CN101258183B - 包括硫酯键的聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及聚合物化学领域。更具体地，本发明提供了一种制备适于医学应用的诸如嵌段共聚物或交联网络的聚合物的方法。本发明还提供了一种可降解材料，所述材料当被用在人体或动物体内时可完全降解，这使得具有毒性或其它不希望性质的残余组分最少。

Description

包括硫酯键的聚合物
本发明涉及聚合物化学领域。更具体地，本发明提供了一种制备诸如嵌段共聚物或交联网络的适于医药应用的聚合物的方法。本发明还提供了一种可降解材料，所述材料当被用在人体或动物体内时可完全降解，这使得具有毒性或其它不希望性质的残余组分最少。所有异体材料一旦与人体接触都会具有引起(晚期)异体响应(late foreign-body response)的潜在风险。如果可降解材料的暴露时间有限，则会明显降低晚期异体响应的风险。因为与手术植入相关的感染通常需要除去植入物，所以使用可降解材料的优点很显著。
生物相容性聚合物在治疗药物的输送和医学植入器械应用中广泛使用。有时候，还需要所用聚合物不仅是生物相容的，而且还是可降解的或甚至可生物降解的，从而当聚合物的治疗作用被消耗光后避免需要将其除去。例如可吸收支架使得在发生术后再狭窄(restenosis)时可再次进行支架术。
在一些情况下，诸如频繁定期给药的常规药物输送方法并不理想。例如，如果采用的药物在最大需求量和中毒量之间的差异很小，那么进行频繁的常规给药可以导致，在给药时刻初始药量(通常接近中毒量)较高，然后在两次给药之间的药量较低，这会降低药物的治疗作用。然而，采用可控药物输送，药量可以采用可预测方式通过可控释放长期保持在治疗量、无毒量。
如果可降解医学器械被用作药物输送系统或其它可控释放系统，则使用聚合物载剂是一种用于局部和以可控方式输送治疗剂的有效方式，参见Langer等的“Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers forControlled Release of Bioactive Agents”，J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.，C23：1，61-126(1983)。结果，所需药物总量较低并且毒副作用可以最小化。而且，由可降解聚合物制成的器械可以在更多的介入式医学过程中使用，在所述过程中，被关注的是药物输送库的去除。
聚合物已被用作治疗剂的载剂，从而实现局部释放和持续释放。参见Leong等的“Polymeric Controlled Drug Delivery”Advanced Drug DeliveryReviews，1：199-233(1987)；Langer的“New Methods of DrugDelivery”，Science，249：1527-33(1990)；和Chien等的Novel DrugDelivery Systems(1982)。这些输送系统能够提高治疗疗效并且能够降低总毒性。
对于不可降解基质，释放治疗剂的步骤为，通过基质的通道或从基质的表面使治疗剂分散并扩散。
因为许多医学医药品的半衰期较短，所以治疗剂在被释放前在不可降解基质中分解或失去活性。这个问题对于一些生物大分子或较小的多肽特别明显，因为这些分子通常水解不稳定并且具有较低的聚合物基质渗透性。实际上，在不可降解基质中，一些生物大分子团聚并沉淀，这使得它们失去活性。
除了扩散释放外，还使用可降解或可生物降解基质，使得通过降解聚合物基质来可控释放治疗剂，从而减轻了上述问题。已研究可作为可降解材料的合成聚合物的例子包括，聚酯(Pitt等的“Biodegradable DrugDelivery Systems Based on Aliphatic Polyesters：Application to contraceptivesand Narcotic Antagonists”，Controlled Release of Bioactive Materials，1944(Richard Baker编辑，1980))；聚(氨基酸)和假聚(氨基酸)(pseudopoly(amino acid))(Pulapura等的“Trends in the Development ofBioresorbable Polymers for Medical Applications”，J.of BiomaterialsAppl.，6：1，216-50(1992))；聚氨酯(Bruin等的“Biodegradable LysineDiisocyanate-based Poly(Glycolide-co-ECaprolactone)-Urethane Network inArtificial Skin“，Biomaterials，11：4，291-95(1990))；聚原酸酯(Heller等的“Release of Norethindrone from Poly(OrthoEsters)”，PolymerEngineering Sci，21：11，727-31(1981))和聚酸酐(Leong等的“Polyanhydrides for Controlled Release of Bioactive Agents“，Biomaterials7：5，364-71(1986))。
用作医学植入材料的可降解或可生物降解材料的具体例子为，聚丙交酯、聚乙交酯、聚对二氧环己酮(polydioxanone)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚酸酐、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲基酯)和聚(乙交酯-共-己内酯)。在医学植入或器械中可用作可降解或可生物降解或可生物吸收聚合物的其它例子为，聚偶磷氮(polyphosphazenes)、聚(亚丙基)富马酸酯、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚酯酰胺、聚(ε-己内酯)、聚(羟基酸)、聚氨酯、聚(酸酐)、聚碳酸酯、聚氨基碳酸酯、多肽、聚氧杂酯、聚(马来酸)、聚原酸酯、聚((聚氧化乙烯)-共-(聚对苯二甲酸丁二醇酯))以及生物学上衍生的聚合物，例如聚羟基烷酸酯、糖类或多糖，诸如透明质酸、聚蔗糖、葡聚糖及其衍生物、肝磷脂、硫酸乙酰肝素、胶原质、明胶、纤维蛋白、壳多糖、脱乙酰壳多糖、清蛋白、羧甲基纤维素、羟基烷基化纤维素、淀粉。另外，可以使用一些共混物和共聚物。
可降解材料还可有利地用在例如整型外科、皮肤科、外科手术、牙科、颅颌面、神经系统、粘膜或脉管应用中。包括上述可降解材料的产品为，螺钉、别针、面板、支架、粘合剂、抗粘连剂、密封剂、补丁、网丝、海绵、凝胶、蜡、血管移植物、膜、涂层、组织工程支架、用于可控输送药物的基质或缝合用材料。
