CN105440229B - 一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用高分子聚合物材料制备技术领域，公开了一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物及其制备方法，以及在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用。该共聚物的结构式为PDEAEMA‑b‑PCL‑b‑PEG‑b‑PCL‑b‑PDEAEMA，数均分子量为5300～14300g/mol。共聚物通过开环聚合与电子转移活化再生原子转移自由基聚合方法制备得到。该共聚物能在水溶液中转变成原位凝胶，可以有效包载难溶性抗癌药物，通过皮下注射方式直接注射进病变部位或病变部位附近，提高对实体肿瘤的治疗效果。该凝胶材料具有良好的生物降解性，不会在人体内残留，无细胞毒性，对健康组织的副作用小。

Description

一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物及其制备与应用
技术领域
本发明属于生物医用高分子聚合物材料制备技术领域，特别涉及一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物及其制备方法，以及该共聚物在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用。
背景技术
随着药物输送系统(Drug Delivery System,DDS)概念的广泛深入，设计更科学、合理、高效的DDS系统已经成为研究热点之一，特别对包载抗肿瘤药物的研究更是备受关注。与传统的释药剂型相比，DDS可以改善药物的理化性质和体内分布特征，提高药物的稳定性，改善药物的溶解度，提高药物的吸收和治疗效果等，实现安全、有效、稳定、质量可控和用药方便的目的。很多抗肿瘤药物难溶于水，极大的限制了其摄用度，同时，还有毒副作用大、口服易被分解以及给药效果不稳定、突释等诸多缺点。因此，研究者们试图开发各种新型DDS来解决上述问题，如纳米粒子、胶束、凝胶、囊泡等。其中，水凝胶是在水溶液中溶胀的高分子相互交联而形成的三维网络结构，由于其组成大部分为水，与生物组织极为相似，因此，作为一种新兴的生物医药材料，尤其适合于药物递送体系、组织工程等领域，近年来受到科研人员的广泛关注。
癌症的治疗虽然取得诸多进展，但是放疗、化疗、激素等疗法在阻止肿瘤细胞进一步恶化的同时，也影响了正常细胞的生存，导致患者在接受治疗时，正常组织和细胞也严重受损。理想状态是将药物直接输送到癌细胞或直接作用于病灶，杀死癌细胞的同时对健康细胞的损伤降到最低，因此靶向技术被认为是化学治疗剂的最佳治疗方法，如注射、口服、植入剂等靶向抗癌药物递送系统。
注射型原位凝胶是一种非常有潜力的靶向技术载药材料，尤其是对于实体瘤的治疗具有独特的优势。原位凝胶在注射前为液态的溶胶，注射到皮下的病变组织后，由于人体组织内环境的变化，溶胶在原位(in situ)迅速转变成凝胶，然后长效平稳释放药物。由于药物直接作用于病灶，不影响周围的健康组织，不仅有效提高了治疗效果，而且减少副作用。原位凝胶不使用有机溶剂，不会造成药物失活，最终凝胶可以在体内完全降解，无残留。且水凝胶的注射植入简单，无需手术，创伤小，减轻治疗带给患者的痛苦。
两亲性聚合物形成水凝胶时，在水溶液中由于疏水作用自组装成纳米胶束，较高浓度下胶束间发生桥接作用，形成三维网格结构的凝胶。疏水作用受温度影响，温度升高，疏水作用增强，促使溶胶态转变为凝胶，这种材料称为温敏型凝胶。温敏型凝胶水溶性较差，溶胶-凝胶响应灵敏性不佳，注射困难，若在两亲性聚合物上引入pH敏感基团，可以增强聚合物的溶解性，并且能双重响应温度和肿瘤部位的pH变化形成凝胶，效果更好。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物。该共聚物为线性结构的嵌段共聚物，结构式为PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA，由亲水嵌段聚乙二醇(PEG)、疏水嵌段聚己内酯(PCL)和pH敏感嵌段聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(PDEAEMA)构成。
本发明另一目的在于提供一种上述pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法。该方法首先通过PEG两端的端羟基引发己内酯(ε-CL)开环聚合(ROP)，合成三嵌段共聚物聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯(PCL-b-PEG-b-PCL)；然后将其与2-溴-异丁酰溴进行醇解反应，制备带有烷基溴末端的大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，最后通过电子转移活化再生原子转移自由基聚合(ARGET ATRP)与甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(DEAEMA)聚合，得到五嵌段共聚物聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-b-聚己内酯-b-聚乙二醇-b-聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA)。
本发明再一目的在于提供上述pH/温度双重敏感的两亲性共聚物在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物，为线性结构，由亲水嵌段聚乙二醇(PEG)、疏水嵌段聚己内酯(PCL)和pH敏感嵌段聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(PDEAEMA)构成，结构式为PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA，其中：
PEG为聚乙二醇，结构式为：x＝22～44；
PCL为聚己内酯，结构式为：y＝9～27；
PDEAEMA为聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯，结构式为：z＝6～18。
所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的数均分子量为5300～14300g/mol。
