CN106674544B - 一种低溶胀可降解温敏水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种低溶胀可降解温敏水凝胶的制备方法，包括：(1)以聚乙二醇单甲醚为引发剂，引发丙交酯、乙交酯开环聚合制备聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A；(2)多羟基醇与过量环状二酸酐反应，制备末端羧基化的多羧基化合物B；(3)将聚合物A与化合物B溶于良溶剂，在缩合剂作用下反应，即得多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C；(4)聚合物C溶于水得一定浓度的溶液，该溶液在一定温度下转化为凝胶G。本发明水凝胶在低温下为溶液，随着温度的升高转变为凝胶，形成的凝胶的溶胀度小于20％，并具有溶液‑凝胶可逆性能。同时凝胶在体内可以降解，降解产物可被生物体吸收，具有良好的生物相容性。该凝胶可包含药物，作为缓释材料。
Description
技术领域
本发明属于生物医用高分子材料领域，特别涉及一种低溶胀可降解温敏水凝胶及其制备方法。
背景技术
近年来，智能型水凝胶作为一类生物医用高分子材料已成为当今研究热点之一。在智能型水凝胶中，温敏性高分子材料又是一类由外部温度变化而引起刺激响应的温度敏感性水凝胶，即在人体温度附近为不能自由流动的凝胶状态、室温下为可自由流动的溶液状态。这类温敏性高分子材料具有的由温度变化引起的溶液—凝胶的转变性能赋予了其优良的可注射性，材料的注射植入方式无需手术，对人体创伤小。这种可注射的温敏性的水凝胶在室温时，以溶液状态(溶胶)存在，有很好的流动性，在此形态下可以包覆各种药物、多肽、基因、蛋白质、细胞等生物活性物质；当注射于皮下组织或肌肉组织后，因温度的变化，包覆各种活性物质的溶胶迅速转变为凝胶状态，固定于注射位点。活性物质在其扩散作用与凝胶自身降解作用的双重推动下，从凝胶内部缓慢释放，达到平稳释放的效果。由于活性物质在包覆过程中不涉及任何有毒的有机试剂，不会使包覆的活性物质失活，这是一个显著的优点。
温敏性聚合物水凝胶要求在低温下为液态，高温时转变成固态或半固态的凝胶，在药物缓控释领域有着诱人的应用前景。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)是具有温敏性的一类共聚物，其水溶液具有热熔性凝胶的性质。然而，该聚合物在体内不能降解，而且形成的凝胶在较短的时间内就会被体液溶解，无法长时间对药物进行控释。
根据中国专利200810038574.2，目前，具有温度敏感性的聚乳酸可注射水凝胶主要有：(1)聚(乳酸-羟基乙酸)-聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA-PEG-PLGA)，其凝胶化起始温度过低，在注射时容易堵塞针头(美国专利P6004573)。(2)将聚L-乳酸-聚乙二醇-聚L-乳酸(PLLA-PEG-PLLA)与聚D-乳酸-聚乙二醇-聚D-乳酸(PDLA-PEG-PDLA)共混物得到可注射水凝胶，其凝胶形成的时间较长，且凝胶中分子量过大的PEG会在体内聚集难以排出。
中国专利CN 101502676A公开了一种注射用聚甲基丙烯酸甲酯和交联透明质酸混合凝胶及其制备方法。该混合凝胶可用于制备美容或医疗用途的注射剂，是一种高效，持久的塑形材料，具有副作用少、过敏反应发生率低的优点，但是PMMA属于肌体不可吸收的合成材料，可能使肌体产生排异反应。
中国专利CN101502678A公开了一种注射用混合凝胶及其制备方法。该混合凝胶有聚天冬氨酸类化合物凝胶颗粒、交联透明质酸凝胶颗粒和透明质酸或其盐溶液组成。该混合凝胶可用于局部注射治疗关节炎，三者的混合物成为一种有效的隔离、润滑垫，可长时间的存在于关节腔，使损伤的软骨获得充分的修复，消除炎症产生的根源，但是该混合高分子材料生物降解性相对较差，待软骨修复完成后，如何取出该材料会是一个难题。
中国专利CN201210179021.5采用将两种不同分子量大小的可生物降解性星形四臂聚乙丙交酯-聚乙二醇单甲醚共聚物以不同比例混合而成的水凝胶。将两者不具备温敏性的共聚物混合制备温敏性水凝胶的工艺较复杂，操作步骤过多，不适合于工业化生产。
中国专利CN201510673127.4公开了一种可生物降解温敏水凝胶的方法。该水凝胶由3-arm-PEG-PLGA嵌段共聚物组成，具有良好的温敏性，可用于药物传输体系，但由于使用的是亲水性的三臂聚乙二醇，其中疏水的聚酯在聚合物外围，其产物的水溶液形成的温敏凝胶中氢键的交联点较少，凝胶的破裂强度较低、溶胀率较高，应用受到较大的限制。
中国专利200710058430.9《端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物、制备方法、载药纳米胶束及应用》公开了端胺基星型聚乙丙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物制备方法及其在制作靶向控释药物的应用。但其采用多羟基引发剂直接合成星型聚乙丙交酯，然后进行端基的羧基化，再与端胺基聚乙二醇反应得星型两亲共聚物，其在水溶液中可以形成胶束，但无法形成致密交联的三重网络型互穿结构，因此难以形成结构致密的凝胶结构，其形成的胶束的溶胀率较高。另外，该星型聚合物的制备使用了价格昂贵的双端胺基聚乙二醇，成本较高，难以商品化生产。
发明内容
为了克服上述不足，本发明提供一种新的两亲多臂共聚物，其中亲水的聚乙二醇链段位于多臂聚合物的外围，易形成凝胶，且凝胶中氢键交联点较多，凝胶的溶胀率较低、破裂强度高，可用于生物体特殊部位，同时该凝胶具有良好的生物相容性和可生物降解性能，可用作药物缓释系统。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种低溶胀可生物降解温敏水凝胶的制备方法，包括：
将多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C溶于水，升温使所述共聚物C的水溶液转变为凝胶，即得。
