PT863933E - Novos hidrogeis a base de copolimeros de bloco com res sequencias sua preparacao e sua aplicacao - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

NOVOS HIDROGÉIS À BASE DE COPOLÍMEROS DE BLOCO COM TRÊS SEQUÊNCIAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO A invenção tem como objecto novos hidrogéis à base de copolímero de bloco com três sequências, a sua preparação e a sua aplicação. É sabido que os hidrogéis são classicamente obtidos a partir de materiais sólidos que incham em água ao absorverem volumes consideráveis de água. Os hidrogéis são geralmente constituídos por polímeros que, em água, formam uma rede tridimensional capaz de reter moléculas grandes, como sejam as proteínas. Os hidrogéis podem ser preparados a partir de polímeros hidrófilos reticulados.

Os hidrogéis foram particularmente reconhecidos como suportes farmacêuticos implantáveis que permitem a libertação progressiva de drogas e, em particular, de macromoléculas como sejam as proteínas. Os hidrogéis são geralmente não biodegradáveis, e a droga é libertada por meio de um fenómeno de difusão.

Recentemente, foi proposta a execução de hidrogéis biodegradáveis à base de copolímeros de bloco com três sequências poli(hidroxiácido)-poli(etilenoglicol)-poli(hidroxiácido), utilizando copolímeros solúveis em água, com terminações acrilato, que se reticulam in situ por fotopolimerização de soluções aquosas do polímero; consultar A.S. Sawhney et al., Macromolecules 26, 581 -587 (1993). O documento EP-A-00929 18 descreve implantes rígidos constituídos por copolímeros de bloco não reticulados, que contêm um polipéptido com uma actividade farmacológica. Estes implantes incham progressivamente ao absorverem a água presente no meio activo em que são implantados.

Descobriu-se agora um novo processo que permite, partindo de determinados copolímeros de bloco com três sequências, a obtenção muito rápida de hidrogéis macios que contêm um peso em água pelo menos igual ao peso de copolímero de bloco com três sequências. Estes hidrogéis macios deformam-se facilmente e podem transitar através de 1 % uma agulha oca com um diâmetro interno de 2 mm e, em particular, através de uma agulha oca com 1 mm de diâmetro interno.

Enquanto os hidrogéis eram principalmente utilizados até agora para o aprisionamento e a libertação progressiva de macromoléculas hidrófilas, os hidrogéis da presente invenção apresentam a particularidade de poder reter não só macromoléculas hidrófilas, como também substâncias hidrófobas. A invenção tem pois como objecto um hidrogel à base de copolímero de bloco com três sequências e água, tal como definido na reivindicação 1. A invenção está também relacionada com a obtenção de um produto obtido por liofilização de um hidrogel tal como definido acima. Tal liofifizado é capaz de absorver rapidamente uma forte proporção de água e originar de novo um hidrogel macio inchado de água, análogo ao hidrogel do qual provém.

As razões (m + n)/p adequadas podem ser determinadas, em cada caso, por meio de experiências de rotina, como se precisará mais à frente. Geralmente, as razões (m + n)/p convenientes são números compreendidos entre cerca de 1 e 5.

Em particular, a razão (m + n)/p pode ser seleccionada para que o referido gel seja capaz de reter uma quantidade de água pelo menos igual a duas vezes o peso de copolímero que contém. O número p pode especialmente variar entre 10 e 120 e, em particular, entre 15 e 100.

Evidentemente, os blocos X e Y podem ser semelhantes, isto é, compostos pelas mesmas unidades de repetição. 0 estudo dos copolímeros análogos àqueles de fórmula (I) mostra que quando a razão (m + n)/p é suficientemente baixa, os copolímeros são solúveis em água. Quando a referida razão aumenta, os copolímeros correspondentes são apenas fracamente solúveis em água e originam soluções turvas devido, verosimilmente, à formação de micelas. Quando a referida razão aumenta ainda mais, os polímeros tornam-se insolúveis em água: postos em contacto com água, os polímeros, sob a forma de pós, não passam para a solução e 2 já não dão lugar à formação de micelas - por exemplo, após 24 horas de contacto com a água à temperatura ambiente - mesmo que os copolímeros possam inchar ligeiramente com o contacto com a água.

