CN102060991A - 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，是由7-乙基-10-羟基喜树碱上10位的羟基和/或20位的羟基通过可断裂化学键与亲水基团连接而成的。该药物前体在水中自组装形成胶束或囊泡结构，一方面大大增加SN-38在水中的溶解度，提高SN-38内酯环的稳定性；另一方面，具有高的载药量，且能在细胞中快速释放出SN-38，克服了传统药物载药量低的缺点；并且，该前药纳米胶束或纳米囊泡可以有效利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织。
Description
技术领域
本发明涉及两亲性药物前体及其制备领域，具体涉及一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体及其制备方法。
背景技术
7-乙基-10-羟基喜树碱(简称SN-38)，是喜树碱的重要衍生物之一，其分子式为C22H20N2O5，分子量为392.31，CAS.NO：86639-52-3，结构式如下：
SN-38是喜树碱类抗癌药物中的一种。在临床上，喜树碱类药物中，已经批准使用的有伊立替康和拓扑替康，这两类药物是分别通过对SN-38、10-羟基喜树碱进行官能团修饰的方式得到的，改善了喜树碱类药物在水中的溶解性。SN-38是伊立替康在体内代谢得到的活性产物，它的药性在有些细胞株中，可以达到伊立替康的1000倍，但是，由于其极差的水溶性，使得其直接应用于体内受到限制。
纳米药物具有广阔的应用前景，其可以通过肿瘤的高通透性和滞留效应(即EPR效应)选择性地在癌症组织富集，达到有效杀死癌细胞而减少伤害正常组织的效果(Takahiro，S.；JunFang；Hiroshi Maeda Pharmaceutical Perspectives of Cancer Therapeutics；2009.)。目前，最常用的制备纳米药物的方式是通过脂质体、纳米胶束等对药物进行包埋。例如，Peisheng Xu在“具有PH响应的纳米颗粒包埋顺铂的抗癌效率的研究”一文中利用具有pH响应的纳米胶束对顺铂进行包埋，并研究了它的抗癌性能(Xu，P.；Anticancer Efficacies of Cisplatin-Releasing pH-ResponsiVe Nanoparticles；Biomacromolecules 2006，7，829)。Leyang Zhang等人合成了具有双重响应功能的PEG-(PNIPAAm-co-AA)-b-PCL纳米胶束，并对抗癌药物紫杉醇进行包埋(Zhang，L.；Thermo and pH Dual-Responsive Nanoparticles for Anti-Cancer Drug Delivery；Advanced Materials，2007，19，2988.)。T.D.马登等人在中国专利CN01813818.7中公开了一种脂质体抗肿瘤药物及其使用，该脂质体抗肿瘤药物是利用鞘磷脂和胆固醇作为脂质体来对喜树碱类药物进行包埋，以调节活性药物的血浆循环半衰期。大量的研究发现，一方面，包埋可以增加不溶性药物的水溶性；另一方面，通过包埋进入纳米颗粒的方式，可以有效利用肿瘤组织的EPR效应。到现在为止，已经有一些喜树碱类衍生物被制备成纳米药物，例如：J.Allen Zhang讲述了一种包埋SN38的脂质体的新方法，即通过先开环，再闭环的方式，利用脂质体对药物进行包埋和使用。在该方法中，药物的包埋效率高达95％，并且在生理pH值下具有很好的稳定性(Zhang，J.A.；Xuan，T.；Parmar，M.；Ma，L.；Ugwu，S.；Ali，S.；Ahmad，I；Development and characterization of a novel liposome-based formulation of SN-38；International Journal of Pharmaceutics2004，270，93.)。另外，Viktor Peikov等人在“SN38在不同PH条件下与磷脂双分子层酯键的相互作用”一文中对脂质体包埋SN38的具体方式进行了研究，发现在不同的pH条件下，SN38处于不同的开环和闭环状态下，由此导致SN38处于不同的包埋状态(Peikov，V.；Ugwu，S.；Parmar，M.；Zhang，A.；Ahmad，I.pH-dependent association of SN-38 with lipid bilayers pH-dependent association of SN-38 with lipid bilayers；International Journal of Pharmaceutics 2005，299，92)。张琰等人在中国专利申请CN1626082A中公开了一种载有喜树碱的聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)纳米粒子及其制备方法，用聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)为载体，利用聚乙二醇-聚(丙交酯-己内酯)在水中能够自组装形成聚合物纳米粒子的性质，将喜树碱包埋到聚合物纳米粒子之中。但是，这些纳米药物都具有包埋率低，且可能会在未达到癌症组织前就释放药物的缺点。