一种上述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL：将聚乙二醇(PEG)与单体ε-己内酯(ε-CL)混合，在催化剂作用下加热反应，得三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL；
(2)制备大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br：将步骤(1)中得到的三嵌段共聚物溶于溶剂中，在0℃下加入三乙胺(TEA)，并滴加2-溴-异丁酰溴，反应，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br；
(3)制备五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA：将步骤(2)中得到大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，依次加入单体甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(DEAEMA)、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺(HMTETA)，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得五嵌段共聚物。
步骤(1)中所述的催化剂为Sn(Oct)2。
步骤(1)中所用的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂的摩尔比为1:(18～53):(0.05～0.2)。
步骤(1)中所述的加热反应指在130～160℃反应48～64h。
步骤(1)中反应结束后，优选将所得反应体系溶于四氢呋喃(THF)中，然后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，过滤得到纯化后的三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL。
步骤(2)中所用的三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL、2-溴-异丁酰溴和三乙胺的摩尔比为1:(10～20):(10～20)。
步骤(2)中所述的反应优选在0℃反应5～8h后再在室温下反应24～48h。
步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃(THF)、二氯甲烷和二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种。溶剂用于提供溶液反应环境，并能使反应生成的三乙胺氢溴酸盐析出，起到推动反应进程的效果。
优选的，步骤(2)中所述的溶剂为四氢呋喃(THF)。
步骤(2)中所述的滴加是指以每秒钟一滴的速度滴加。
步骤(2)中反应结束后，优选将所得反应液过中性氧化铝层析柱，除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，过滤得到纯化后大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br。
步骤(3)中所述的催化剂为CuBr2。
步骤(3)中所述的还原剂为Sn(Oct)2。
步骤(3)中所用的大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br、甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯、催化剂、1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺和还原剂的摩尔比为1:(11～32.4):(0.05～0.1):(0.5～1):(0.5～1)。
步骤(3)中所述的加热反应指在60～90℃下反应24～48h。
步骤(3)中所述的溶剂为本领域常用的极性有机溶剂，优选为甲苯。
步骤(3)中反应结束后，优选将所得反应体系溶于THF中，然后将反应液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，过滤得到纯化后产物。
步骤(1)～(3)中所述的反应均优选在惰性气体保护和无水条件下进行。
所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用。
所述的可降解原位凝胶材料可通过以下方法制备得到：将pH/温度双重敏感的两亲性共聚物溶于水中，pH/温度双重敏感的两亲性共聚物可以自组装成亲水内核、疏水外壳的胶束，同时胶束之间进一步通过疏水作用互相桥接，最终形成密致的三维网状结构的可降解原位凝胶材料。
所述的包载水难溶性抗癌药物可通过以下方法实现：将pH/温度双重敏感的两亲性共聚物与水难溶性抗癌药物一起溶于酸性溶液中，搅拌均匀，然后将溶液环境调节至37℃，pH＝7.4，制得可降解原位载药凝胶。
所述的酸性溶液为本领域常用的无机酸性溶液，优选为0.5mol/L的盐酸溶液。
所述的水难溶性抗癌药物是指在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。
优选的，所述的水难溶性抗癌药物为阿霉素(DOX)、喜树碱(CPT)和拓扑替康(TPT)中的一种。
更优选的，所述的水难溶性抗癌药物为阿霉素(DOX)。
所述的原位载药凝胶可用于皮下注射给药方式。在注射前为可流动的溶胶态，进入人体后，迅速响应人体环境温度和pH值变化，变成凝胶态，并释放药物。药物可以直达病灶，避免药物在体液循环中带来的种种问题，凝胶植入体内后便可长时间固定在病变组织处，保证药物长效缓慢的释放，提高对实体肿瘤的治疗效果。这种原位凝胶材料具有良好的生物降解性，不会在人体内残留，无细胞毒性，对健康组织的副作用小。
本发明的机理为：