美国专利6060582描述了一种可在可控释放药物中使用或可在于术过程或或期间作为组织密封剂的聚合物材料。该专利提供了一种经聚合且经交联大分子的水凝胶，其由具有可降解单体或低聚衍生物的亲水性低聚物制成，该可降解衍生物在其自由端采用能够聚合和交联的封端单体或低聚物来终止。低聚物采用自由基引发剂在长波紫外线、可见光或热能的作用下聚合。在衍生低聚物中的联接处发生降解，得到碎片，这些碎片无毒且容易从肌体中去除。
然而，US6060582中描述的聚合物材料的降解产品本来就包括聚(乙二醇)和/或聚(丙烯酸)。后一种聚合物本质上不可降解，这是丙烯酸酯交联技术所固有的问题。根据聚合物的结构和分子量，它们可以累积在肌体中，同时根据聚合物的植入位置，它们可以累积在某些器官或组织中或产生副作用。在动物体或人体中应用，不可降解且不可排除分子不是优选的。
US6060582中所描述技术的另一缺陷在于，该化学过程需要使用各种在相对较低浓度下具有细胞毒性的光引发剂。而且，该项技术最适用于薄膜，这是因为由于引发剂或聚合组合物导致光衰减难以使该材料的厚样品聚合。另一个缺点在于，空气中存在的氧气会抑制自由基聚合，并且不能形成具有较高水含量且保持较高机械强度的凝胶。
WO 03/031483公开了一种可降解硫醇-烯聚合物。通过使用硫醇-烯克服了丙烯酸酯化学过程的一些缺陷。不需要光引发剂，因此不会由于光引发剂造成光衰减，且不需抑制氧气。而且，硫醇-烯的聚合比丙烯酸酯的聚合要快(WO 04/101649)。另外，与丙烯酸酯聚合相比，更宽范围的烯属不饱和基团可用于硫醇-烯聚合，这使得不需要通常具有刺激性和/或敏感性的丙烯酸酯。硫醇-烯的化学过程在降解过程中还不会产生任何聚(丙烯酸)。然而，硫醇-烯化学过程的缺点在于，在交联过程中形成硫醚。这种硫醚的缺陷在于，它们在肌体内不易分解，且需要使用氧化酶。体内具有非常少量的天然硫醚，这些硫醚基于蛋氨酸或被取代的半胱氨酸。
美国专利申请2002/0165337A1公开的技术解决了上述大部分缺陷，该文献公开了一种可降解硫酯交联体系，该系统在硫醇与活化酯的缩合反应中得到。然而，这项技术的缺陷在于，释放低分子量的可能具有毒性的消去产物，例如琥珀酰亚胺或琥珀酰亚胺类缩合产物。具体地，在美国专利申请2002/0165337A1中，大部分示例性反应制备得到在原位应用中作为消去产物的N-羟基琥珀酰亚胺，该应用过程中与生物组织接触会发生交联。在需要药物输送的应用中，这种消去产物会妨碍药物的释放行为。
而且，在US2002/0165337A1中列举的活性酯被认为通过与赖氨酸残基的氨基发生反应而成为失活的凝血酶，从而影响凝血酶的活性。另外，US2002/0165337A1中所描述的这项技术使得在将反应性组分混合到一起后过程时间有限。
Kuraray Co Ltd.于1988年4月23日的日本专利申请JP 63 092648公开了一种末端具有巯基的聚醚的合成方法。
Uhrich的美国专利申请US 2002/071822 A1公开了诸如聚硫酯的聚合物及其制备方法，所述聚合物水解降解形成生物活性化合物。
WO2004/083266公开了另外一种合成聚硫酯的方法，其中，使用己含有硫酯基团的单体。所得聚合物在硫酯联接处可水解。
Steinbuchel等的US2002/106764A1公开了通过发酵过程制备聚硫酯的方法。
惊奇地，现已发现一种制备含有硫酯键的可水解聚合物的新方法。该方法避免产生不希望的消去产物，且水解后或不会留下有毒的或不能代谢的(non-metabolisable)降解产物。
一方面，本发明涉及一种制备含有硫酯键的聚合物的方法，所述方法包括：通过将含有至少一个烯属不饱和基团的组分X与含有至少两个硫代酸的组分Y混合形成组合物的步骤，其中X和/或Y是低聚物或聚合物；和使各个组分形成至少两个硫酯键的步骤。
另一方面，本发明涉及一种制备含有硫酯键的聚合物的方法，所述方法包括：通过将含有至少一个烯属不饱和基团的组分X与含有至少两个硫代酸的组分Y混合形成组合物的步骤，其中X和/Y是单体、低聚物或聚合物并且组分X或Y中的至少一个是低聚物或聚合物；和使各个组分形成至少两个硫酯键的步骤。
通过本发明的方法得到的聚合物由于醚酯键可水解因而也是可水解的。在特别有利的应用中，组分X和/或Y本身也是可降解的，优选是可生物降解的，甚至更优选是可代谢的。
在本发明的优选实施方式中，组分X和Y二者都是低聚物或聚合物。以这种方式，可以使所得聚合物具有特别有益的性质，并且可以精细地操纵各个组分的聚合行为。
在另一实施方式中，组分Y是二硫代己二酸。发现当组分X是低聚物或聚合物时，上述分子特别适用于构成可降解聚合物。
根据本发明的方法需要组分X和Y发生反应。该反应可以是聚合反应，可以通过光线(具体为UV光)来诱发，也可以通过诸如体热的热量来诱发，或者可以自发发生。当光线特别是UV用于该反应时，需要光引发剂。
聚合物的形式受交联度的影响。这可以通过选择适当链长的组分X和Y来实现。或者，可以通过选择适当数量的组分X中的烯属不饱和基团和/或组分Y中的硫代酸基团，来影响交联度。在另一实施方式中，可以通过防止聚合完成，即通过防止在最高程度上完成反应，来影响交联度。然而，优选反应进行至最高程度。当需要经交联基质具有一些反应性残基的情况下，例如在交联后进行改性，诸如使官能团或共价附属物连接到组织或其它生物材料上的情况下，尤其希望发生部分反应。
为了制备特别有益的线性聚合物，组分X包括最多2个烯属不饱和基团且组分Y包括最多2个硫代酸基团是有利的。每个组分中，烯属不饱和基团和硫代酸基团的最小平均数优选大于1.2。
为了制备特别有益的交联聚合物或网络，需要组分X包括至少2个烯属不饱和基团，组分Y包括至少2个硫代酸基团，并且烯属不饱和基团和硫代酸基团的总数大于4。
为了制备交联特别强的聚合物或网络，需要组分X包括至少3个烯属不饱和基团和/或组分Y包括至少3个硫代酸基团，并且烯属不饱和基团和硫代酸基团的总数大于5。
为了制备特别有益的支化、非凝胶聚合物，需要包括组分X和Y的组合物满足如下Durand和Bruneau所报道的对于含有支化、非凝胶聚合物的组合物的临界条件：D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.1982，183，1007-1020和D.Durand，C-M.Bruneau，The British Polymer Journal，1979，11，194-198；D.Durand，C-M.Bruneau，The British PolymerJournal 1981，13，33-40；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1982，23，69-72；D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.，1982，183，1021-1035；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1983，24，587-591。
