Mw/Mn＝1.29；四臂聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(4)合成四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4
于100mL反应瓶放入磁子，将(3)中制备的四臂聚合物(21.19g，2.00×10-3mol)和催化剂CuBr2(0.04g，0.17×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体PEGMA(9.72g，0.03mol)、配体HMTETA(0.46mL，1.68×10- 3mol)加入瓶中，搅拌10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(0.54mL，1.68×10-3mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在70℃下反应32h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用5倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线与图2相似，其中Mn＝13300g/mol，Mw/Mn＝1.30；四臂三嵌段聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例2中成功合成了四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4。
实施例3：四臂星型三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4的制备(x:y:z:k＝12.8:8.6:3.1:5)
(1)合成四臂聚合物内核(PCL)4
于100mL反应瓶中加入季戊四醇(0.91g，0.07mol)与Sn(Oct)2(0.26mL，8.07×10- 4mol)，并放入磁子，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气循环3次，在氩气保护下加入单体己内酯(29.61mL，2.80mol)，3次液氮冷冻-抽气-升温循环后，150℃下反应32h。反应结束后，冷却反应物，用50mL四氢呋喃将固体溶解，再用350mL 3℃甲醇/水(1:1)沉淀4h后抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物内核(PCL)4。合成反应式见图1。用凝胶渗透色谱(GPC)测其分子量，并用核磁共振氢谱分析其结构。四臂聚合物内核的凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝8200g/mol，Mw/Mn＝1.29；四臂聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂(PCL-Br)4
将(1)中制备的四臂聚合物内核(24.00g，3.00×10-3mol)加入250mL反应瓶中，放入磁子，用反口橡皮塞封口，抽真空通氩气循环3次。在氩气保护下，注射200mL四氢呋喃将反应物溶解。冰浴下将三乙胺(2.71mL，0.02mol)加入反应瓶中，然后使用注射泵以0.25mL/min的速度缓慢滴加2-溴-异丁酰溴(2.41mL，0.02mol)，冰浴下继续反应7h，然后在室温下反应40h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用7倍体积的冷正己烷沉淀，将抽滤的沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥24h，得大分子引发剂(PCL-Br)4，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(2)中制备的大分子引发剂(21.30g，3.00×10- 3mol)和催化剂CuBr2(0.04g，0.20×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DMAEMA(15.16mL，0.09mol)、配体HMTETA(0.55mL，2.01×10-3mol)加入瓶中，搅拌形成催化剂配合物。再将还原剂Sn(Oct)2(0.65mL，2.01×10-3mol)溶于1mL甲苯并加入反应瓶中。搅拌5min后，在85℃下反应40h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用7倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝9222，Mw/Mn＝1.28；四臂聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(4)合成四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(3)中制备的四臂聚合物(25.00g，2.00×10-3mol)和催化剂CuBr2(0.03g，0.13×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体PEGMA(7.68g，0.02mol)、配体HMTETA(0.36mL，1.34×10- 3mol)加入瓶中，搅拌10min形成催化剂配合物。再将还原剂Sn(Oct)2(0.43mL，1.34×10- 3mol)溶于1mL甲苯并加入反应瓶中。搅拌5min后，在85℃下反应40h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用7倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝12600g/mol，Mw/Mn＝1.20；四臂三嵌段聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例3中成功合成了四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4。