本发明从亲水嵌段PEG出发，依次与疏水嵌段PCL、pH敏感嵌段PDEAEMA共聚，制备出线性结构的五嵌段pH/温度双重敏感的两亲性共聚物。在适宜的环境下，该共聚物在水溶液中可以自组装成亲水内核、疏水外壳的胶束，同时胶束之间进一步通过疏水作用互相桥接，最终形成密致的三维网状结构的凝胶。该凝胶系统具有良好的降解性能，无细胞毒性，并能有效包载水难溶性药物。本发明的共聚物分子结构可以通过调整各嵌段的长度，实现对凝胶系统性能的控制。亲水嵌段PEG在共聚物线性结构的中部，疏水嵌段PCL在外部，有助于提高共聚物分子间的疏水作用，使凝胶结构更稳定。pH敏感嵌段PDEAEMA在共聚物链的末端，能更好的响应环境pH的变化。在注射前将共聚物水溶液保存在弱酸性环境下，此时PDEAEMA质子化，聚合物带正电，相互之间的排斥作用减弱了共聚物分子间的作用，有助于溶液保持溶胶态，使皮下注射更容易。而注射进体内后，共聚物响应弱碱性环境的变化，迅速在原位形成凝胶，减轻患者的痛苦，避免药物对健康组织的伤害。而在凝胶降解时，共聚物中的酯键先断裂形成羧酸，有助于PDEAEMA的降解，提高了凝胶的降解性能，避免在人体内残留。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物结构可调控，合成工艺简单，产率高。
(2)本发明的共聚物在水溶液中可以自组装成胶束，同时胶束之间进一步通过疏水作用互相桥接，最终形成凝胶。该凝胶系统具有良好的降解性能，无细胞毒性，并能有效包载水难溶性药物，可用于实体瘤的治疗。
(3)本发明的共聚物凝胶系统可以响应环境pH值的变化，拓宽了凝胶的应用领域，并且有效的提高了凝胶的性能。
(4)本发明的共聚物载药凝胶，具有长期给药的效果，减轻患者的痛苦。
附图说明
图1为实施例1～5中五嵌段共聚物的合成反应式。
图2为实施例1中五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图。
图3为实施例1中三嵌段共聚物、大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br和五嵌段共聚物的核磁共振氢谱图(1H NMR)，溶剂为CDCl3。
图4为实施例1中五嵌段共聚物的电位滴定曲线图。
图5为实施例1中五嵌段共聚物的溶胶-凝胶转换图。
图6为实施例8中原位凝胶材料的降解曲线图。
图7为实施例9中载阿霉素(DOX)凝胶的体外释放曲线图。
图8为实施例10中原位凝胶材料的细胞毒性测试图。
图9为实施例10中载DOX凝胶的细胞毒性测试图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂均可从市场购得。
实施例1：五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的制备
合成反应式见图1。
(1)合成三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将PEG(Mn＝1000，20g，0.02mol)与Sn(Oct)2(0.4g，0.001mol)加入反应瓶中，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(38.07mL，0.36mol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护，130℃条件下反应48h。反应结束后，冷却，用50mL THF将固体溶解，再用500mL 0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得三嵌段共聚物。用凝胶渗透色谱(GPC)测其分子量，并用核磁共振氢谱(1H NMR)分析其结构。三嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图如图2所示，其中Mn＝2903，Mw/Mn＝1.30；三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图如图3所示。
(2)合成大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br
取250mL反应瓶，放入搅拌子，将(1)中制备的三嵌段共聚物(29.03g，0.01mol)加入反应瓶中，并用150mL四氢呋喃(THF)将其溶解，之后用氩气吹扫体系10min，用反口橡皮塞封口。在氩气保护下，将三乙胺(TEA)(13.90mL，0.1mol)加入反应瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后将2-溴-异丁酰溴(12.36mL，0.1mol)以每秒一滴的速度逐滴加入到反应瓶中。滴加完成后，先在0℃下反应5h，然后在室温下反应24h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)，除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，引发剂的核磁共振氢谱图如图3所示。
(3)合成五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将(2)中制备的大分子引发剂(16.02g，0.005mol)和催化剂CuBr2(56mg，0.25×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。在氩气保护下，依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DEAEMA(11.05mL，0.055mol)、配体HMTETA(0.638mL，2.5×10-3mol)加入瓶中，搅拌超过10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(1.01g，2.5×10-3mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在60℃下反应24h。反应结束后，冷却，加入30mL THF并搅拌使体系溶解，然后过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)过滤除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。所得五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图如图2所示，其中Mn＝5106，Mw/Mn＝1.60；五嵌段共聚物的核磁共振氢谱图如图3所示。
从图3中可以看出，实施例1中成功合成了五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
实施例2：五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的制备
合成反应式见图1。