为了制备特别有益的交联聚合物或网络，需要包括组分X和Y的组合物满足如下Durand和Bruneau所报道的对于含有交联聚合物或网络的组合物的临界条件：D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.1982，183，1007-1020和D.Durand，C-M.Bruneau，The British Polymer Journal，1979，11，194-198；D.Durand，C-M.Bruneau，The British PolymerJournal 1981，13，33-40；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1982，23，69-72；D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.，1982，183，1021-1035；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1983，24，587-591。
组分X和Y可以基于相同的低聚物或聚合物，然而，当它们基于不同的低聚物或聚合物时，含有硫酯键的所得聚合物的性质和诸如药物的活性组分的分布可被更有效地控制，并且该反应可以以更可控的方式来操纵。
通过本发明的方法得到的聚合物具有如下有利性质：所述聚合物可以通过水解方式或酶解方式降解。在组分X和Y也是可降解或可生物降解的情况下，所合成的聚合物可被完全降解直到没有残余物剩余。在组分X和Y甚至是可完全降解或可完全生物降解的情况下，所合成的聚合物可被降解，而没有任何残余组分。这使得通过本发明的方法得到的聚合物特别有益于制造医学器械，诸如支架、螺钉、缝合线、面板、别针、粘合剂、抗粘连剂、密封剂、补丁、网丝、海绵、凝胶、蜡、血管移植物、膜、细胞输送载体、涂层、聚合物基药学产品、组织工程支架、用于可控输送药物的基质或缝合用材料。这还使通过本发明得到的聚合物特别适用于组织工程或诸如牙外科手术的外科手术。它们还可以用在可控释放系统中，或用在诸如药物洗脱支架的药物输送系统中，或用在诸如导尿管的其它药物洗脱器械中。另外，根据本发明的聚合物可被用作手术密封剂、粘合剂或抗粘连剂。
根据本发明的方法和通过该方法得到的聚合物特别适用于组织工程过程，因为该方法可原位应用，该原位应用利用硫酯键的形成，而不会产生任何消去产物。对于原位应用，在聚合过程中可迁移有机小分子以消去产物形式释放出来不是优选的。体内应用中，不希望消去产物的例子为，如美国专利申请2002/0165337A1中所述作为消去产物的N-羟基琥珀酰亚胺，该产物除了具有毒性外还可以结晶，或者当所述应用需要药物输送时妨碍药物的释放。体外应用中，不希望消去产物的例子为，在传统的缩聚反应中作为消去产物的水，该产物会限制所能达到的分子量。
当根据本发明的方法用于得到聚合物时，由此得到的聚合物优选不含有任何消去产物。因此本发明还涉及含有至少两个硫醚键的可降解或可生物降解聚合物或组合物，所述聚合物或组合物基本上不包括消去产物。
本发明还涉及一种医疗器械，所述医疗器械包括含有至少两个硫醚键的聚合物。
本文中的术语“可降解”指，材料具有可分解成较小分子的分子结构。这种降解或分解可以通过各种化学机理来实现。例如，可降解聚合物可以水解降解，其中水与聚合物发生反应，分子中通过化学键形成的聚合物被水解从而形成两个或多个分子，因而生成较小分子。一些所谓的可降解聚合物不是可完全降解的，必须被排泄出，这为肾脏系统增加了负担。
在本发明特别有利的实施方式中，材料或组分是可生物降解的。可生物降解聚合物是通过其环境中存在的生物试剂(诸如细菌和真菌)的作用而加速降解的材料。然而，具体地，可生物降解性指通过水解或通过酶的作用而造成的加速降解。该性质可由微生物所引起，和/或可在动物体或人体内发生。
不论在腐蚀过程中所涉及到的机理如何，在生理条件下变得可水溶的组织相容性、不可水溶材料通常被称为生物可蚀性聚合物。
通过细胞活动(例如噬菌作用)而损耗物质的材料通常被称为可生物再吸收(bioresorbable)或可生物吸收(bioabsorbable)的聚合物。
本文中的术语“大分子”或“聚合物”或“聚合物分子”指相对高分子量的分子，该分子的结构包括多种实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的重复单元。上述聚合物包括交联网络、支链聚合物和线性聚合物。应当注意到，在一些情况下，尤其对于合成聚合物，如果添加或除去一个或几个单元对分子性质的影响可以忽略，则分子被认为具有相对高的分子量。这种陈述不包括某些大分子的性质主要依赖于分子结构的细节的情况。还应注意到，如果部分或全部分子具有相对高的分子量，并且基本上包括多种实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的重复单元，那么该分子可被描述为大分子的或聚合物的或以类似形容词描述的聚合物。通常，聚合物的分子量大于8000Da，例如大于10000，12000，15000，25000，40000，100000或大于1000000Da。
本文中的术语“嵌段”指大分子的一部分，该部分包括许多结构单元，该结构单元具有至少一个在相邻部分中不存在的特征。适当的情况下，与“大分子”相关的定义也可应用于“嵌段”。
本文中的术语“嵌段大分子”指在线性序列中由嵌段组成的大分子。
本文中的术语“嵌段聚合物”指由嵌段大分子组成的聚合物。
本文中的术语“结构单元”指包括大分子、低聚物分子、嵌段或链的一部分基本结构的原子或原子团(具有侧链原子或基团，如果存在的话)。
本文中的术语“低聚物分子”指相对中等分子量的分子，该分子的结构基本上包括少数实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的单元。应当注意到，如果随着除去一个或几个单元不会使性质发生显著变化，则分子被认为具有相对中等的分子量。还应注意到，如果部分或全部分子具有相对中等的分子量，并且基本上包括少数实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的单元，那么该分子可被描述为低聚物的或以类似形容词描述的低聚物。通常，低聚物的分子量大于200Da，例如大于400，800，1000，1200，1500，2000，3000，4000或大于8000Da。