De acordo com a descoberta que está na base da invenção, estes copolímeros insolúveis em água podem originar hidrogéis a partir da sua dissolução num solvente orgânico miscível com água, segundo o método indicado acima. Contudo, quando o comprimento das cadeias hidrófobas X e Y, para um mesmo bloco central G, aumenta (dito de outra forma, quando a razão (m + n)/p aumenta) para além de um certo valor, os hidrogéis obtidos desta forma compreendem quantidades de água cada vez mais baixas. É pois fácil determinar experimentalmente, para cada tipo de polímero de fórmula (I), o valor da razão (m + n)/p para além da qual os hidrogéis já não são capazes de reter uma massa importante de água: efectivamente, com tais polímeros em solução no solvente orgânico miscível com água, não se observa, com a adição de água, a formação de um hidrogel inchado com água, mas antes a formação de um precipitado do copolímero que ocupa um volume inferior ao da solução orgânica de partida.

Pode então determinar-se o comprimento óptimo das cadeias X e Y através de simples experiências de rotina.

Por exemplo, no caso dos copolímeros poli(ácido láctico)-poli(óxido de etileno)-poli(ácido láctico), observa-se que quando a razão (m + n)/p é inferior a cerca de 0,2, os copolímeros são solúveis em água. Quando a referida razão está compreendida entre cerca de 0,2 e 1, os copolímeros são apenas fracamente solúveis em água e originam soluções turvas. Quando a referida razão é superior a cerca de 1, os copolímeros são insolúveis em água. Com estes últimos copolímeros, partindo de uma solução orgânica do copolímero, podem obter-se hidrogéis capazes de reter uma quantidade apreciável de água quando a razão (m + n)/p está compreendida entre 1 e 5 e, em particular, entre cerca de 1 e 4. Obtêm-se hidrogéis particularmente satisfatórios especialmente quando a razão varia na gama entre cerca de 1,5 e 3. Os números m e n são pois seleccionados de forma a que a razão (m + n)/p seja superior a 1 e inferior a um valor máximo, para além do qual o referido copolímero já não está apto a formar um hidrogel capaz, nas condições acima indicadas, de reter um peso de água pelo menos igual ao peso do referido copolímero.

Mais à frente, dar-se-ão outros pormenores a este respeito ao descrever-se a preparação dos hidrogéis.

Os blocos poliméricos que representam X e Y na fórmula (I) são blocos poliésteres lineares e hidrófobos. Trata-se particularmente de poliésteres alifáticos. É sabido que os poliésteres alifáticos podem ser obtidos: a) quer por policondensação de um hidroxiácido sobre si próprio, ou por policondensação de vários hidroxiácidos, b) quer por polimerização por abertura do ciclo de lactonas, c) quer ainda por policondensação de diácidos e de dióis.

Entre os poliésteres derivados de hidroxiácidos, podem especialmente referir-se aqueles que derivam dos monómeros seleccionados entre o ácido láctico, o ácido glicólico, os monoésteres do ácido málico (por exemplo, monoésteres de alquilo ou de aralquilo, ou ainda monoésteres que resultam da monoesterificação do ácido málico por um princípio activo hidroxilado, particularmente um princípio activo hidrófobo; consultar, por exemplo, as patentes US 4 320 753 e 4 265 247), os lactidos (D-lactido, L-lactido e D,L-lactido), o glicolido, a para-dioxanona, etc. Os blocos poliméricos representados por X e Y podem ser também copolímeros formados pelos referidos monómeros entre si.

Entre os polímeros derivados de diácidos e de dióis, pode citar-se, por exemplo, o poli(succinato de etilenoglicol). O bloco polimérico representado por G na fórmula (I) é um polímero hidrófilo que pode ser seleccionado, por exemplo, entre os seguintes: poli(etilenoglicol), polivinilporrolidona, poliacrilamida, etc.