为了克服多羟基引发剂直接合成星型聚乙丙交酯，导致后续凝胶溶胀率高的问题，本发明首先合成线性多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物，再通过和多羧基化合物反应完成羧基化和星型结构的构建；再利用聚合物末端聚乙二醇链段的亲水缔合作用和内部聚酯链段的疏水缔合作用使聚合物间形成三重网络型互穿结构，使水凝胶表现出更强的抗破裂能力，同时由于氢键交联密度较大，形成致密的网状结构使液体分子特别是水分子很难进入凝胶内部，保证了凝胶的低溶胀率。
优选的，所述聚合物C的水溶液的浓度为15wt％～60wt％。
优选的，所述聚合物C采用如下方法制备：
以聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物(聚合物A)与末端羧基化的多羧基化合物(化合物B)为原料，在缩合剂及催化剂Ⅰ存在的条件下反应、提纯，即得多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C。
更优选的，所述聚合物A、与化合物B中羧基的摩尔比为1:1。
更优选的，所述缩合剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺。
更优选的，所述催化剂Ⅰ为二甲氨基吡啶。
优选的，所述聚合物A的制备方法如下：
以丙交酯、乙交酯为原料，在聚乙二醇单甲醚引发剂、催化剂Ⅱ存在条件下，开环真空聚合，得聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物。
优选的，所述化合物B的制备方法如下：
将多羟基醇、环状二酸酐溶于1,4-二氧六环中，在有机碱催化剂存在下反应，得末端羧基化的多羧基化合物B。
本发明还提供了一种较优的低溶胀可生物降解温敏水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)以聚乙二醇单甲醚为引发剂，在催化剂作用下，120～150℃引发丙交酯、乙交酯开环真空聚合24～36h制备聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A；(2)多羟基醇、环状二酸酐溶于1,4-二氧六环中，在有机碱催化剂存在下，30-50℃反应16～24h，制备末端羧基化的多羧基化合物B；(3)将聚合物A与化合物B溶于良性溶剂中，在缩合剂及催化剂作用下反应，常温反应36～48h，经提纯得多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C；(4)聚合物C溶于水得一定浓度的溶液，该溶液随温度的升高转变为凝胶G。
优选的，所述步骤(1)中，催化剂选自乳酸锌、氧化锌、辛酸亚锡。
优选的，所述步骤(1)中，丙交酯为L-丙交酯、D，L-丙交酯。
优选的，所述步骤(1)中，聚乙二醇单甲醚分子量为350～3000。
优选的，所述步骤(1)中，交酯与聚乙二醇单甲醚质量比为1.5:1～9:1。
优选的，所述步骤(1)中，丙交酯与乙交酯质量比为2:1～10:1。
优选的，所述步骤(1)中，共聚物A的纯化方式为：反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，抽滤，常温常压真空干燥24h。
优选的，所述步骤(2)中，有机碱和碱性催化剂选自三乙胺、吡啶、二甲胺基吡啶。
优选的，所述步骤(2)中，羟基多元醇为木糖醇、山梨糖醇，该多羟基醇均可被人的胃肠所吸收，可作为食品或甜味剂食用，对人体健康有益无害。
优选的，所述步骤(2)中，环状二酸酐优选丁二酸酐、戊二酸酐。
优选的，所述步骤(2)中，环状二酸酐与羟基摩尔比为1.25:1。
优选的，所述步骤(3)中，聚合物A中羟基与化合物B中羧基的摩尔比为1:1。
优选的，所述步骤(3)中，缩合剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺。
优选的，所述步骤(3)中，催化剂为二甲氨基吡啶。
优选的，所述步骤(3)中，良性溶剂为无水二氯甲烷。
优选的，所述步骤(3)中，反应过程中需要使用干燥的惰性气体(氮气)进行保护。
优选的，所述步骤(3)中，提纯方法为：抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。反复重复上述操作一次，所得粗产物冷冻干燥。
优选的，所述步骤(4)中，聚合物C水溶液浓度为15wt％～60wt％。
优选的，所述温敏水凝胶的溶胀度小于20％。
优选的，所述温敏水凝胶的破裂强度大于65mmHg。
优选的，所述温敏水凝胶对温度极为敏感，由液态转化为凝胶状的温度T液-胶范围为22～35℃。
本发明还提供了任一项上述的方法制备的低溶胀可生物降解温敏水凝胶。
本发明还提供了上述的低溶胀可生物降解温敏水凝胶在制备医药缓释材料中的应用。本发明还公开了一种温敏水凝胶制备用于医药缓释材料的用途。在所述聚合物水溶液中加入0.001～3％的抗菌药、消炎止痛药物或促进创面愈合药物，通过水凝胶的温敏可控性以及可降解性，用于作为药物缓释材料应用于常规伤口。
通过本发明制备多臂两亲聚合物的水溶液粘度相对于直链或低臂数的聚合物的粘度要低，在水中更易溶解，使用更加方便。
本发明制备的聚合物的亲水基团聚乙二醇位于星型多臂的末端，更易于在水溶液中形成交联氢键，也就是对温度更敏感，更易形成凝胶。
本发明制备的多臂两亲聚合物通过末端聚乙二醇的能形成三重网络型互穿结构，通过疏水缔合作用，使得聚合物在受到破裂压力时，第一重网络先发生破裂，形成的小碎块，而小碎块又构成第二重网络的物理交联剂，使聚合物在形变过程中通过小碎块的滑动来调整交联点间的分子量而表现出较大的形变，而凝胶受到的不均匀性应力则可以通过第三重网络来矫正，从而使水凝胶表现出更强的抗破裂能力，同时由于氢键交联密度较大，形成致密的网状结构，液体分子特别是水分子很难进入凝胶内部，从而保证了凝胶的低溶胀率。本发明的水凝胶的膨胀率低于30％，从而使该凝胶广泛应用在生物体狭小的空腔上。
