CN102146200B

CN102146200B - 一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法

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Publication number: CN102146200B
Application number: CN201110098099XA
Authority: CN
Inventors: 丁建东; 常广涛
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2011-04-19
Filing date: 2011-04-19
Publication date: 2012-08-22
Anticipated expiration: 2031-04-19
Also published as: CN102146200A

Abstract

本发明属高分子、生物材料技术领域，具体为一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法。该水凝胶是一种一定浓度的化学交联的纳米粒子水溶液，化学交联的纳米粒子均匀分散于水中；所述纳米粒子由聚乙二醇/聚酯组成的具有两亲性的嵌段共聚物，在两端引入可交联基团，按一定浓度溶于水，自发组装成胶束，加入引发剂后引发聚合交联形成。这种凝胶颗粒在一定浓度时，随温度上升可发生溶液-凝胶转变。这种多尺度凝胶适宜作为药物载体生物材料。

Description

一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属高分子、生物材料技术领域，具体涉及一种以可降解的化学交联凝胶颗粒作为构筑基元的温敏水凝胶及其制备方法。

背景技术

水凝胶是由亲水性物质组成的三维空间网络。水凝胶因其与生物组织的相似性及良好的生物相容性，成为生物材料的研究热点。根据其交联机理不同分为物理水凝胶和化学水凝胶，其各有优点。化学水凝胶力学强度较高，可调控范围大，易于制备与组织相似力学强度的材料；物理水凝胶制备简单，某些利用温度变化或者pH变化而发生溶液-凝胶转变的物理水凝胶易于注射，可原位成型，适宜作为药物载体材料。

嵌段聚合物的温敏性物理凝胶化是一个研究热点。早期的研究以聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇（泊洛沙姆或普郎尼克）三嵌段聚合物为主，它具有反相温敏性：在低温时为溶液，温度升高时变成凝胶。这种溶液-凝胶的转变，已经被广泛研究用于组织工程和药物释放领域。此体系的缺点是凝胶周期较短。1997年美国工程院院士Sung Wan Kim课题组提出了一种新型正相温敏凝胶体系，采用聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇（PEO-PLLA-PEO）材料，在温度较高时（45 °C）为溶液，可以包裹药物，温度较低时（37 °C）为凝胶，可以缓慢释放药物。这种材料的缺点是温度较高对很多药物尤其是含有高级构象结构的蛋白质药物不利，有可能导致药物失活，限制了材料的应用。2000年报道了一种反相温敏水凝胶聚乳酸乙醇酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物（PLGA-PEG-PLGA）。这种材料的水溶液在常温时（35 °C以下）为溶液状态，体温时（37 °C）为凝胶。这种材料可生物降解且降解可控，嵌段组分类似物有被美国食品药品管理局批准的先例，适宜作为多种药物载体材料。由此思路出发，采用分子设计手段，一系列具有类似结构的聚酯/聚乙二醇嵌段共聚物被合成出来。

本发明综合了化学交联与宏观物理凝胶化的特点，并采用了可生物降解的化学基元，合成了聚乙二醇/聚酯组成的嵌段共聚物，并在其末端引入丙烯酸酯类可交联基团，其材料按一定浓度溶于水，自发组装成胶束。加入引发剂后，引发聚合得到交联纳米粒子。这种纳米粒子在一定浓度时，随温度上升可发生溶液-凝胶转变。这种多尺度凝胶适宜作为药物载体生物材料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备简单、适用范围广的温敏性聚合物水凝胶及其制备方法。

本发明的目的在于提供温敏性聚合物水凝胶，是一种化学交联的纳米粒子水溶液，化学交联的纳米粒子均匀分散于水中；该水凝胶在温度升高时，呈现整体物理凝胶化；在降温时可以回复到溶胶状态。

所述温敏性水凝胶，纳米粒子的浓度在1 wt%-30 wt%之间。

所述温敏性水凝胶，其溶液-凝胶转变温度在5 °C -60 °C之间。

所述温敏性水凝胶，其纳米粒子大小在5-200纳米之间，由双亲性嵌段共聚物交联而成；其中：

（1）亲水嵌段为聚乙二醇，聚乙二醇分子量在500-50000之间。

聚乙二醇结构可以为甲氧基封端的单羟基聚乙二醇，也可以为双羟基线性聚乙二醇，也可以为多羟基星型聚乙二醇；

（2）疏水嵌段为聚酯，聚酯嵌段的质量分数在10wt%-90wt%之间。

聚酯嵌段可选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚酰胺酯、聚丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚醚酯中的任何一种或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。

所述温敏性水凝胶，可生物降解。

这种温敏性水凝胶可以作为药物载体材料。

本发明所述的温敏性聚合物水凝胶的制备方法，包含如下4个步骤：

（1）由聚乙二醇与可降解聚酯的嵌段共聚物接上可交联基团形成大分子单体；

（2）在选择性溶剂中，大分子单体自组装成胶束或者其聚集体，加入引发剂，聚合而成化学交联的纳米粒子；

（3）将化学交联的纳米粒子分散于水性介质中；

（4）升高温度，实现整体物理凝胶化。

本发明中，所述的可交联基团为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯，或及其他丙烯酸酯类衍生物。

本发明中，所述的选择性溶剂为水或含有其他物质的水介质。

本发明中，所述的大分子单体的重量浓度在0.01 wt%-10 wt%之间。

本发明中，所述的引发剂为安息香二甲醚，采用紫外辐照聚合。

本发明中，所述的化学交联的纳米粒子分散于水性介质中，纳米粒子的浓度在1 wt%-30 wt%之间。

本发明所述的聚合物水凝胶的应用，包括将药物包载在纳米粒子溶液中，然后实现整体凝胶化，可以实现药物的缓控释。也可以先配成纳米粒子溶液，再将药物加入溶液中，然后实现整体凝胶化。