Os copolímeros de bloco de fórmula (I) são conhecidos ou podem ser preparados de forma conhecida. 4 A polimerização que conduz à formação das cadeias X e Y pode efectuar-se na presença do polímero G pré-formado possuindo extremidades funcionais convenientes. Por exemplo, já foi descrita a obtenção de copolímeros de bloco à base de poli(hidroxiácidos) e de polietilenoglicol; consultar, especialmente, P. Cerrai et al., Journal of Materials Science: Materials in Medicine 5 (1994) 308-313 e o pedido de patente EP-295 055. Os produtos de partida são, por um lado, o lactido e, por outro lado, o polietilenoglicol. Procede-se de preferência por polimerização em massa, na presença de um catalisador que pode ser um metal, um composto organometálico ou um ácido de Lewis. Entre os catalisadores utilizados, pode citar-se o pó de zinco, o hidreto de cálcio, o hidreto de sódio, o octanoato de estanho, etc. O comprimento das cadeias poli(hidroxiácido) depende essencialmente da razão molar (unidades lácticas)/(PEG) na mistura inicial. O comprimento das cadeias poli(hidroxiácido) cresce também com a duração da reacção, que pode ir, por exemplo, de alguns minutos até alguns dias.

Ao utilizarem-se blocos poliméricos do tipo G com extremidades funcionais, transportando, por exemplo, grupos terminais hidroxilo, ácido carboxílico, amino, tiol, etc., é possível obter copolímeros de bloco segundo a fórmula (I) acima, nos quais a junção entre X e G e entre Y e G se faz por intermédio de um grupo éster, amida, uretana, tioéster, etc.

Os copolímeros de fórmula (I) podem ser igualmente preparados a partir de blocos poliméricos pré-formados, utilizando um polímero de tipo G cujas duas extremidades estão funcionalizadas de forma conhecida e adequada, e polímeros do tipo X e Y que possuem uma única extremidade funcional, de forma a poder reagir com uma extremidade funcional de G, com estabelecimento de uma ligação covalente.

Os hidrogéis da invenção formam uma rede tridimensional de cadeias hidrófilas (G) unidas por microdomínios hidrófobos constituídos pela agregação de cadeias poli(hidroxiácido) (X e Y). Resulta daqui uma reticulação física das cadeias hidrófilas. Os microdomínios hidrófobos formados pelos agregados de cadeias X e Y são análogos a nanopartículas, que apresentam a particularidade de não ser livres e independentes, uma vez que fazem parte da rede tridimensional formada pelo copolímero no hidrogel. Estes tipos de nanopartículas são capazes de solubilizar, e portanto reter, substâncias hidrófobas, por exemplo, medicamentos.

Os hidrogéis da invenção podem também reter, na sua rede tridimensional, macromoléculas hidrosolúveis, tais como proteínas, que podem ser, por exemplo, medicamentos.

Por exemplo, incorporaram-se nos hidrogéis de acordo com a invenção outras proteínas (particularmente imunoglobulinas) e conjugados proteína-antigene, nos quais a proteína era a anatoxina tetânica e os antigenes eram quer poliósidos ou fragmentos de poliósidos de Streptococcus pneumoniae quer poliósidos ou fragmentos de poliósidos de Salmonella typhi.