(1)合成三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将PEG(Mn＝1000，20g，0.02mol)与Sn(Oct)2(0.8g，0.002mol)加入反应瓶中，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(55.66mL，0.53mol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护，140℃条件下反应56h。反应结束后，冷却，用50mL THF将固体溶解，再用500mL 0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得三嵌段共聚物。三嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝3885，Mw/Mn＝1.28；三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br
取250mL反应瓶，放入搅拌子，将(1)中制备的三嵌段共聚物(38.85g，0.01mol)加入反应瓶中，并用150mL THF将其溶解，之后用氩气吹扫体系10min，用反口橡皮塞封口。在氩气保护下，将TEA(20.85mL，0.15mol)加入反应瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后将2-溴-异丁酰溴(18.54mL，0.15mol)以每秒一滴的速度逐滴加入到反应瓶中。滴加完成后，先在0℃下反应6h，然后在室温下反应36h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将(2)中制备的大分子引发剂(20.93g，0.005mol)和催化剂CuBr2(89mg，0.4×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。在氩气保护下，依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DEAEMA(11.05mL，0.055mol)、配体HMTETA(1.02mL，0.004mol)加入瓶中，搅拌超过10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(1.62g，0.004mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在70℃下反应36h。反应结束后，冷却，加入30mL THF并搅拌使体系溶解，然后过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)过滤除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。所得五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝5404，Mw/Mn＝1.50；核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例2中也成功合成了五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
实施例3：五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的制备
合成反应式见图1。
(1)合成三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL
取100mL反应瓶，放入搅拌子。将PEG(Mn＝1000，20g，0.02mol)与Sn(Oct)2(0.8g，0.002mol)加入反应瓶中，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(38.07mL，0.36mol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护，140℃条件下反应56h。反应结束后，冷却，用50mL THF将固体溶解，再用500mL 0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得三嵌段共聚物。三嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝2903，Mw/Mn＝1.28；三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br
取250mL反应瓶，放入搅拌子，将(1)中制备的三嵌段共聚物(29.03g，0.01mol)加入反应瓶中，并用150mL THF将其溶解，之后用氩气吹扫体系10min，用反口橡皮塞封口。在氩气保护下，将TEA(20.85mL，0.15mol)加入反应瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后将2-溴-异丁酰溴(18.54mL，0.15mol)以每秒一滴的速度逐滴加入到反应瓶中。滴加完成后，先在0℃下反应6h，然后在室温下反应36h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将(2)中制备的大分子引发剂(16.02g，0.005mol)和催化剂CuBr2(89mg，0.4×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。在氩气保护下，依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DEAEMA(16.27mL，0.081mol)、配体HMTETA(1.02mL，0.004mol)加入瓶中，搅拌超过10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(1.62g，0.004mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在70℃下反应36h。反应结束后，冷却，加入30mL THF并搅拌使体系溶解，然后过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)过滤除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。所得五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝6221，Mw/Mn＝1.61；核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例3中也成功合成了五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