键合物是制备水溶性抗癌药物的另一种形式。Michael A.Walker等人将喜树碱接到具有识别肿瘤功能的单抗BR 96上。该药物进入肿瘤细胞后，可通过酶的作用，降解释放出药物，杀死肿瘤细胞。通过链接到单抗上这种方式，可以提高喜树碱药物的抗癌性能(Walker，M.A.；Dubowchik，G.M.；Hofstead，S.J.；Trail，P.A.；Firestone，R.A.Synthesis of an Immunoconjugate of Camptothecin；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2002，12，217)。Chun Li在“聚合物-药物键合物”一文中对药物键合物进行了综述，公开了键合物在临床上的进展及优势；键合物具有副作用小，药效高，容易服用以及改善的病人依从性，从而说明键合物是一类非常有前途的药物(Li，C.；Wallace，S.Polymer-drug conjugates：Recent development in clinical oncology；Advanced Drug Delivery Reviews 2008，60，886.)。嵇世山等人在中国专利CN200410048016.6中公开了一种多叉分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽及其活性衍生物和药物结合物，多叉分支的聚乙二醇-氨基酸寡肽以及活性衍生物中有一个中心分子，包含多个活性基团，通过这些基团衍生出的线性聚乙二醇最终形成多叉分支的聚乙二醇。现在的研究主要集中在对SN-38的20-OH进行修饰，Hong Zhao在“利用多臂PEG制备新型SN38药物”一文中通过在一个4-臂PEG上面，接上4个SN38的方式，提高载药量。然而，即使如此，其载药量还是只有3.7％(Zhao，H.，Horak，I.D.et al；Novel Prodrugs of SN38 Using Multiarm Poly(ethylene glycol)Linkers；Bioconjugate Chem.2008，19，849)。另外，Fumiaki Koizumi合成了一段为PEG，一段为聚谷氨酸的嵌段聚合物，然后通过缩合剂，将SN38链接到聚合物上；该聚合物能在水中形成几十纳米的纳米颗粒，并且该药物的载药量达到了20％(Koizumi，F.et al；Novel SN-38-Incorporating Polymeric Micelles，NK012，Eradicate Vascular Endothelial Growth Factor-Secreting Bulky Tumors；Cancer Res 2006，66，1004)；但是该化合物需要24小时才能释放其一半的药物，这对于及时到达杀死细胞的药物浓度是不利的。可见，比较稳定的化学键，药物释放缓慢，而基本上所有键合物均存在该弱点。因此，如何提高纳米药物中SN-38的载药量，控制SN-38的释放速度，是实现SN-38纳米药物临床应用的关键。
发明内容
本发明提供了一种可自组装形成胶束或囊泡的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
本发明还提供了一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体的制备方法，产率高，适于工业化生产。
一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，是由7-乙基-10-羟基喜树碱上10位的羟基和/或20位的羟基通过可断裂化学键与亲水基团连接而成的。
本发明通过可断裂化学键连接亲水基团，可断裂化学键方便在体内降解并控制SN-38的释放速度。
为了达到更好的效果，优选：
所述的可断裂化学键选自酯键、碳酸酯键、脲键、磷酸酯键等体内可降解的化学键中的一种或两种。
所述的亲水基团为分子量为200-2000的聚乙二醇的链段。
所述的可断裂化学键为酯键时，所述的两亲性药物前体可以在缩合剂的作用下由7-乙基-10-羟基喜树碱与以羧基为端基的聚乙二醇(即PEG-COOH)反应得到的。
所述的缩合剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N′-二异丙基碳酰亚胺(DIPC)等中的一种。
或者，所述的可断裂化学键为酯键时，所述的两亲性药物前体可以由7-乙基-10-羟基喜树碱先与丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、丁二酸、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、顺丁烯二酸、己二酸、辛二酸、丁二酰氯、辛二酰氯中的一种反应形成通过酯键连接的化合物，然后与以巯基为端基的聚乙二醇(即PEG-SH)、以羟基为端基的聚乙二醇(即PEG-OH)或者以氨基为端基的聚乙醇(即PEG-NH2)反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体进一步优选为如下式I所示结构的化合物：
式I中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-2000。
式I所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体的制备方法包括：
(1)将丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯和乙二硫醇在三乙胺的催化作用下，室温搅拌过夜，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇；
(2)将7-乙基-10-羟基喜树碱和甲基丙烯酸酐加入到有机溶剂中反应，反应完成后导入石油醚中沉淀，抽滤，得到式b所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物；
(3)将上述式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇与式b所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物加入到有机溶剂中，在三乙胺的催化作用下，搅拌过夜，过柱提纯，得到式I所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基亚砜、N，N′-二甲基甲酰胺等反应溶剂中的一种。