Os hidrogéis da invenção são géis evolutivos, progressivamente degradados por reacções de hidrólise que quebram, de forma aleatória, grupos éster dos blocos X e Y. Os produtos de hidrólise dos blocos X e Y permanecem antes de mais incorporados nos agregados hidrófobos formados aquando da preparação do hidrogel. Quando o hidrogel está em contacto com um meio aquoso, esta hidrólise conduz à libertação progressiva, por solubilização no meio aquoso, de polímeros formados por cadeias G, eventualmente ligadas a blocos poli(hidroxiácido) suficientemente curtos, sendo estes polímeros solúveis em água. Resulta daqui uma desagregação progressiva do hidrogel, que se produz com o contacto com o meio aquoso, e que pode ser acompanhada da libertação, no referido meio, de uma parte das macromoléculas hidrófilas, de fragmentos curtos provenientes da degradação de X e Y e de substâncias hidrófobas eventualmente ainda presentes no hidrogel. A invenção está também relacionada com um processo de preparação de um hidrogel, tal como definido anteriormente. Este processo é principalmente caracterizado por se preparar uma solução de um copolímero X-G-Y, tal como definido anteriormente, num solvente orgânico miscível com água e depois se colocar esta solução em contacto com uma quantidade suficiente de água para formar um hidrogel macio. Este hidrogel macio é inchado de líquido (solvente orgânico e água). Para eliminar o solvente orgânico, pode, em seguida, lavar-se o hidrogel com água e/ou submetê-lo a uma diálise contra água e/ou liofilizá-lo.

Para colocar a solução orgânica em contacto com água, pode deitar-se a solução orgânica sobre água ou deitar-se água sobre a solução orgânica. 6

Para preparar os hidrogéis da invenção, pode proceder-se da seguinte forma: dissolve-se o copolímero num solvente orgânico miscível com água e depois adiciona-se água de modo a obter a formação de um gel macio. A adição de água pode ser efectuada de uma só vez, ou de forma progressiva, mas não de maneira demasiado lenta para evitar obter um hidrogel disperso e com falta de coesão. Efectivamente, a velocidade conveniente de adição da água (ou a velocidade de adição do solvente orgânico à água quando se escolhe este outro método), em cada caso, pode ser previamente determinada através de simples experiências de rotina. O solvente miscível com água deve ser um bom solvente dos dois tipos de sequências X e Y, por um lado, e de G, por outro. Entre os solventes que podem ser utilizados, pode usar-se a acetona, o dioxano, o tetrahidrofurano, a dimetilformamida, o dimetilsulfóxido. O solvente orgânico e a água que estão presentes no hidrogel obtido podem ser eliminados por meio de lavagens repetidas com água ou por diálise. A liofilização permite eliminar ao mesmo tempo o solvente orgânico e a água.

Os hidrogéis da invenção são particularmente aqueles que são preparados através do processo que acaba de ser indicado.

Para incorporar uma macromolécula hidrófila num hidrogel de acordo com a invenção, pode substituir-se a água por uma solução aquosa da referida molécula, no processo que acaba de ser descrito.

Do mesmo modo, para incorporar uma substância hidrófoba nos hidrogéis da invenção, pode substituir-se o solvente orgânico solúvel em água por uma solução da substância hidrófoba no referido solvente orgânico, no processo que acaba de ser descrito.

Para seleccionar os copolímeros capazes de originar hidrogéis que retêm uma quantidade suficiente de água, pode proceder-se da seguinte forma: dissolvem-se^ 200 mg do copolímero num volume que pode variar entre 0,4 e 0,8 cm3 de um dos solventes orgânicos indicados; por exemplo, a acetona. Adicionam-se progressivamente 4 cm3 de água de modo a formar um hidrogel. Seleccionam-se, por exemplo, os hidrogéis que, após eliminação do líquido em excesso, possuem uma massa pelo menos igual a 0,4 g. 7

Os hidrogéis da invenção podem libertar progressivamente, especialmente sob o efeito da degradação das cadeias X e Y (como indicado acima), as substâncias hidrófobas que aí se encontram solubilizadas.

Por outro lado, os hidrogéis da invenção apresentam a particularidade de ser biodegradáveis e bioreabsorvíveis. Estudos de degradação destes copolímeros de bloco com três sequências mostraram que as cadeias poliéster são progressivamente degradadas por hidrólise, sendo os produtos finais os correspondentes hidroxiácidos (ou diácidos e dióis), que são bioreabsorvíveis.

Esta hidrólise das cadeias poliéster, quando prossegue, liberta finalmente o polímero hidrófilo G que forma o bloco central do copolímero de bloco com três sequências. Sabe-se que estes polímeros de massa molecular relativamente baixa (inferior a 10 000) são bioreabsorvíveis: eles são eliminados pelos rins.