本发明制备的多臂两亲聚合物形成的水凝胶的降解机理在于酯基的水解，而酯基水解的前提是水与酯基发生有效接触。由于聚酯基团位于该星型聚合物的内部，外围是氢键形成的交联网络结构，水分子较难与酯基发生有效接触，从而导致降解时间延长。但酯键含量的增加还是会导致提高其降解速率，因此可以通过调整聚酯的含量，从而控制共聚物的降解时间。
本发明的有益效果
(1)本发明提出的共聚物为星型结构，其水溶液与相应的线性共聚物溶液相比具有较小的流体力学体积与回转半径，赋予其水溶液更低的粘度及更加致密的分子拓扑结构。
(2)本发明提出的水凝胶不带电荷，其降解行为主要为酯键的水解，产物为小分子乳酸、乙醇酸及聚乙二醇单甲醚，前两者可代谢生成CO2及H2O排出，后者经肾脏由尿液排出，对人体安全无毒。且所选用的羟基多元醇为木糖醇、山梨糖醇，均可被人的胃肠所吸收，可作为食品或甜味剂食用，对人体健康有益无害，避免在体内药物释放时单体残留对人体健康的影响。
(3)本发明提出的水凝胶可通过控制原料投料比、原料类型及水凝胶中共聚物浓度，灵活调节水凝胶的降解时间、凝胶转变温度和破裂强度，使产物的凝胶温度范围既能够符合人体生理温度，又能够具有较强的抗破裂能力，简单可控。
(4)本发明提出的水凝胶中星形嵌段共聚物对疏水性药物有更加明显的增溶作用，提高了药物在共聚物溶液中的溶解性。同时，由于聚酯基团位于该星型聚合物的内部，外围是氢键形成的交联网络结构，水分子较难与酯基发生有效接触，从而使降解时间延长，可实现对药物的长时间控释，达到平稳释放的效果。
(5)本发明提出的水凝胶溶胀度低于20％，且破裂强度大于65mmHg，使其应用更加广泛。且溶液-凝胶的过程随温度的改变具有可逆性，生物可降解，可应用于不同部位的生物体环境。制备过程工艺简单，原料易得，生产成本较低，产率高，平均产率可达89％，可包含药物，作为缓控释材料应用于医用药物控制释放领域。
(6)本发明制备方法简单、实用性强，易于推广。
附图说明
图1为木糖醇的分子结构图；
图2为山梨糖醇的分子结构图；
图3为聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A的分子结构图；
图4为木糖醇末端羧基化的五羟基化合物B的分子结构图；
图5为山梨糖醇末端羧基化的六羟基化合物B的分子结构图；
图6为五臂星形共聚物C的分子结构图；
图7为六臂星形共聚物C的分子结构图；
图8为不同浓度的水凝胶药物释放量与时间的关系。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明特征及其它相关特征作进一步详细说明，以便于同行业技术人员的理解：
实施例1
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)。然后加入58g D,L-丙交酯和5.19g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应36h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A1，真空干燥24h备用。
将稍过量的2.59g戊二酸酐溶于200毫升无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.27g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.552g木糖醇于室温下反应32h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2次，得到化合物B1，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀1,3-二环己基脲(DCU)，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。反复重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到五臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C1。
将嵌段共聚物C1分别配成浓度为15wt％，20wt％，30wt％的水溶液，在一定温度下转变为水凝胶G1-I,G1-II,G1-III。
实施例2
称取18.18g mPEG(Mn＝1000)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入35g D,L-丙交酯和9.40g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应32h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A2，真空干燥24h备用。
将2.27g丁二酸酐溶于200毫升无水1,4-二氧六环中，加入1.50g 4-二甲基吡啶及2.43g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.552g木糖醇于室温下反应24h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2次，得到化合物B2，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应42h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。反复重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到五臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C2。
将嵌段共聚物C2配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G2。
实施例3