所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体还可以进一步优选为如下式II所示结构的化合物：
式II中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-2000。
式II所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体的制备方法包括：
(1)将丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯和乙二硫醇在三乙胺的催化作用下，室温搅拌过夜，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇；
(2)将二碳酸二叔丁酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在有机溶剂中，加入吡啶做催化剂，搅拌直到体系变清，经洗涤、干燥，得到式d所示结构的产物；
(3)将上述式d所示结构的产物和丙烯酰氯加入到无水二氯甲烷中，用三乙胺做缚酸剂反应，反应完成后过柱得到式e所示结构的化合物；
(4)将上述式e所示结构的化合物与式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇反应，制得式II所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
其中，聚乙二醇的链段的分子量200-2000；
所述的可断裂化学键为碳酸酯键，所述的两亲性药物前体是由7-乙基-10-羟基喜树碱与二(对硝基苯)碳酸酯、二烯丙基焦碳酸酯、光气、对硝基苯基氯甲酸酯、烯丙基氯甲酸酯、异丙烯基氯甲酸酯中的一种反应形成通过碳酸酯键连接的带官能团化合物，然后再与以羟基为端基的聚乙二醇(即PEG-OH)、以巯基为端基的聚乙二醇(即PEG-SH)、以羧基为端基的聚乙二醇(即PEG-COOH)或者以氨基为端基的聚乙二醇(即PEG-NH2)中的一种反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
或者，所述的可断裂化学键为脲键，所述的两亲性药物前体是由7-乙基-10-羟基喜树碱与3-异氰酸丙烯、甲基丙烯酸异氰基乙酯、甲基丙烯酸异硫氰基乙酯、2-氯乙基异氰酸酯、异氰酸六亚甲基酯、4，4′-亚甲基双(异氰酸苯酯)、异佛二酮二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、3-氯丙基异氰酸酯中的一种反应形成通过脲键连接的化合物，然后再与以羟基为端基的聚乙二醇(即PEG-OH)、以巯基为端基的聚乙二醇(即PEG-SH)、以羧基为端基的聚乙二醇(即PEG-COOH)或者以氨基为端基的聚乙二醇(即PEG-NH2)中的一种反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
本发明以羟基为端基的聚乙二醇、以巯基为端基的聚乙二醇、以羧基为端基的聚乙二醇或者以氨基为端基的聚乙二醇中端基与聚乙二醇链段可以直接连接也可以通过选择性含有S、N等元素的碳链连接。
所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体可自组装形成胶束或囊泡(或称纳米颗粒)。由于所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体具有两亲性，因而既可在水、缓冲盐水溶液等亲水性溶剂中进行自组装成胶束或囊泡，也可在疏水性溶剂中进行自组装成胶束或囊泡。从医药用途来考虑，优选对人体无害的、适用于人体生理环境的溶剂，如水、生理缓冲盐水等。
本发明具有如下有益效果：
由于SN-38具有很强的疏水性，本发明通过引入短链PEG链段或其它亲水基团使其成为具有亲水-亲油的双亲性质的药物前体。该药物前体在水中自组装形成胶束或囊泡结构，一方面大大增加SN-38在水中的溶解度，提高SN-38内酯环的稳定性；另一方面，具有高的载药量，且能在细胞中快速释放出SN-38，克服了传统药物载药量低的缺点；并且，该前药纳米胶束或纳米囊泡可以更加有效地利用肿瘤的EPR效应靶向癌症组织。细胞实验证明，本发明7-乙基-10-羟基喜树碱药物前体具有与SN-38一样高的细胞毒性。
本发明的自乳化药物前体的制备方法操作简单，采用本领域常规的合成反应即可实现。
附图说明
图1为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)在水中形成的纳米颗粒的动态光散射图；
图2为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)在水中形成的纳米颗粒的透射电镜图；
图3为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)与SN-38对乳腺癌细胞的毒性效果图；
图4为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)的凝胶渗透色谱法(GPC)表征谱图；
图5为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)核磁共振氢谱图；
图6为实施例1制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(10)核磁共振碳谱图；
图7为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(20)核磁共振氢谱图；
图8为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(20)核磁共振碳谱图；