Os polímeros G mencionados e os monómeros que constituem as cadeias X e Y dos copolímeros de bloco com três sequências, que formam os hidrogéis do presente pedido, são compostos biodegradáveis ou bioreabsorvíveis não tóxicos, bem tolerados pelo organismo.

Os hidrogéis podem então ser particularmente utilizados como composições farmacêuticas que permitem libertar progressivamente os medicamentos que englobam. Tais composições revelam-se particularmente interessantes no caso de princípios activos considerados insolúveis em água. As composições da invenção podem também ser utilizadas para libertar progressivamente princípios activos hidrófilos e, em particular, macromoléculas hidrófilas, como mencionado mais acima.

Entre as substâncias hidrófobas que podem ser incorporadas nos hidrogéis da invenção, referir-se-ão especialmente: hormonas, em particular hormonas esteróides (por exemplo, progesterona, nestradiol, norgestrel, noretisterona, testosterona, hidrocortisoná, prednisolona, dexametasona); outras hormonas (por exemplo, prostaglandinas, insulina, etc.); antibióticos ou antiparasitários (por exemplo, griseofulvina, eritromicina, quinazolina e seus derivados); agentes anticancerosos (por exemplo, nitrosoureias, fluorouracilo, azatioprina, doxorrubicina, bleomicina, cisplatina, mitomicina); anestésicos ou sedativos (por exemplo, tetracaína, clorpromazina, diazepam, metadona, naltrexona) ou outros princípios activos tais como a teofilina, a cafeína, o quinidino ou ainda péptidos (particularmente a vasopressina).

Podem também incorporar-se nos hidrogéis da invenção imunogenes (especialmente proteínas ou conjugados proteína-antigene; por exemplo, conjugados antigene-anatoxina tetânica, obtidos de forma conhecida em si) e eventualmente adjuvantes. Estes géis são utilizáveis como agentes de vacinação que apresentam a vantagem, devido à libertação progressiva do imunogene, do organismo se encontrar mais tempo em contacto com este.

As composições farmacêuticas da invenção são utilizáveis em processos de tratamento terapêutico, que compreendem a sua administração particularmente por via oral ou rectal. O hidrogel ou o liofilizado correspondente pode ser encapsulado num material capaz de se desagregar por fusão, amolecimento ou dissolução através do contacto com o corpo ou com os fluidos corporais. Estas composições podem também ser administradas sob a forma de implantes macios, particularmente por injecção.

Como indicado acima, os hidrogéis de acordo com a invenção são produtos macios que podem ter uma forma própria, mas que são facilmente deformáveis - por exemplo, sob a pressão de um dedo - como os bem conhecidos hidrogéis formados pela gelatina ou pela tapioca. Os hidrogéis da invenção e as composições que os contêm são hidrogéis suficientemente deformáveis para poder transitar através de uma agulha oca tendo, por exemplo, 2 mm, ou mesmo 1 mm, de diâmetro interno.

Os hidrogéis da invenção podem também servir de suporte implantável e bioreabsorvível, destinado a favorecer a regeneração do periodonto de acordo com a técnica de regeneração orientada dos tecidos orgânicos (por exemplo, em substituição das membranas descritas no documento WO 93/24097).

Os hidrogéis podem ser esterilizados particularmente por irradiação UV, mas é geralmente preferido prepará-los em condições estéreis.

Podem também incorporar-se nos hidrogéis da invenção substâncias corantes, substâncias aromáticas, insecticidas, etc.