本文中的术语“共聚物”指由一种以上单体衍生的聚合物。应当注意到，由两种单体物质共聚合得到的共聚物有时被称为二元共聚物，由三种单体得到的共聚物被称为三元共聚物，由四种单体得到的共聚物被称为四元共聚物。
本文中的术语“单体”或“单体分子”指可以进行聚合，从而构成大分子基本结构的结构单元的物质。
本文中的术语“聚合”指将单体或单体的混合物或低聚物或低聚物的混合物转化成聚合物的过程。
本文中的术语“嵌段共聚物”指为嵌段聚合物的共聚物。在嵌段共聚物的构成大分子中，相邻嵌段在结构上不同，即相邻嵌段包括由不同种类的单体衍生，或由相同种类但具有不同的组成或具有不同结构单元的序列分布的单体衍生的结构单元。
组分X和Y在化学上可以具有多样性。组分X和Y可以都是可降解的，或者组分中的至少一种可以是部分可降解的或不可降解的。在需要额外性质以及降解性能的情况下，通常可利用这一点。在可降解组分的情况下，X和/或Y选自聚(丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)、PLA和PGA的共聚低聚物或共聚物(PLGA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(原酸酯)、聚(对二氧环己酮)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(氨酯)、聚酸酐、聚(羟基酸)、聚碳酸酯、聚氨基碳酸酯、聚偶磷氮、聚(亚丙基)富马酸酯、聚酯酰胺、聚氧杂酯、聚(马来酸)、聚缩醛、聚缩酮、淀粉和天然聚合物，诸如多肽、聚羟基烷酸酯、纤维蛋白、壳多糖、脱乙酰壳多糖、多糖或糖类，诸如聚蔗糖、透明质酸、右旋糖苷及其衍生物、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝磷脂或藻酸盐，和蛋白质，诸如明胶、胶原质或卵清蛋白，或共聚低聚物或共聚物，或其共混物。在特别优选的实施方式中，X和/或Y选自聚(丙交酯)(PLA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(对二氧环己酮)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或其共聚低聚物或共聚物或共混物。
在不可降解组分需要具有诸如亲水性、疏水性、机械强度和/或不沾污性的额外性质的情况下，组分X和/或Y可以选自由聚(乙烯醇)(PVA)、聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚低聚物或共聚物(泊洛沙姆(poloxamers)、美罗沙波(meroxapols))、聚奥沙明(poloxamines)、聚(氨酯)、聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙基噁唑啉)、羧甲基纤维素、和诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素的羟基烷基化纤维素组成的组。
当使用聚(氧化乙烯)作为组分X和/或Y时，得到特别优良的不沾污性。
当组分X和/或Y选自由聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、泊洛沙姆、聚奥沙明和美罗沙波组成的组时，得到特别优良的两亲性。
当使用聚(氨酯)作为组分X和/或Y时，得到特别优良的机械强度。
组分X和/或Y选自由聚(乙烯基吡咯烷酮)和聚(乙基噁唑啉)组成的组时，得到特别优良的亲水性。
在根据本发明的方法中，可以使用多种组分X和/或组分Y。组分X以及组分Y可以由不同的低聚物或聚合物组成。例如，根据本发明的方法可以采用两种或更多种可独立地选自例如上述低聚物或聚合物的组分X来进行。这种方法的例子为实施例9f。而且，根据本发明的方法可以采用两种或更多种可独立地选自例如上述低聚物或聚合物的组分Y来进行。
根据所得聚合物材料所需具有的性质，组分X和Y的分子量可以变化。更具体地，X和Y的分子量可以在约28Da至大于约50000Da的范围内。在形成本发明的聚合物材料以前，X和Y被衍生成包括硫代酸基团或烯属不饱和基团，使得它们可以参与硫代酸-烯聚合反应(图1)。为了在原位应用中使用，组分X和Y优选具有较高的分子量。优选地，对于这种应用应避免低分子量的组分，因为未经反应的单体可以从所得聚合物中迁移出，并可能产生不希望的副作用，例如它们通过与药物共洗脱，从而影响药物释放。
根据本发明的方法得到的聚合物包括硫酯键。这种聚合物是本领域公知的，如下文献已描述了大量其制备方法：例如C.S.Marvel，JACS1951，73，1100-1102；C.Berti，Macromolecules 1990，23，3505-3508；M.A.Abd-Alla，High Performance Polymers 1990，2，235-243；W.Podkoscielny，J.Appl.Polym.Sci.1993，47，1523-1531；T.Kim，J.Am.Chem.Soc.1995，117，3963-3967；W.Choi，J.Polym.Sci.：Part APolymer Chemistry 1998，36，1189-1195；M.Al-Masri，J.Macromol.Sci.Pure Appl.Chem.2001，A38，1007-1017；R.C.Schmeltzer，Biomacromolecules 2005，6，359-367；E.Kobayashi，Polymer Journal1994，26，49-59；H.Kricheldorf，Macromol.Chem.Phys.1998，199，273-282；F.Sanda，J.Appl.Polym.Sci.：Part A Polymer Chemistry 2000，38，4057-4061；H.Buehrer，Advances in Chemistry Series 1973，129，105-130；H.Kricheldorf，Macromolecules 1989，22，14-20；A.Kameyama，Macromolecules 1997，30，6494-6497；K.Komura，Macromol.Chem.Phys.2002，203，931-936；S.Iwata，Macromol.Rapid.Commun.2003，24，467-471；K.Kobashi，Polymer 2004，45，7099-7107；J.Kawada，Biomacromolecules 2003，4，1698-1702；Y.Doi，Nature Materials 2002，1，207-208和G.A.Nyssen，Chemtech 1978，546-550。