图9为实施例2制备的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体PEG-SN-38(20)的凝胶渗透色谱法(GPC)表征谱图。
具体实施方式
实施例1PEG与SN-38的10位羟基连接的键合物PEG-SN-38(10)的合成
(1)PEG-SH的合成
将丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯(Mn＝480，10.8g)和乙二硫醇(10g)混合，加入0.5ml三乙胺做催化剂，室温下搅拌过夜，经水萃取，水萃取液经正己烷洗涤后旋蒸除去水，经检测产物的1H-NMR(400M，CDCl3)：δ(ppm)4.06(t)，3.469(br)，3.450(t)，3.194(s)，2.599(m)，2.471(t)，1.604(t)，表明得到式a所示结构的PEG-SH(8g，产率80％)。
(2)SN-38和甲基丙烯酸酐的反应
SN-38(1g)和甲基丙烯酸酐(1ml)加入到10ml无水吡啶中，反应5个小时，然后导入石油醚中沉淀，抽滤，得到产物(1.1g，产率94％)。
经检测产物的1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.25(d)，7.85(s)，7.64(s)，7.58(d)，6.44(s)，5.8(s)，5.76(d)，5.34(s)，5.27(s)，3.83(br)，3.16(q)，2.12(s)，1.89(m)，1.39(t)，1.02(t)。表明得到式b所示结构的SN-38衍生物。
(3)PEG与SN-38键合物PEG-SN-38(10)的合成
PEG-SH与上述式b所示结构的SN-38衍生物按摩尔比1∶1，加入到DMSO中，加入0.1ml三乙胺做催化剂，搅拌过夜，过柱提纯，得到产物PEG-SN38(10)。产物PEG-SN38(10)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5和图6所示，GPC表征如图4所示(以聚苯乙烯为标样)。结果证明得到式c所示结构的目标的键合物PEG-SN38(10)，即7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
上述合成路线如下所示：
将上述键合物PEG-SN-38(10)加入水中，在水中自组装形成粒径分布为0.137、平均尺寸为80nm的纳米颗粒，其动态光散射图如图1所示，其透射电镜图如图2所示。
将PEG-SN-38(10)与SN-38进行体外抗肿瘤效果的对比实验，以乳腺癌细胞为例，细胞培养24h，其体外抗乳腺癌效果如图3所示。从图3中可以看出，PEG-SN-38(10)与SN-38具有相同的细胞毒性，PEG-SN-38(10)对乳腺癌细胞的半致死量为0.5微克/毫升，可以用来做为抗癌药物。
实施例2PEG与SN-38的20位羟基连接的键合物PEG-SN-38(20)的合成
(1)SN-38的10位羟基的保护
将二碳酸二叔丁酯(Boc2O，2克)与SN-38(2克)混合在二氯甲烷(100毫升)中，加入过量吡啶(10毫升)做催化剂，搅拌直到体系变清，然后用1摩尔/升的盐酸水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸干燥，得到3克产物，产率接近100％。
产物经1H-NMR(400MHz，CDCl3)检测，表明其为式d所示结构的化合物。
(2)式d所示结构的化合物的20位羟基的丙烯酰化
将10位羟基被保护的SN-38和丙烯酰氯按摩尔比1∶1加入到无水二氯甲烷中，用2倍摩尔量的三乙胺做缚酸剂，反应2个小时，然后过柱得到纯的产品，产率为60％。
经检测，上述产品1H-NMR(400M，d-CDCl3)δ(ppm)8.195(d)，7.892(d)，7.676(q)，7.186(s)，6.491(q)，6.278(q)，6.010(q)，5.733(d)，5.455(d)，5.236(d)，3.142(q)，2.335(m)，1.386(t)，1.018(t).，表明上述产品为式e所示结构的化合物。
(3)PEG-SN-38(20)的合成
将上述式e所示结构的化合物与实施例1中制得的PEG-SH(即聚乙二醇硫醇)按摩尔比1∶1反应，得到20位羟基被取代的PEG-SN38(20)，此步产率接近100％。
产物PEG-SN38(20)的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7和图8所示，GPC表征如图9所示(以聚苯乙烯为标样)。结果证明PEG-SN38(20)为式f所示结构的化合物，即7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
上述合成路线如下所示：
将上述PEG-SN-38(20)加入水中，在水中自组装形成粒径分布为0.142、平均尺寸为850nm的纳米颗粒。
将PEG-SN-38(20)与SN-38进行体外抗肿瘤效果的对比实验，以乳腺癌细胞为例，细胞培养24h，其体外抗乳腺癌效果显示，PEG-SN-38(20)与SN-38具有相同的细胞毒性，PEG-SN-38(20)对乳腺癌细胞的半致死量为0.53微克/毫升，可以用来做为抗癌药物。
Claims (10)
1.一种7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，是由7-乙基-10-羟基喜树碱上10位的羟基和/或20位的羟基通过可断裂化学键与亲水基团连接而成的。
2.如权利要求1所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的亲水基团为分子量为200-2000的聚乙二醇的链段。
3.如权利要求1或2所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的可断裂化学键选自酯键、碳酸酯键、脲键、磷酸酯键中的一种或两种。