实施例4：四臂星型三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4的制备(x:y:z:k＝12.8:5.8:3.1:7)
(1)合成四臂聚合物内核(PCL)4
于100mL反应瓶加入季戊四醇(1.02g，0.08mol)与Sn(Oct)2(0.38mL，1.18×10- 3mol)，并放入磁子，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气循环3次，在氩气保护下加入单体己内酯(43.99mL，4.16mol)，3次液氮冷冻-抽气-升温循环后，160℃下反应40h。反应结束后，冷却反应物，用50mL四氢呋喃将固体溶解，再用400mL 4℃甲醇/水(1:1)沉淀4h后抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物内核(PCL)4。合成反应式见图1。用凝胶渗透色谱(GPC)测其分子量，并用核磁共振氢谱分析其结构。四臂聚合物内核的凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝8200g/mol，Mw/Mn＝1.29；四臂聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂(PCL-Br)4
将(1)中制备的四臂聚合物内核(18.00g，3.00×10-3mol)加入250mL反应瓶中，放入磁子，用反口橡皮塞封口，抽真空通氩气循环3次。在氩气保护下，注射200mL四氢呋喃将反应物溶解。冰浴下将三乙胺(2.50mL，0.02mol)加入反应瓶中，然后使用注射泵以0.50mL/min的速度缓慢滴加2-溴-异丁酰溴(2.22mL，0.02mol)，冰浴下继续反应8h，然后在室温下反应48h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用8倍体积的冷正己烷沉淀，将抽滤的沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥24h，得大分子引发剂(PCL-Br)4，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(2)中制备的大分子引发剂(16.49g，3.00×10- 3mol)和催化剂CuBr2(0.03g，0.15×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DMAEMA(10.11mL，0.06mol)、配体HMTETA(0.41mL，1.50×10-3mol)加入瓶中，搅拌10min形成催化剂配合物。再将还原剂Sn(Oct)2(0.49mL，1.50×10-3mol)溶于1mL甲苯并加入反应瓶中。搅拌5min后，在90℃下反应48h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用8倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂聚合物(PCL-b-PDMAEAM)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝9447，Mw/Mn＝1.25；四臂聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(4)合成四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4
于100mL反应瓶中放入磁子，将(3)中制备的四臂聚合物(17.19g，2.00×10-3mol)和催化剂CuBr2(0.02g，0.10×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气循环3次。依次将溶剂甲苯(30mL)、单体PEGMA(4.00g，8.00×10-3mol)、配体HMTETA(0.27mL，1.00×10-3mol)加入瓶中，搅拌10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(0.32mL，1.00×10-3mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在90℃下反应48h。反应结束后，冷却反应物，加入30mL四氢呋喃溶解产物，然后过中性氧化铝层析柱(以四氢呋喃作洗脱剂)除去催化剂，随后旋蒸除去大部分溶剂，最后用8倍体积的冷正己烷沉淀，产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4，其凝胶渗透色谱的洗脱曲线与如图2相似，其中Mn＝12250g/mol，Mw/Mn＝1.29；四臂三嵌段聚合物的核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例4中成功合成了四臂三嵌段聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4。
实施例5：电位滴定法测定(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4的pKb值
将30mg实施例1聚合物溶于0.1mol/L盐酸溶液中，并调节pH至3.0。配制0.1mol/L氢氧化钠溶液，并加入电位滴定仪中。设定每次滴加0.05mL氢氧化钠溶液至聚合物盐酸溶液中，并搅拌平衡一段时间至pH稳定，记录每次加入NaOH溶液时对应pH值，绘制出的聚合物的电位滴定曲线如图4所示，曲线的拐点即为聚合物的pKb区间。聚合物的pKb值区间为4.70～6.73，表明聚合物具有良好的pH敏感性能。
实施例6：(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4水溶液的溶胶-凝胶相变
用试管倒置法观察凝胶的形成。将实施例1、2、3、4中制备的聚合物溶于pH＝7.4的PBS缓冲液中，分别配制5～35wt％的聚合物溶液。取聚合物水溶液2mL加入10mL血清瓶中，然后在4℃冰箱放置过夜，消除溶液滞后效应。然后从20℃开始升温，每次升温2℃至60℃，每个温度下保温15min，将血清瓶翻转，如无液体流下，则认为凝胶已经形成。