实施例4：五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的制备
合成反应式见图1。
(1)合成三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL
取100mL反应瓶，放入搅拌子。将PEG(Mn＝1000，20g，0.02mol)与Sn(Oct)2(0.8g，0.002mol)加入反应瓶中，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(55.66mL，0.53mol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护，140℃条件下反应56h。反应结束后，冷却，用50mL THF将固体溶解，再用500mL 0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得三嵌段共聚物。三嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝3885，Mw/Mn＝1.28；三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br
取250mL反应瓶，放入搅拌子，将(1)中制备的三嵌段共聚物(38.85g，0.01mol)加入反应瓶中，并用150mL THF将其溶解，之后用氩气吹扫体系10min，用反口橡皮塞封口。在氩气保护下，将TEA(20.85mL，0.15mol)加入反应瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后将2-溴-异丁酰溴(18.54mL，0.15mol)以每秒一滴的速度逐滴加入到反应瓶中。滴加完成后，先在0℃下反应6h，然后在室温下反应36h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将(2)中制备的大分子引发剂(20.93g，0.005mol)和催化剂CuBr2(89mg，0.4×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。在氩气保护下，依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DEAEMA(16.27mL，0.081mol)、配体HMTETA(1.02mL，0.004mol)加入瓶中，搅拌超过10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(1.62g，0.004mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在70℃下反应48h。反应结束后，冷却，加入30mL THF并搅拌使体系溶解，然后过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)过滤除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。所得五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝7185，Mw/Mn＝1.54；核磁共振氢谱图与图3一致，说明实施例4中也成功合成了五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
实施例5：五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的制备
合成反应式见图1。
(1)合成三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL
取100mL反应瓶，放入搅拌子。将PEG(Mn＝2000，20g，0.01mol)与Sn(Oct)2(0.8g，0.002mol)加入反应瓶中，用反口橡皮塞封口。抽真空-通氩气3次，在氩气保护下加入单体己内酯(55.66mL，0.53mol)，用液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在氩气保护，160℃条件下反应64h。反应结束后，冷却，用50mL THF将固体溶解，再用500mL 0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得三嵌段共聚物。三嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝7907，Mw/Mn＝1.32；三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图与图3一致。
(2)合成大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br
取250mL反应瓶，放入搅拌子，将(1)中制备的三嵌段共聚物(39.54g，0.005mol)加入反应瓶中，并用150mL THF将其溶解，之后用氩气吹扫体系10min，用反口橡皮塞封口。在氩气保护下，将TEA(13.90mL，0.1mol)加入反应瓶中，用冰水浴冷却至0℃，然后将2-溴-异丁酰溴(12.36mL，0.1mol)以每秒一滴的速度逐滴加入到反应瓶中。滴加完成后，先在0℃下反应8h，然后在室温下反应48h。反应结束后，将反应液过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br，引发剂的核磁共振氢谱图与图3一致。
(3)合成五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA
取100mL反应瓶，放入搅拌子，将(2)中制备的大分子引发剂(20.52g，2.5×10- 3mol)和催化剂CuBr2(56mg，0.25×10-3mol)置于其中，用反口橡皮塞封口，抽真空-通氩气三次。在氩气保护下，依次将溶剂甲苯(30mL)、单体DEAEMA(16.27mL，0.081mol)、配体HMTETA(0.638mL，2.5×10-3mol)加入瓶中，搅拌超过10min直至催化剂配合物形成。再将还原剂Sn(Oct)2(1.01g，2.5×10-3mol)溶于1mL甲苯加入反应瓶中。搅拌5min后，在90℃下反应48h。反应结束后，冷却，加入30mL THF并搅拌使体系溶解，然后过中性氧化铝层析柱(以THF作洗脱剂)过滤除去催化剂，之后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，抽滤，沉淀产物在35℃、3.5kPa下真空干燥48h，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。所得五嵌段共聚物的凝胶渗透色谱(GPC)的洗脱曲线图与图2相似，其中Mn＝12234，Mw/Mn＝1.48；核磁共振氢谱图如图3所示，说明实施例5中也成功合成了五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
实施例6：电位滴定法测定PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA的pKa值
分别配制5mol/L HCl标准溶液和0.5mol/L NaOH标准溶液，将0.5g实施例1中制备的五嵌段共聚物溶于50mL去离子水中，用5mol/L的HCl标准溶液将pH调节至3，然后微量滴加0.5mol/L NaOH，直至pH 10，记录每次加入NaOH时对应pH值，绘制出的五嵌段共聚物的电位滴定曲线图如图4所示，曲线的拐点即为共聚物的pKa值。测得共聚物的pKa值约为7.0，表明共聚物具有良好的pH敏感性能。
实施例7：PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA在水溶液中的溶胶-凝胶转换
用试管倒置法测定凝胶的形成。将实施例1中制备的五嵌段共聚物溶于0.5mol/L的HCl溶液中分别配制质量分数为20％、10％、5％的溶液，取溶解好的五嵌段共聚物水溶液2mL加入10mL血清瓶中，在5℃下，用5mol/L HCl和NaOH将溶液调节为不同的pH值，然后在0℃恒温水浴中放置过夜。接下来，从0℃开始升温，每次升温2℃至90℃，每个温度下保温20min，将血清瓶翻转，如无液体流下，则认为凝胶已经形成。
PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA在水溶液中的溶胶-凝胶转换曲线如图5所示，从图中可以看出该五嵌段共聚物具有响应pH和温度变化的性能，可以在人体环境下形成凝胶。
实施例8：原位凝胶材料降解性能
将实施例1中制备的五嵌段共聚物溶于0.5mol/L的HCl溶液中，配制为质量分数20％的溶液，调节溶液pH为7.4。然后取2mL溶液加入10mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴中一段时间形成凝胶。向血清瓶中加入4mL pH 7.4PBS缓冲溶液，置于37℃的恒温振荡器中。每天观察溶液及凝胶的外貌变化，取2mL上层溶液样品并补充2mL新鲜的PBS缓冲溶液。样品用冷冻干燥收集固体粉末，用GPC测聚合物的分子量，并绘制凝胶体系分子量随时间变化的曲线图，即原位凝胶材料的降解曲线图，如图6所示，从图6中可以看出本发明的凝胶体系具有较好的降解性能。
实施例9：原位凝胶材料体外释放性能
将4g实施例1中制备的五嵌段共聚物和20mg或40mg阿霉素(DOX)溶于20mL0.5mol/L的HCl溶液中，分别配制聚合物质量分数20％，DOX质量分数0.1％和0.2％的溶液，充分搅拌过夜。调节溶液pH为7.4，然后取2mL溶液加入10mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴中一段时间形成载药凝胶。向血清瓶中加入4mL pH 7.4PBS缓冲溶液，置于37℃的恒温振荡器中。每天取2mL上清液，并补充2mL新鲜的PBS缓冲溶液。用紫外分光光度法测定不同时间释放液中DOX浓度。载DOX凝胶体外释放曲线如图7所示，从图7中可以看出载药凝胶具有长期缓慢释放的效果。
实施例10：原位凝胶材料与载药凝胶的细胞毒性
(1)样品溶液的配置：
原位凝胶材料溶液的配置：将实施例1中制备的五嵌段共聚物溶于0.5mol/L的HCl溶液中，配制质量分数为20％的溶液，调节溶液pH为7.4。然后取2mL溶液加入10mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴中一段时间形成凝胶，冷冻干燥收集凝胶粉末。将冻干的凝胶粉末用DMEM培养基(美国Difco公司)稀释成1～400mg/L的溶液。
原位载药凝胶材料溶液的配置：将4g实施例1中制备的五嵌段共聚物和40mg阿霉素(DOX)溶于20mL 0.5mol/L的HCl溶液中，配制聚合物质量分数20％，DOX质量分数0.2％的溶液，充分搅拌过夜。调节溶液pH为7.4，然后取2mL溶液加入10mL血清瓶中，置于37℃恒温水浴中一段时间形成凝胶，冷冻干燥收集载药凝胶粉末。分别将冻干的载药凝胶粉末和游离DOX用DMEM培养基(美国Difco公司)稀释成DOX浓度为0.1～20mg/L的溶液。
(2)细胞毒性的测试
取96孔平底组织培养板，在四周孔板中分别加入200μL DMEM培养基(美国Difco公司)作为空白组。其他孔中以1x104细胞/孔的细胞浓度接种宫颈癌Hela细胞(购买自ATCC)，将96孔板放置到37℃、饱和湿度、5％CO2培养箱中培养24h，在此过程中细胞粘附在96孔板的底部并开始恢复增长。再移走96孔板中所有孔中的细胞培养介质后，再向第2列中加入200μL新鲜的培养介质作为对照组。向第3列到第11列的孔中分别加入200μL的不同浓度样品溶液，作为实验组。
在经过48h的培养后，吸走所有含有细胞的孔中的上清液，加入200μL的PBS缓冲液润洗细胞，然后吸走PBS缓冲液。从第2列到第11列，分别向每个孔中加入20μL的MTT溶液和180μL的新鲜DMEM培养基(美国Difco公司)，然后将96孔板放置于培养箱中培养4h。随后吸走未还原的MTT溶液和培养介质，每个孔用200μL的PBS缓冲液洗一遍，并吸走PBS缓冲液。向每个孔中加入200μL的二甲基亚砜(DMSO)溶解MTT结晶。将整个96孔板置于37℃摇床中振荡10min，然后利用酶标仪测定490nm处每个孔的吸光度，进而计算细胞存活率。
图8为实施例10中原位凝胶材料的细胞毒性测试图，从图8中可以看出，共聚物浓度为0～400mg/L范围内，细胞存活率均在80％以上，说明本发明的凝胶材料几乎不具有生物毒性。