Os hidrogéis da invenção podem ser especialmente utilizados como suportes para a difusão prolongada de perfumes, aromas, insecticidas. É também possível incorporar nos hidrogéis da invenção uma ou mais substâncias hidrófobas, que servem para modular a estabilidade dos agregados que formam os microdomínios hidrófobos. Podem adicionar-se, por exemplo, oligómeros obtidos a partir dos mesmos monómeros que constituem os blocos X e Y da fórmula (I). A invenção tem igualmente como objecto um processo para a captura de uma substância hidrófoba num hidrogel, caracterizado por se preparar uma solução de uma substância hidrófoba e de um polímero de bloco com três sequências, tal como definido anteriormente, num solvente orgânico miscível com água, que é um solvente para a referida substância hidrófoba e para o copolímero, e depois se colocar a referida solução em contacto com água para obter um hidrogel capaz de reter a referida substância hidrófoba. Pode proceder-se como já descrito anteriormente. O solvente orgânico é seleccionado entre aqueles mencionados acima. A invenção está igualmente relacionada com um processo de captura de uma macromolécula hidrófila num hidrogel, caracterizado por se preparar uma solução contendo um copolímero de bloco com três sequências, tal como definido acima, num solvente orgânico miscível com água e depois se colocar a referida solução em contacto com uma solução aquosa da referida macromolécula para obter um hidrogel capaz de reter a referida macromolécula. Pode proceder-se como já descrito anteriormente.

Bem entendido, a invenção estende-se aos hidrogéis, tal como definidos acima, nos quais é solubilizada pelo menos uma substância hidrófoba e/ou uma macromolécula hidrófila. A velocidade de degradação dos copolímeros que formam os hidrogéis da invenção depende em parte do carácter mais ou menos amorfo ou cristalino das cadeias X e Y. Sabe-se que é possível controlar em parte o carácter amorfo ou cristalino destas cadeias. Por exemplo, a obtenção de cadeias X e Y partindo de lactido racémico (em vez de um enantiómero) favorece a obtenção de cadeias amorfas; por outro lado, sabe-se que a cristalinidade das cadeias X e Y aumenta com o comprimento destas cadeias; consultar especialmente P. CERRAI et al., artigo citado acima. É possível pois regular-se a velocidade de degradação.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de copolímeros 1.1 Num balão, misturam-se 0,4 mole de D,L-lactido (origem: Purac, Holanda) com 0,4 mole (em unidades de repetição oxietileno) de PEG 2000 (Fluka, Suíça) e 37,6 mg (0,05% do peso total dos reagentes) de pó de zinco (Merck, Alemanha). O PEG 2000 foi previamente purificado por dissolução em clorofórmio e precipitação em éter dietílico a -10BC.

Relembra-se que a molécula de lactido compreende 2 moles de lactato. A razão do número de unidades lactato para o número de unidades oxietileno, na mistura de partida, é pois igual a dois.

Após extracção do gás sob vácuo da mistura reaccional, aquece-se a 1402C sob atmosfera de árgon até que a mistura esteja totalmente na forma líquida. Depois cria-se um vácuo de 10'2 mm de mercúrio, sela-se o balão e coloca-se numa estufa a 1409C, durante 7 dias. Em seguida, deixa-se o balão chegar à temperatura ambiente, e o seu conteúdo é solubilizado em acetona e depois submetido a uma precipitação em etanol. O produto obtido é, em seguida, seco sob pressão reduzida. O copolímero é analisado por RMN 1H. Fazendo a razão do integral dos protões CH dos blocos PLA a 5,3-5,1 ppm para o integral dos protões (O-CHp-CH?) do bloco POE a 3,5 ppm, determinou-se que a razão molar LA/OE no copolímero é igual a 2,1. Deduziu-se que a massa molecular do copolímero é de cerca de 8 800. 1.2 De forma análoga à descrita no exemplo l.lrpartindo de PEG 2000, D.L-lactido [1,5 moles para 1 mole (em unidades de repetição oxietileno) de PEG] e pó de zinco (0,05% do peso total dos reagentes), preparou-se um copolímero caracterizado, através de RMN 1H, por uma razão molar LA/OE igual a 2,3 e uma massa molecular de cerca de 9 400. 11 1.3 De forma análoga, partindo de uma mistura de 1,5 moles de D,L-lactido e 1 mole (em unidades de repetição oxietileno) de PEG 2000, na presença de hidreto de cálcio (Janssen, Bélgica), numa proporção de duas moles de hidreto por mole de PEG, obtém-se um copolímero caracterizado por uma razão LA/OE igual a 3,2 e uma massa molecular de cerca de 12 300. 1.4 De forma análoga à descrita no exemplo 1.3, partindo de uma mistura equimolar de lactido e PEG 2000, na presença de hidreto de cálcio, preparou-se um copolímero com uma massa molecular de cerca de 8 000. A mistura equimolar mencionada acima refere-se, para o PEG, a moles de unidades de repetição oxietileno. 1.5 De forma análoga à descrita no exemplo 1.1, partindo de PEG 1000 e D.L-lactido, numa proporção de uma mole para 1 mole (em unidades de repetição oxietileno) de PEG, e de pó de zinco, preparou-se um copolímero caracterizado, através de RMN 1H, por uma razão LA/OE igual a 3,4 e uma massa molecular de cerca de 6 400.