(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4水溶液的溶胶-凝胶转换曲线如图5所示，可以看出27wt％聚合物溶液具有响应温度变化的性能，其在室温呈溶胶，体温下形成凝胶。
实施例7：聚合物(PCL-b-PDMAEAM-b-PPEGMA)4溶液的流变性能
将实施例1聚合物溶于pH＝7.4PBS溶液，配置27wt％溶液，使用流变仪(ModularAdvanced RheometerhAAKE MARS III)测定不同温度下聚合物的流变性能。测试条件为应变1％，频率为1hz，升温速率0.5℃/min，从25℃升温至50℃。如图6，聚合物的储能模量开始缓慢增加，在37℃时，储能模量突然变大，证明在37℃下发生了溶胶-凝胶相变。
实施例8：原位凝胶的降解性能
将实施例1中制备的聚合物溶于pH＝7.4的PBS溶液中，配制为27wt％的溶液。取2mL溶液加入10mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴中15min形成凝胶。称量冻干后凝胶重量W0。向血清瓶中加入4mL pH 7.4PBS缓冲溶液，置于37℃的恒温振荡器中。每48h取2mL上层溶液样品并补充2mL新鲜的PBS缓冲溶液。隔5天弃去上层清液，冻干后，称量剩余凝胶质量Wt，计算质量残留率η＝100×Wt/W0，并作出聚合物残留率变化图线。取出冻干凝胶并切片，使用SEM观察凝胶的外貌变化，GPC测聚合物的分子量。图7、8、9分别是凝胶体系分子量随时间的变化、凝胶质量随时间的变化以及凝胶降解SEM图。图7表明，聚合物20天降解分子量不断减少，同时分子量分布PDI值逐渐变大，GPC图线变宽，均表明聚合物发生降解。从图8可以看出，聚合物降解20天后质量剩余40％，且20天后仍能降解。从图9中看出水凝胶中孔洞从小变大，本发明的凝胶体系能够在体液环境下三维网络结构逐渐水解，说明其具有较好的降解性能。
实施例9：载药原位凝胶的体外释放性能
将实施例1中制备的聚合物和4mg阿霉素分别溶于pH＝6.5、7.4的PBS溶液中，配制27wt％的聚合物溶液，阿霉素质量分数0.2％的溶液，搅拌过夜。取0.5mL溶液加入5mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴形成载药凝胶。分别向血清瓶中加入4mL对应pH的PBS缓冲溶液，置于37℃的恒温振荡器中。每天取1.5mL上清液，并补充1.5mL新鲜的PBS缓冲溶液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中阿霉素浓度。载阿霉素凝胶体外释放曲线如图10所示，从图10中可以看出载药凝胶具有长期缓慢释放的效果。在pH＝6.5时，阿霉素释放速率加快，20天的累计释放量达到41％，且20天后仍能保持释放。该凝胶在pH＝7.4时，阿霉素释放缓慢，且20天累计释放量为21％。在正常pH下，水凝胶能有效控制药物不发生突释情况。证明聚合物具有良好的pH性能，该凝胶能够响应靶向部位pH＝5.0～6.5的特点释放出药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物，其特征在于结构式为(PCL-b-PDMAEMA-b-PPEGMA)4，具有以下结构：
Figure FDA0002248048250000011
其中，R为
Figure FDA0002248048250000012
x＝13～18；y＝5～9；z＝1～3；k＝3～7；
所述聚合物在室温下自组装成胶束，在体温下发生相变形成原位水凝胶。
2.根据权利要求1所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物，其特征在于数均分子量为11000～21000g/mol。
3.一种权利要求1～2任一项所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于通过将单体季戊四醇与ε-己内酯进行开环聚合反应a；再与三乙胺、2-溴-异丁酰溴发生取代反应b；随后与单体甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺发生原子转移自由基聚合反应c；最后与聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺发生原子转移自由基聚合反应d，得到聚合物。
4.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：各反应物的摩尔份数如下：
季戊四醇1份；ε-己内酯52～72份；2-溴-异丁酰溴6～8份；三乙胺6～8份；甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯20～36份；1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺0.5～1份；甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯4～12份。
5.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：所述开环聚合反应a在130～160℃下进行；反应时间为24～48h。
6.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：所述取代反应b先在0℃下反应5～8h；再在室温下反应24～48h。
7.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物的制备方法，其特征在于：所述原子转移自由基聚合反应c和d分别在70～90℃下进行；反应时间为24～48h。
8.权利要求1～2任一项所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在生物医药高分子材料领域中的应用。
9.权利要求1～2任一项所述的pH/温度双重敏感的两亲性四臂星型聚合物在包载疏水性抗癌药物中的应用。
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