上述方法也已成为如下大量专利和专利申请的主题，例如WO2004/007575 A1、US 3538043、US 3755268、US 4245084、US 2727018和WO 98/34596。
由上述文献已知，仅Marvel和Kotch(J.Amer.Chem.Soc.73，1100-1102(1951))和Kobayashi等(Polymer Journal，26，49-59(1994)和Polymer Journal，25507-520(1993))描述了这样一种技术，其中包括烯属不饱和基团的组分与包括硫代酸基团的组分进行反应。
Marvel和Kotch描述了由各种二元氯化物和脂族二硫醇，或采用UV光将二元硫代酸(二硫代己二酸、二硫代庚二酸、二硫代辛二酸、二硫代壬二酸、二硫代癸二酸、二硫代对苯二甲酸、二硫代间苯二甲酸)与非共轭二烯烃二烯丙基(1，5-己二烯)加成来制备[SCORCOS-R′]X类型的聚硫酯的方法。
Kobayashi等在Polymer Journal，25，507-520(1993)中描述了使用UV光或自由基引发剂(AIBN)将硫代苯甲酸与苯乙烯或乙炔基苯加成的反应机理，并且在Polymer Journal，26，49-59(1994)中描述了将1，4-苯二碳硫代酸与1，4-二乙烯基苯或1，4-二异丙烯基苯的加聚反应。
应当注意到，Marvel和Kotch所用的起始组分与Kobayashi等所用的组分为不同的低聚物或聚合物。
由于对于形成聚硫酯的反应物仅可以使用相对小的分子，所以现有技术得到的聚合物的特征在于，在聚合物中，每单位所得聚合物的分子量含有相对大量的硫酯基。例如，Marvel和Kotch所述聚合物中，2个硫酯键之间包含相对小的片段；而所述最大片段为具有132Da重量的片段(C10H12)。Kobayashi等描述的聚合物中，最大片段(C12H16)具有160Da的重量。
与上述现有技术相反，本发明涉及一种使至少两种组分X和Y反应形成聚合物从而形成硫酯键的特殊方法，其中，所述组分中的至少一种是低聚物或聚合物。以这种方法，可以得到特别有益的聚合物，该聚合物具有有利的性质，诸如可生物降解性和溶解性和通过使用相对低分子量的起始部分不可得到的其它机械性质和化学性质。
可通过本发明得到的聚合物的特征在于，它们2个硫酯键之间包含至少一个相对大的片段。例如，本发明中，上述片段具有至少200Da的重量。图13为得到如下聚合物的反应实例，其中，2个硫酯键之间的片段的重量为204Da(C10H20O4)。然而，有利的是，聚合物的2个硫酯键之间所包含的至少一个片段具有250、300、350、400、450、500、600、800、1000、1500、2000或更高的重量。
通过本发明的方法得到的聚合物的平均分子量可以通过调整组合物中硫代酸基团与烯属不饱和基团的比率和反应度来实现。两种官能团中的一种过量越多，所得聚合物的平均分子量越低，并且存在于最终聚合物产物中的这种官能团越多。该反应是一个非常敏感的反应，因为硫代酸与烯属不饱和基团的摩尔比发生很小变化，会导致所得聚合物的分子量发生很大变化(见实施例9d)。
本发明方法中所用的组分可商购获得或通过本领域已知的方法得到。实施例提供了包括烯属不饱和键的特别有益组分以及包括至少两个硫代酸基团的组分的合成方法及其用途。具体地，一个组分的例子为二硫代己二酸(DTAA)、三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)、聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)、聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)、聚(ε-己内酯)2100二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)、三[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000(PLGTTA)、α，ω-双[(6-氧代-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)1300(PLGDTA)、6-{2，3-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己硫代S-酸(GTTA)和PEG11500四(4-戊烯酸酯)(PEG4P)，上述例子所提供的有利结果在于，得到有益的可降解聚合物。
可用在本发明方法中的另一种组分的特征在于，该组分包括烯属不饱和键。除了烯属不饱和基团以外，具有张力的环结构也可用在本发明的方法中。具体地，优选的具有张力的环结构具有杂原子，能够与有机酸发生反应，例如环氧乙烷、氧杂环丁烷、硫杂丙烷、二氧戊环。
包括烯属不饱和基团的组分可商购。这种组分可以是任何具有碳碳双键的适当分子。例如，烯属不饱和基团可以选自由乙烯基、炔、烯、乙烯基醚、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯、烯丙基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、富马酸酯、马来酸酯、衣康酸酯、柠康酸酯、中康酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺、异戊二烯和降冰片烯及其衍生物，诸如酯和酰胺。也可以使用环状结构。
可用在本发明方法中，第二种类型的组分的特征在于，该组分包括至少两个硫代酸基团。所述硫代酸基团可以是脂族或芳族硫代酸。本文中的硫代酸基团被定义为具有如下式1结构的化学基团。
Figure S2006800329489D00141
式1
芳族硫代酸和脂族硫代酸的比率可以影响聚合物的性质，诸如降解性质和生物降解性质、机械性质和亲水性以及药物的溶解和释放。当芳族硫代酸与脂族硫代酸的比率增加时，所得聚合物更疏水并且具有较高的机械强度。相反地，当芳族硫代酸与脂族硫代酸的比率降低时，所得聚合物更亲水并且具有较低的机械强度。根据掺入聚合物中的药物种类及其所需释放时间，可以由此调整疏水性，从而为给定药物及其释放提供最佳环境。应当注意到，式1表示的硫代酸为如下两种结构的平衡，如VV.Bauer，K.Kuehlein，在Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Derivatives；J.Falbe编辑；Methoden Der Organischen Chemie(Houben-Weyl)；Georg ThiemeVerlag：Stuttgart，Germany，1985，Vol，E5，p.832所述。