本发明中，所适用药物可以为亲水药物，也可以为疏水药物。

附图说明

图1. 可交联大单体合成示意图。

图2. 以纳米粒子为基元构筑的温敏性物理水凝胶相图。

具体实施方式

下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。

实施例1 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 50g，乙交酯10g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀。取上述嵌段聚合物15 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入丙烯酰氯（4 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺（4 mL）作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。合成示意图如图1所示。

实施例2 将实施例1所得大单体1g溶解在100 mL去离子水中，溶解后加入安息香二甲醚（0.03g）的乙醇溶液（0.2 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得纳米纳米粒子。将溶液冷冻干燥得所需纳米粒子。

实施例3 将实施例2所得纳米粒子配成15 wt%溶液，在温度升高到34 °C时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化转变。如图2所示。

实施例4 在500 mL三口烧瓶中加入15g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 30g，辛酸亚锡（含少量甲苯）13mg，100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至160 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀。取上述嵌段聚合物10 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入丙烯酰氯（3 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺 (4 mL)作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。将1g大单体溶解在去离子水中，溶解后加入安息香二甲醚（0.015g）的乙醇溶液（0.1 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得化学交联纳米粒子。将所得纳米粒子配成15 wt%溶液，在温度升高到34 °C时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化转变。

实施例5 在500 ml三口烧瓶中加入15g四壁四羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取上述嵌段聚合物7.5 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入丙烯酰氯（4 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。将1g大单体溶解在去离子水（100 mL）中，溶解后加入安息香二甲醚（0.06g）的乙醇溶液（0.4 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得纳米粒子。将所得纳米粒子配成20 wt%溶液，在温度升高时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化。

实施例6 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入ε-己内酯 40g，丙交酯20g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取上述嵌段聚合物15 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入丙烯酰氯（4 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。将1g大单体溶解在去离子水中，溶解后加入安息香二甲醚（0.03g）的乙醇溶液（0.1 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得纳米粒子。将所得纳米粒子配成10 wt%溶液，在温度升高时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化。

实施例7 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取上述嵌段聚合物15 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入甲基丙烯酰氯（4 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。将1g大单体溶解在去离子水中，溶解后加入安息香二甲醚（0.03g）的乙醇溶液（0.1 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得纳米粒子。将所得纳米粒子配成10 wt%溶液，在温度升高时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化。

实施例8 在500 ml三口烧瓶中加入30g双羟基聚乙二醇（1500），130 ℃真空除水4小时，通氩气冷却至70 ℃，加入丙交酯 60g， 26mg 辛酸亚锡（含少量甲苯），100 ℃抽真空30分钟，通氩气，升温至130 ℃反应12小时。反应完毕，趁热将产物倒出，冷却后把产物溶于二氯甲烷，乙醚沉淀，得到BAB型嵌段聚合物。取上述嵌段聚合物15 g溶解于二氯甲烷，慢慢滴加入丙烯酰氯（4 mL）的二氯甲烷溶液（50 mL），以三乙胺作为缚酸剂，在冰浴下滴加8小时，后常温搅拌反应48h。用冰乙醚沉淀，真空干燥，得所需大分子单体。将1g大单体溶解在去离子水中，溶解后加入安息香二甲醚（0.03g）的乙醇溶液（0.1 mL），搅拌12小时，用254 nm紫外灯照射0.5小时，得纳米粒子。将所得纳米粒子配成10 wt%溶液，在温度升高时呈现溶液-凝胶转变，实现整体的物理凝胶化。

Claims

1.一种基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶，其特征在于：是一种化学交联的纳米粒子水溶液，化学交联的纳米粒子均匀分散于水中；该水凝胶在温度升高时，呈现整体物理凝胶化；在降温时可以回复到溶胶状态；其中：

纳米粒子水溶液的浓度为1 wt%-30 wt%；

溶胶-凝胶转变温度在5 ℃ -60 ℃之间；

纳米粒子大小为5-200纳米，由亲水嵌段和疏水嵌段构成的双亲性嵌段共聚物化学交联而成；所述亲水嵌段为聚乙二醇，聚乙二醇分子量在500-50000之间；所述疏水嵌段为聚酯，聚酯嵌段的质量分数在10wt%-90wt%之间。

2.根据权利要求1所述的基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶，其特征在于所述

的聚乙二醇为甲氧基封端的单羟基聚乙二醇、双羟基线性聚乙二醇或多羟基星型聚乙二醇。

3.根据权利要求1所述的基于化学交联凝胶颗粒的温敏性水凝胶，其特征在于所述的聚酯嵌段选自聚DL-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。

4.一种如权利要求1--3之一所述的温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于包含如下4个步骤：

（1）由聚乙二醇与聚酯的嵌段共聚物接上可交联基团形成大分子单体；

（2）在选择性溶剂中，大分子单体自组装成胶束或者其聚集体，加入引发剂，聚合而成化学交联的纳米粒子；所述选择性溶剂为水或含有其他物质的水介质；

（3）将化学交联的纳米粒子分散于水性介质中；

（4）升高温度，实现整体物理凝胶化。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述可交联基团为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于大分子单体的重量浓度在0.01 wt%-10 wt%之间。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于引发剂为安息香二甲醚，采用紫外辐照聚合交联。

8.一种如权利要求1—3之一所述的温敏水凝胶的应用，其特征在于：将药物包载在纳米粒子溶液中，然后进行整体凝胶化，实现药物的缓控释。

9.根据权利要求8所述的温敏水凝胶的应用，其特征在于所适用药物为亲水药物或疏水药物。