称取18.18g mPEG(Mn＝1000)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入40g L-丙交酯和3.58g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至130℃，反应48h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A3，真空干燥24h备用。
将2.27g丁二酸酐溶于200毫升无水1,4-二氧六环中，加入1.50g 4-二甲基吡啶及2.27g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.552g木糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2次，得到化合物B3，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到五臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C3。
将嵌段共聚物C3配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G3。
实施例4
称取18.18g mPEG(Mn＝1000)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入110g D,L-丙交酯和9.85g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应24h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A4，真空干燥24h备用。
将2.43g丁二酸酐溶于200mL无水1,4-二氧六环中，加入1.50g 4-二甲基吡啶及2.43g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.56g山梨糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2次，得到化合物B4,室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。反复重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到六臂聚乙丙交酯聚乙二醇星形嵌段共聚物C4。
将嵌段共聚物C4配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G4。
实施例5
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入17.75gD,L-丙交酯和4.70g乙交酯，加入0.03％的乳酸锌，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至130℃，反应48h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A5，真空干燥24h备用。
将2.76g戊二酸酐溶于200mL无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.42g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.55g山梨糖醇于室温下反应40h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2次，得到化合物B5，室温下真空干燥48h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应40h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。反复重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到六臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C5。
将嵌段共聚物C5配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G5。
实施例6
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入22g L-丙交酯和1.97g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应36h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A6，真空干燥24h备用。
将2.42g丁二酸酐溶于200mL无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.42g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.55g山梨糖醇于40℃下反应24h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取3次，得到化合物B6，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到六臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C6。
将嵌段共聚物C6配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G6。
实施例7
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入22g L-丙交酯和1.97g乙交酯，加入0.03％的乳酸锌，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至130℃，反应36h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A7，真空干燥24h备用。