Figure S2006800329489D00142
根据本发明的方法还可用于制备嵌段聚合物或嵌段共聚物。在这种情况下，各组分中的至少一种有利地由低聚物或聚合物组成。所述低聚物或聚合物可以包括烯属不饱和键并且/或者包括硫代酸。在后种情况下，根据本发明的方法可以被限定为，包括至少两个硫代酸的低聚物或聚合物用于合成嵌段聚合物或嵌段共聚物的用途。
在本发明的方法中，硫酯键可以通过各种机理形成。光和热量为适当的试剂，然而，这些反应也可以自发发生。本领域技术人员知晓各种催化剂、热引发剂、光引发剂和稳定剂可用于影响反应速度和程度。当在人体或动物体内进行原位应用时，蓝光源或可见光源特别有利。或者，自发反应也是有利的。
本领域技术人员理解，反应温度为操纵反应的速度和选择性提供了一个有力的工具。而且，反应物的浓度将会决定反应速度和所得聚合物的性质。
在希望得到交联聚合物的情况下，所得网络的性质受低聚物或聚合物组分的长度变化的影响。或者，交联度可以通过选择适当数量的组分X中的烯属不饱和基团和/或组分Y中的硫代酸基团来变化。网络性质也可以通过低聚物或聚合物组分的特性和本性来确定。例如，当使用亲水性组分X和Y时，硫酯聚合物降解较快，而使用疏水组分时，硫酯聚合物将会降解较长时间，诸如数周、数月或甚至数年。
对组分X和Y的选择也会影响所得聚合物的网络密度。为了得到较长的链间距离，可以使用具有较长链长的组分X和Y，或可以将单官能组分加入组合物中。或者组分X和Y可以分别包括较大数量的烯属不饱和基团和硫代酸基团，例如3个、4个、5个、6个、7个、8个或8个以上。或者，组分X和Y可以以非等摩尔量使用，例如1.5∶1、2∶1、4∶1或大于8∶1。本领域技术人员已知上述参数如何影响聚合物的网络密度和其它物理参数。
在本发明的方法中，可以产生两种类型的硫酯键，这两种硫酯键的比率会影响聚合物的性质，诸如降解性质或生物降解性质。观察发现，含有硫酯键的本发明聚合物通过Markownikoff加成反应以及通过Markownikoff反式加成反应得到。而且，光化学反应得到的聚合物主要是Markownikoff反式加成产物，而在黑暗中加热得到的聚合物主要是Markownikoff加成产物。由此得到的Markownikoff和Markownikoff反式聚合物的例子表示在图2各式中。
更一般地，可通过本发明的方法得到的聚合物中的硫酯键可以表示在如下式2或式3中。
Figure S2006800329489D00161
式2
Figure S2006800329489D00162
式3
式2和3中的W1、W2和W3选自由C、H、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组。
如果W＝H，则更易发生结晶。在一些应用中应当避免上述情况，因为这可以对生物降解性、药物分布和释放产生负面影响。因此，W1、W2和W3优选选自由C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组。
根据本发明的聚合物还可以包含下述式4片段，其中W1、W2和W3选自由H、C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组，并且其中R可以为低分子量片段(例如C4H8、C2H4等)或可以为低聚物或聚合物，并且其中m和n为整数，其总和表示与R相连的硫酯连接键的数量，并且m和n的总和至少为2。
Figure S2006800329489D00163
式4
如果W＝H，则更易发生结晶。在一些应用中应当避免上述情况，因为这可以对生物降解性、药物分布和适当产生负面影响。因此，W1、W2和W3优选选自由C、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组，并且其中R可以为低分子量片段(例如C4H8、C2H4等)或可以为低聚物或聚合物，并且其中m和n为整数，其总和表示与R相连的硫酯连接键的数量，并且m和n的总和至少为2。
发现根据本发明的聚合物是可水解的。还发现上述聚合物中的一些是可生物水解的。在本发明的方法中被用作组分的低聚物或聚合物的特定种类，可以影响所得聚合物的降解性质。例如与基于可降解组分X(含有烯属不饱和键)的聚合物相比，基于不可降解三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)的聚合物具有较低的降解速率，所述可降解组分例如为聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)或聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)。疏水性组分聚(ε-己内酯)2100二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)被设计为降解数年。
特别适于在人体或动物体内应用(例如原位应用)的聚合物可以降解形成降解产物，而不会留下任何残余组分。而这些降解产物优选是无毒的。降解产物可以在人类或动物的代谢过程中被吸收或被排泄出。
附图说明
图1：UV光诱发的硫代-烯聚合反应的实例，其中X或Y为聚合物。所示聚合物仅表示了存在在Markownikoff反式加成反应中的加成结果。
图2：通过TEGDVE和二硫代己二酸之间的反应得到的Markownikoff反式加成产物(左)和Markownikoff(右)加成产物。
图3：PLGDP：聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)。R＝丙交酯-共-乙交酯低聚物。
图4：PLGTP：聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)。R＝丙交酯-共-乙交酯低聚物。
图5：GTTA：6-{2，3-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己烷硫代S-酸。
图6：PLGDTA：α，ω-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)1300。R2是丙交酯-共-乙交酯低聚物。
图7：PLGTTA：三[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000。R2是丙交酯-共-乙交酯低聚物。
图8：在DTAA与TEGDVE通过Markownikoff反式加成反应进行聚合过程中所得到的聚合物的水解降解产物。硫酯键在热力学上比氧酯键更易发生水解，这是因为C-O键的双键特征不会显著延伸至C-S键。
图9：在将组合物E进行UV聚合后得到的聚合物样品进行水解降解过程中，缓冲溶液的PH变化。