4.如权利要求3所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的可断裂化学键为酯键，所述的两亲性药物前体是在缩合剂的作用下由7-乙基-10-羟基喜树碱与以羧基为端基的聚乙二醇反应得到的；所述的缩合剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基)-3-乙基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳酰亚胺中的一种；
或者，所述的可断裂化学键为酯键，所述的两亲性药物前体是由7-乙基-10-羟基喜树碱先与丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸酐、丁二酸、丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、顺丁烯二酸、己二酸、辛二酸、丁二酰氯、辛二酰氯中的一种反应形成通过酯键连接的化合物，然后与以巯基为端基的聚乙二醇、以羟基为端基的聚乙二醇或者以氨基为端基的聚乙二醇反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
5.如权利要求4所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体为如下式I所示结构的化合物：
式I中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-2000。
6.如权利要求5所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，式I所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体的制备方法包括：
(1)将丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯和乙二硫醇在三乙胺的催化作用下，室温搅拌过夜，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇；
(2)将7-乙基-10-羟基喜树碱和甲基丙烯酸酐加入到有机溶剂中反应，反应完成后导入石油醚中沉淀，抽滤，得到式b所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物；
(3)将上述式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇与式b所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱衍生物加入到有机溶剂中，在三乙胺的催化作用下，搅拌过夜，过柱提纯，得到式I所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
7.如权利要求4所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体为如下式II所示结构的化合物：
式II中，所述的聚乙二醇的链段的分子量为200-2000。
8.如权利要求7所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，式II所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体的制备方法包括：
(1)将丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯和乙二硫醇在三乙胺的催化作用下，室温搅拌过夜，经萃取、洗涤，制得式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇；
(2)将二碳酸二叔丁酯与7-乙基-10-羟基喜树碱在有机溶剂中，加入吡啶做催化剂，搅拌直到体系变清，经洗涤、干燥，得到式d所示结构的产物；
(3)将上述式d所示结构的产物和丙烯酰氯加入到无水二氯甲烷中，用三乙胺做缚酸剂反应，反应完成后过柱得到式e所示结构的化合物；
(4)将上述式e所示结构的化合物与式a所示结构的以巯基为端基的聚乙二醇反应，制得式II所示结构的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
9.如权利要求3所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体，其特征在于，所述的可断裂化学键为碳酸酯键，所述的两亲性药物前体是由7-乙基-10-羟基喜树碱与二(对硝基苯)碳酸酯、二烯丙基焦碳酸酯、光气、对硝基苯基氯甲酸酯、烯丙基氯甲酸酯、异丙烯基氯甲酸酯中的一种反应形成通过碳酸酯键连接的带官能团化合物，然后再与以羟基为端基的聚乙二醇、以巯基为端基的聚乙二醇、以羧基为端基的聚乙二醇或者以氨基为端基的聚乙二醇中的一种反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体；
或者，所述的可断裂化学键为脲键，所述的两亲性药物前体是由7-乙基-10-羟基喜树碱与3-异氰酸丙烯、甲基丙烯酸异氰基乙酯、甲基丙烯酸异硫氰基乙酯、2-氯乙基异氰酸酯、异氰酸六亚甲基酯、4，4′-亚甲基双(异氰酸苯酯)、异佛二酮二异氰酸酯、间苯二甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、3-氯丙基异氰酸酯中的一种反应形成通过脲键连接的化合物，然后再与以羟基为端基的聚乙二醇、以巯基为端基的聚乙二醇、以羧基为端基的聚乙二醇或者以氨基为端基的聚乙二醇中的一种反应，得到7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性药物前体自组装形成的胶束或囊泡。
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