Exemplo 2: Obtenção de hidroaéis

Dissolvem-se amostras de 200 mg de copolímero em 0,4 cm3 de acetona (ou em 0,8 cm3 de acetona) e adicionam-se progressivamente 4 cm3 de água. Os copolímeros utilizados são os dos exemplos 1.1 a 1.5. Em cada caso, obtém-se um gel macio (hidrogel que compreende uma forte proporção de água).

Eliminando a água em excesso e substituindo-a por uma nova quantidade de água, várias vezes seguidas, elimina-se a acetona.

Pode também eliminar-se a acetona por diálise ou por evaporação lenta. A água contida no hidrogel pode ser eliminada por liofilização. O liofilizado, colocado em presença de água, absorve rapidamente um peso de água pelo menos igual ao peso de copolímero que contém, e obtém-se um hidrogel macio inchado com água. 12

Exemplo 3: Incorporação de uma substância hidrófoba num hidrogel

Em 2 cm3 de acetona, dissolve-se 1 g de copolímero do exemplo 1.3 e 5 mg de corante comercial Yellow OB.

Trata-se de um corante muito hidrófobo, insolúvel em água. Adiciona-se progressivamente água destilada (4 cm3). Obtém-se um gel que ocupa a quase totalidade do volume da solução acetónica de partida. O gel é corado de forma homogénea, sem o aparecimento de cristais de corante.

Procedendo de forma análoga, mas na ausência de copolímero, o corante cristaliza aquando da adição de água.

Lavando o gel com água, como descrito anteriormente, para eliminar a acetona, o corante permanece presente no gel.

De forma análoga, prepararam-se hidrogéis nos quais se incorporou a progesterona. Mesmo após várias lavagens do gel com água, a maior parte da progesterona permanece presa no gel. Aquando das lavagens do gel com água, não há formação de um precipitado de progesterona, contrariamente ao que se observa quando se adiciona água a uma solução de progesterona em acetona. Administrado por meio de uma injecção subcutânea, o gel constitui um implante macio e bioreabsorvível, que liberta progressivamente a progesterona.

Exemplo 4: Incomoracão de uma proteína

De forma análoga à descrita anteriormente, dissolve-se 1 g de copolímero do exemplo 1.3 em 2 cm9 de acetona e adiciona-se progressivamente água contendo em solução 10g/I de albumina bovina;

Lava-se 4 vezes com água o gel obtido.

Adiciona-se um volume de soro fisiológico igual ao volume do gel.

Pesquisa-se a proteína no líquido em excesso (por análises de UV efectuadas cada 2 minutos). A proteína só se torna detectável ao fim de 6 minutos, e a libertação prolonga-se durante várias horas.

De forma análoga, incorporaram-se nos hidrogéis de acordo com a invenção outras proteínas (especialmente imunoglobulinas) e conjugados proteína-antigene, nos quais a proteína era a anatoxina tetânica e os antigenes eram quer poliósidos ou fragmentos de poliósidos de Streptococcus pneumoniae quer poliósidos ou fragmentos de poliósidos de Salmonella typhi.