将2.76g戊二酸酐溶于200mL：无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.42g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.55g山梨糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2-3次，得到化合物B7，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200ml无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到六臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C7。
将嵌段共聚物C7配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G7。
实施例8
称取18.18g mPEG(Mn＝1000)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入40g L-丙交酯和3.58g乙交酯，加入0.03％的辛酸亚锡，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应36h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A8，真空干燥24h备用。
将2.43g丁二酸酐溶于200mL无水1,4-二氧六环中，加入1.50g 4-二甲基吡啶及2.43g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.56g山梨糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取3次，得到化合物B8，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200ml无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到六臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C8。
将嵌段共聚物C8配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G8。
实施例9
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入22g L-丙交酯和1.97g乙交酯，加入0.03％的氧化锌，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应48h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A9，真空干燥24h备用。
将2.27g丁二酸酐溶于200毫升无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.27g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.552g木糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取2-3次，得到化合物B9,室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到五臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C9。
将嵌段共聚物C9配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G9。
实施例10
称取10g mPEG(Mn＝550)于真空瓶中，油浴加热到120℃，搅拌下真空除水1h(真空度为100Pa)，以除去mPEG中残余的水分。然后加入22g D,L-丙交酯和1.97g乙交酯，加入0.03％的氧化锌，用干燥的氮气除氧后，减压至真空度为15Pa，封闭，油浴升温至150℃，反应36h。反应完毕后将粗产物溶解于少量二氯甲烷，然后用过量冰乙醚沉淀，倒掉上层溶剂，得到共聚物A10，真空干燥24h备用。
将2.59g戊二酸酐溶于200毫升无水1,4-二氧六环中，加入1.49g 4-二甲基吡啶及2.27g三乙胺于室温下反应1h，然后加入0.552g木糖醇于室温下反应36h，产物减压蒸馏除去1,4-二氧六环，蒸馏产物分别用稀盐酸及二次蒸馏水萃取3次，得到化合物B10，室温下真空干燥24h以备用。
将前两个步骤的产物溶于200mL无水二氯甲烷，置于氮气保护的三口烧瓶内，分别加入0.006mol DCC与0.003mol 4-二甲基吡啶，于室温下磁力搅拌反应48h，残余的DCC经过加入2-3滴水生成乳白色粉末沉淀DCU，反应产物于布氏漏斗中抽滤除去DCU，滤液于60℃下常压蒸馏除去二氯甲烷，产物溶于2-4℃水，然后加热至80℃，倒掉上层液。重复上述操作一次，提纯产物低温冷冻干燥48h，得到五臂星形聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C10。
将嵌段共聚物C10配成浓度为20wt％的水溶液，并在一定温度下转变为水凝胶G10。
分析与说明
温敏性能：采用倒置试管法确定相变，将实施例1中纯化的嵌段共聚物C配制成不同质量浓度的样品溶液，将5mL共聚物溶液放入内径为11mm的试管中，在4℃下静置24h达到平衡。把试管浸在水浴中，每3分钟使水浴升高1℃，待溶液胶凝后，将试管取出，若倒置试管凝胶不流动，且能保持10s以上，则发生了由液态到凝胶态的转变，判定对应的水浴温度为样品的转变温度T液-胶。每一样品平行测定4次，取其平均值为材料的转变温度T液-胶。