图9为实施例10中载DOX凝胶的细胞毒性测试图。从图9中可以看出，载药凝胶对肿瘤细胞有着很好的治疗效果，并且与游离阿霉素相比，经凝胶包载后的阿霉素抗癌活性并没有明显减弱。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种pH/温度双重敏感的两亲性共聚物，其特征在于具有如下所示的结构式：PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA，其中，
PEG为聚乙二醇，结构式为：x＝22～44；
PCL为聚己内酯，结构式为：y＝9～27；
PDEAEMA为聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯，结构式为：z＝6～18。
2.根据权利要求1所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物，其特征在于：所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的数均分子量为5300～14300g/mol。
3.一种根据权利要求1或2所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)制备三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL：将聚乙二醇与单体ε-己内酯混合，在催化剂作用下加热反应，得三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL；
(2)制备大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br：将步骤(1)中得到的三嵌段共聚物溶于溶剂中，在0℃下加入三乙胺，并滴加2-溴-异丁酰溴，反应，得大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br；
(3)制备五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA：将步骤(2)中得到大分子引发剂和催化剂溶于溶剂中，依次加入单体甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯、配体1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺，混合均匀后加入还原剂，加热反应，得五嵌段共聚物PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
4.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的催化剂为Sn(Oct)2；
步骤(2)所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(3)中所述的催化剂为CuBr2；
步骤(3)中所述的还原剂为Sn(Oct)2；
步骤(3)中所述的溶剂为本领域常用的极性有机溶剂。
5.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所用的聚乙二醇、ε-己内酯和催化剂的摩尔比为1:(18～53):(0.05～0.2)；
步骤(2)中所用的三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL、2-溴-异丁酰溴和三乙胺的摩尔比为1:(10～20):(10～20)；
步骤(3)中所用的大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br、甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯、催化剂、1,1,4,7,10,10-六甲基三乙烯四胺和还原剂的摩尔比为1:(11～32.4):(0.05～0.1):(0.5～1):(0.5～1)。
6.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的加热反应指在130～160℃反应48～64h；
步骤(2)中所述的反应指在0℃反应5～8h后再在室温下反应24～48h；
步骤(3)中所述的加热反应指在60～90℃下反应24～48h；
步骤(2)中所述的滴加指以每秒钟一滴的速度滴加；
步骤(1)～(3)中所述的反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
7.根据权利要求3所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中反应结束后，将所得反应体系溶于四氢呋喃中，然后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，过滤得纯化后的三嵌段共聚物PCL-b-PEG-b-PCL；
步骤(2)中反应结束后，将所得反应液过中性氧化铝层析柱，除去不溶的三乙胺氢溴酸盐，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，最后用10倍体积的0℃乙醚沉淀，过滤得纯化后的大分子引发剂Br-PCL-b-PEG-b-PCL-Br；
步骤(3)中反应结束后，将所得反应体系溶于四氢呋喃中，然后将反应液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，之后旋转蒸发，最后用10倍体积的0℃正己烷沉淀，过滤得纯化后的PDEAEMA-b-PCL-b-PEG-b-PCL-b-PDEAEMA。
8.根据权利要求1或2所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的pH/温度双重敏感的两亲性共聚物在制备可降解原位凝胶材料和包载水难溶性抗癌药物中的应用，其特征在于：
所述的可降解原位凝胶材料通过以下方法制备得到：将pH/温度双重敏感的两亲性共聚物溶于水中，pH/温度双重敏感的两亲性共聚物自组装成亲水内核、疏水外壳的胶束，同时胶束之间进一步通过疏水作用互相桥接，最终形成密致的三维网状结构的可降解原位凝胶；
所述的包载水难溶性抗癌药物通过以下方法实现：将pH/温度双重敏感的两亲性共聚物与水难溶性抗癌药物一起溶于酸性溶液中，搅拌均匀；然后将溶液环境调节至37℃，pH＝7.4，制得可降解原位载药凝胶；
所述的酸性溶液指本领域常见的无机酸性溶液；
所述的水难溶性抗癌药物指在1L水中溶解度小于或等于1g的药物。
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