Lisboa, II8 SET. 2001

Por CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS)

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Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Hidrogel à base de copolímero de bloco com três sequências e água, contendo uma quantidade de água pelo menos igual, em peso, à quantidade do referido copolímero de bloco com três sequências e correspondendo o referido copolímero à fórmula (I) X-G-Y (I) na qual: G é um bloco polimérico linear, hidrófilo e não hidroxilado contendo p unidades de repetição, sendo p um número que pode variar entre 10 e 150, X e Y representam, cada um, um bloco poliéster contendo, respectivamente, m e n unidades de repetição, sendo a razão (m + n)/p suficientemente elevada para que o referido copolímero seja insolúvel em água, caracterizado pela razão (m + n)/p ser seleccionada de forma a que a adição de água a uma solução do copolímero num solvente orgânico miscível com água provoque a formação do referido hidrogel, sob a forma de um gel macio capaz de transitar através de uma agulha oca com um diâmetro interno de 2 mm.
2. 2. Hidrogel de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por p ser um número que pode variar entre 10 e 120, em particular entre 15 e 100.
3. 3. Hidrogel de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pela referida razão (m + n)/p ser seleccionada para que o referido gel possa reter uma quantidade de água pelo menos igual a duas vezes o peso de copolímero que contém.
4. 4. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pela referida razão (m + n)/p ser um número compreendido entre cerca de 1 e 5.
5. 5. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por X e Y representarem: (i) polímeros que derivam de monómeros seleccionados entre o ácido láctico, o ácido gficólico, os monoésteres de ácido máNco, os lactidos, o glicolido, a para-dioxanona, (ii) copolímeros que formam estes monómeros entre si ou (iii) polímeros obtidos por policondensação de diácidos e de dióis.
6. 6. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo bloco polimérico representado por G ser seleccionado entre os seguintes: poli(etilenoglicol), poli(vinilpirrolidona) e poliacrilamida.
7. 7. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender uma substância hidrófoba.
8. 8. Hidrogel de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela referida substância hidrófoba ser seleccionada entre medicamentos, substâncias corantes, substâncias aromáticas e insecticidas.
9. 9. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 8, caracterizado pela referida substância hidrófoba ser seleccionada entre hormonas, antibióticos, antiparasitários, agentes anticancerosos, anestésicos, sedativos e péptidos.
10. 10. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por compreender uma macromolécula hidrosolúvel.
11. 11. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, capaz de transitar através de uma agulha oca com um diâmetro interno de 1 mm.
12. 12. Composição caracterizada por compreender um hidrogel, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como suporte.
13. 13. Composição caracterizada por compreender um hidrogel, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 11.
14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um hidrogel tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
15. 15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por conter, além disso, um medicamento que compreende uma macromolécula hidrosolúvel. 2
16. 16. Processo de preparação de um hidrogel tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar uma solução de um copolímero X-G-Y, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, num solvente orgânico miscível com água e depois se colocar esta solução em contacto com uma quantidade suficiente de água para formar o referido hidrogel.
17. 17. Processo para a captura de uma substância hidrófoba num hidrogel, caracterizado por se preparar uma solução de uma substância hidrófoba e de um polímero de bloco com três sequências, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, num solvente orgânico miscível com água, que é um solvente para a referida substância hidrófoba e para o copolímero, e depois se colocar a referida solução em contacto com água para obter um hidrogel macio que é capaz de reter a referida substância hidrófoba.
18. 18. Processo para a captura de uma macromolécula hidrófila num hidrogel, caracterizado por se preparar uma solução que contém um copolímero de bloco com três sequências, tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, num solvente orgânico miscível com água e depois se colocar a referida solução em contacto com uma solução aquosa da referida macromolécula, para obter um hidrogel macio capaz de reter a referida macromolécula.
19. 19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizado por, além disso, se lavar o referido hidrogel com água e/ou o submeter a uma diálise contra água.
20. 20. Processo de obtenção de um liofilizado, no qual se prepara um hidrogel de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 16 a 19 e depois se liofiliza o referido hidrogel. Lisboa, 18 SEI. 2001 Por CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS)

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