破裂强度测试：取新鲜的猪肠衣上打一个直径约0.15cm(±0.02cm)的洞，将实施例中制备的嵌段共聚物C在去离子水中溶解，制备成质量分数不等的聚合物水溶液，将水溶液涂抹于此洞，然后升温至30℃形成规定厚度的水凝胶，在肠衣下方加压至凝胶破损，记录与传感器连接的数字读出器记录的最大压力数。
溶胀度测试：取体积约1cm3(±0.02cm3)的正方体状水凝胶准确称重，然后迅速将凝胶放入30℃的去离子水中。每隔一定时间将凝胶取出，用吸水纸吸干表面水份，称重。直至水凝胶质量不再增加，达到溶胀平衡，通过增加的质量计算出溶胀度。
降解性能分析：将质量比为20wt％聚合物水溶液喷入一内径为固定值的硅胶管中，然后升温至37℃使其在硅胶管中形成直径为0.75cm、长度为0.5cm的圆柱形凝胶，取出凝胶样品并转移至磨口三角瓶中，加入已预热至37℃的生理盐水缓冲溶液当中，每日观察直至肉眼看不见为止，记为凝胶降解时间。
药物缓释性能：将头孢布烯溶于20wt％聚合物水溶液(头孢布烯浓度：0.2mg/mL),按降解性能分析中的方法制备水凝胶，将水凝胶放置10mL已预热至37℃的生理盐水，一定时间取澄清的生理食盐水测紫外吸收，观察最大吸收峰强度的变化。通过标准紫外-浓度曲线计算出释放的头孢布烯的质量。
测定实施例1中不同浓度的共聚物C水溶液由液态转化为凝胶态的温度T液-胶和水凝胶G1-I，G1-II，G1-III的破裂强度。测定结果见表1。通过本发明制备的温敏水凝胶的凝胶温度范围符合人体生理温度，且具有较强的抗破裂能力，抗破裂强度达到65mmHg以上。
表1不同浓度共聚物水溶液形成凝胶的性能
| 水凝胶 | 浓度(wt％) | T液～胶(℃) | 破裂强度(mmHg) |
| G1-Ⅰ | 15 | 27 | 67 |
| G1-Ⅱ | 20 | 26 | 69 |
| G1-Ⅲ | 30 | 24 | 71 |
由表1可以看出，随着共聚物C水溶液浓度的提高，由液态转变为凝胶态所需的温度T液～胶越低，破裂强度越大。
测定实施例1～10中制备的20wt％共聚物C水溶液由液态转化为凝胶态的温度T液-胶，同时测定实施例1中水凝胶G1-Ⅱ及实施例2～9中制备的水凝胶的破裂强度、降解时间和溶胀度。测定结果见表2。本发明的温敏水凝胶其降解时间、凝胶温度和破裂强度可根据原料投料比、原料类型及水凝胶中共聚物浓度灵活调节，且通过实施例1-10的结果看出，使用五臂、六臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物制备的水凝胶具有较高的破裂强度、较长的降解时间和较低的溶胀度。
表2不同原料类型或投料比的水凝胶的性能测定
由表2可看出，随着共聚物C臂数的增加，由液态转变为凝胶态的温度T液-胶降低，破裂强度增大，溶胀度降低；丙交酯与乙交酯的比例越大，破裂强度越小，溶胀率越大，转变温度T液-胶越高，所需降解时间越短；随着mPEG所占嵌段比例的增大，转变温度T液-胶降低，溶胀度降低，破裂强度增大；同时，反应时间、催化剂种类、反应温度的合理变化及丙交酯的种类对凝胶的性能影响不大。
对实施例1～10中制备的纯化嵌段共聚物G1-G10凝胶根据国家标准进行生物学评价测试，测试结果见表3。本发明公开的温敏水凝胶制备过程，所选用的原料均具有良好的生物相容性，对人体无害，制备的温敏水凝胶无菌、无毒、无刺激性、无致敏性，能够作为药物缓释材料应用于常规伤口。
表3凝胶的生物学评价测试
| 细菌测试 | 无菌 | GB/T14233.2～2005第二章 |
| 细胞毒性 | <I级 | GB/T14233.2～2005 |
| 皮内刺激性 | 无皮内刺激 | GB/T14233.10～2005 |
| 致敏性 | 无致敏性 | GB/T14233.10～2005 |
| 急性全身毒性 | 无明显差异 | GB/T14233.11～2011 |
将实施例1中制备的不同浓度的水凝胶进行药物缓释的体外模拟，药物释放量与时间的关系如图8，其中G1-I，G1-II，G1-III分别表示浓度为15wt％、20wt％、30wt％时的药物缓释曲线。由图可知，在前5天，药物缓释的较快，随后缓释速率变得平缓，在20天缓释基本完全，也就是缓释效果可达近17天。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (7)
1.一种低溶胀可生物降解温敏水凝胶的制备方法，其特征在于，包括：
以丙交酯、乙交酯为原料，在聚乙二醇单甲醚引发剂、催化剂Ⅱ存在条件下，开环真空聚合，得聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A；
将多羟基醇、环状二酸酐溶于1,4-二氧六环中，在有机碱催化剂存在下反应，得末端羧基化的多羧基化合物B；
以聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A与末端羧基化的多羧基化合物B为原料，在缩合剂及催化剂Ⅰ存在的条件下反应、提纯，即得多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C；
将多臂聚乙丙交酯聚乙二醇嵌段共聚物C溶于水，升温使所述共聚物C的水溶液转变为凝胶，即得。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚合物C的水溶液的浓度为15wt％～60wt％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚乙二醇聚乙丙交酯二嵌段共聚物A、与末端羧基化的多羧基化合物B中羧基的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂Ⅰ为二甲氨基吡啶。
6.权利要求1-5任一项所述的方法制备的低溶胀可生物降解温敏水凝胶。
7.权利要求6所述的低溶胀可生物降解温敏水凝胶在制备医药缓释材料中的应用。
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