图10：在将组合物E进行UV聚合后得到的聚合物样品进行水解降解过程中，出现的重量损耗。
图11：在将组合物E进行UV聚合后得到的聚合物样品进行酶解降解过程中，缓冲溶液的PH变化。
图12：在将组合物E进行UV聚合后得到的聚合物样品进行酶解降解过程中，出现的重量损耗。
图13：为了得到包括硫酯键的聚合物，组分DTAA和TEGDVE之间的反应。所示聚合物仅表示了存在在Markownikoff反式加成反应中的加成结果。
实施例
实施例1.材料和方法
经羟基终止的四臂PEG(MW 10000)得自Nektar，Huntsville，AL。二乙二醇在使用前进行蒸馏。三羟甲基丙烷在使用前由乙酸乙酯重结晶。组合物在深棕色玻璃容器中制备。
核磁共振(NMR)实验在Varian Inova 300和Bruker AM-400光谱仪上进行。傅立叶变换红外(FT-IR)实验在安装有单反射钻石形衰减全反射(ATR)晶体的Perkin Elmer Spectrum One光谱仪上进行。体积排斥色谱(SEC)使用Waters 515 HPLC灯、Waters 410示差折射仪和安装有Waters styragel HR 2、3和4柱的Severn Analytical SA6503可编程吸收率探测仪，在1ml/min的流速下，利用四氢呋喃(THF)作为洗脱液来进行。除非另有声明使用RI探测仪，本文中所示的SEC数据都是利用UV探测仪得到。该系统采用窄分布的聚苯乙烯标样(得自PolymerLaboratories，Heerlen的EasyCal PS2，批次#PS2-19)。液相色谱-二极管阵列探测-电子发射-质谱(LC-DAD-ES(+)-MS)利用THF作为洗脱液，PEG4000作为指示物来进行。
利用EIT UV Power Puck Model PP2000(EIT InstrumentationProducts，Sterling，VA，USA)确定UV剂量。
本文中的低聚物表示为例如聚(丙交酯-共-乙交酯)XXXX二醇，其中XXXX为通过相应的1H-NMR光谱积分确定的低聚物的分子量。
实施例2.UV聚合
利用刮刀将组合物涂敷到玻璃板上(200μm)。然后样品在氮气氛下利用UV光(剂量为8J/cm2的Fusion F600 D-bulb)进行聚合。
实施例3.降解研究
将玻璃盖玻片在真空室温下干燥整夜并称重。通过将聚合物涂敷在盖玻片上来制备样品，该样品为粘性液体或THF溶液形式。然后将样品在真空室温下干燥整夜。在干燥前后对样品进行称重。为了进行水解降解研究，将样品放置在10ml磷酸酯缓冲盐水(PBS：pH 7.4，0.2g/l KCl，0.2g/l KH2PO4，8g/l NaCl，1.15g/l Na2PO4)中。为了进行酶解降解研究，将蛋白酶K(0.2mg/ml)加入PBS溶液中。每2-3天更换溶液，并监测PH。通过监测样品的重量损耗来测定聚合物的降解过程。该过程通过如下步骤来进行：将样品从PBS溶液中取出，用蒸馏水洗涤3次，在真空室温下干燥整夜并随后称重。
实施例4.体外细胞毒性试验(cytotoxicity test)的过程
确定哺乳动物单层L929小鼠纤维原细胞培养液对测试提取物响应的生物反应性。提取物通过如下过程在制备：将样品在37±1℃下，在含有5±1％二氧化碳的潮湿气氛中，在细胞培养介质中培养24小时。制备阳性(天然橡胶)和阴性(硅酮)对照制品，以检验测试系统的机能。细胞培养液中的维持培养基被(三倍的)测试样的提取物或对照制品来替换，随后将培养液在37±1℃下，在含有5±1％二氧化碳的潮湿气氛中，培养48小时。
生物反应性被分为如下等级：等级0(没有反应性)，等级1(很小的反应性)，等级2(轻度反应性)，等级3(中度反应性)，等级4(高度反应性)。如果暴露于测试样的培养液都不具有高于轻度反应性(等级2)的反应性，则认为测试样不具有细胞毒性。该过程符合ISO标准10993-5。
实施例5a.包括至少一个烯属不饱和键的组分：三乙二醇二乙烯基醚
三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)购自Aldrich，未经纯化直接使用。
实施例5b.包括至少一个烯属不饱和基团的组分：聚(丙交酯-共-乙交 酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)的合成方法
可降解低聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP，图3)由聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇合成。其中，将49.54g(340.34mmol)dl-丙交酯、39.87g(340.34mmol)乙交酯和10.62g(100mmol)二乙二醇在150℃下熔融。加入500μl含有27.8mg二辛酸锡(tindioctoate)的己烷溶液。该反应进行24小时，然后，将反应混合物冷却至室温以得到产率为98％淡黄色油状产物。聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.25-5.18(m，5.6H，CH(丙交酯))；4.83-4.74(m，11.5H，CH2(乙交酯))；4.30(m，6.7H，-(C＝O)OCH2CH2O-，-O(C＝O)CH2OH，-O(C＝O)CH(CH3)OH)；3.70(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.79(宽，2H，-OH)；1.58(m，19.9H，CH3(丙交酯))；SEC(RI探测仪)：Mw＝1900，PDI：2.02。
接着，将聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇(30g，28mmol)溶于THF(300ml)中，加入三乙胺(10.9ml，78mmol)，并将反应混合物冷却至O℃，然后，加入戊烯酰氯(7.94ml，72mmol)并将温度维持在0℃下1小时。将混合物在室温下搅拌。然后将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，以将在该反应过程中形成的三乙胺盐酸盐沉淀出来。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物再次溶于氯仿中，并采用饱和的NaCl水溶液和去离子水萃取。有机层通过Na2SO4进行干燥，溶剂真空除去。得到产率为81％黄色油状产物。
聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.84(m，2H，-CH＝CH2)；5.23-5.00(m，10.5H，-CH＝CH2和CH(丙交酯))；4.86-4.65(m，13.5H，CH2(乙交酯))；4.31(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；3.69(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.57-2.41(m，8H，-(C＝O)CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2-)；1.57(m，21.3H，CH3(丙交酯))；13C-NMR(75MHz，CDCl3，22℃)：δ(ppm)＝172.4-166.4，136.5，115.6，69.5-68.6，66.7，64.3，61.1-60.2，33.1，28.6，16.7；IR(纯，cm-1)：1743.4(C＝O，伸缩)，1641.6(C＝C)；SEC(RI探测仪)：Mw＝1900，PDI：1.42。
实施例5c包括至少一个烯属不饱和基团的组分：聚(ε-己内酯)2000二(4-戊 烯酸酯)(PCLDP)的合成方法
聚(ε-己内酯)2000二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)的制备过程如下：首先将羟基端基官能化的聚(ε-己内酯)1900二醇(PCL二醇，购自Aldrich)在减压下干燥整夜。然后，将PCL二醇溶于THF中，加入三乙胺。将混合物冷却至0℃，然后将4-戊烯酰氯以分批方式加入，其中戊烯酰氯与PCL二醇的摩尔比为2.2∶1。将混合物在0℃下搅拌1小时，随后在30℃下搅拌15-20小时。将混合物过滤以除去三乙胺盐酸盐，并将所得滤液滴加在冷甲醇中，以得到产物。
聚(ε-己内酯)二(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.82(m，2H，-CH＝CH2)；5.05(m，4H，-CH＝CH2)；4.23(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；4.05(m，30.9H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；3.70(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.49-2.27(m，40.1H，-(C＝O)CH2CH2CH＝CH2-，-(C＝O)CH2CH2CH＝CH2-和-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-))；1.72-1.57(m，62.5H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；1.40(m，31.7H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；SEC(RI探测仪)：Mw＝3500，PDI：2.52。
实施例5d包括至少一个烯属不饱和基团的组分：聚(丙交酯-共-乙交 酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)的合成方法
可降解低聚物聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP，图4)由聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇合成。其中，将15.07g(104.56mmol)dl-丙交酯、12.26g(105.63mmol)乙交酯和1.84g(13.71mmol)三羟甲基丙烷在150℃下熔融。加入42μl含有4.2mg二辛酸锡的己烷溶液。该反应进行24小时，然后，将反应混合物冷却至室温以得到产率为98％淡黄色油状产物。
聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.23-5.20(m，13.8H，CH(丙交酯))；4.82-4.70(m，28.4H，CH2(乙交酯))；4.45-4.20(m，9.8H，-O(C＝O)CH2OH，-O(C＝O)CH(CH3)OH)和CH3CH2C(CH2O-)3)；2.65(宽，3H，-OH)；1.57(m，48.7H，CH3(丙交酯)和CH3CH2C(CH2O-)3)；0.87(t，3H，CH3CH2C(CH2O-)3)；SEC：Mw＝3500，PDI：1.40。
接着，将聚(丙交酯-共-乙交酯)2400三醇(20.14g，8.40mmol)通过加热溶于THF(200ml)中，加入三乙胺(9.0ml，64mmol)，并将反应混合物冷却至0℃，然后，加入戊烯酰氯(6.67ml，60mmol)并将温度维持在0℃下1小时。将混合物在室温下搅拌。然后将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，以将在该反应过程中形成的三乙胺盐酸盐沉淀出来。将混合物过滤并真空浓缩。将残余物再次溶于氯仿中，并采用饱和的NaCl水溶液和水萃取。有机层通过Na2SO4进行干燥，溶剂真空除去。得到产率为81％黄色油状产物。
聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.79(m，3H，-CH＝CH2)；5.23-5.00(m，23.8H，-CH＝CH2和CH(丙交酯))；4.85-4.69(m，31.3H，CH2(乙交酯))；4.09(m，6H，CH3CH2C(CH2O-)3)；2.53-2.41(m，12H，-(C＝O)CH2CH2-和-(C＝O)CH2CH2-)；1.57(m，49.6H，CH3(丙交酯)和CH3CH2C(CH2O-)3)；0.88(t，3H，CH3CH2C(CH2O-)3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3，22℃)：δ(ppm)＝172.2-166.4，136.5，135.6，115.4，69.4-68.1，64.4，60.9-60.2，41.1，33.1，28.8，25.6，16.7，7.2；IR(纯，cm-1)：1749.2(C＝O，伸缩)，1641.6(C＝C)；SEC：Mw＝4300，PDI：1.25。
实施例5e包括至少一个烯属不饱和基团的组分：PEG11500四(4-戊烯酸酯) (PEG4P)的合成方法
如下所述合成可水溶PEG11500四(4-戊烯酸酯)(PEG4P)。在氮气氛下，将4臂羟基终止的PEG(20g，2mmol，MW 10000，NEKTAR)溶于200ml甲苯和50ml二氯甲烷中，并用冰浴冷却。将三乙胺(2.8ml，20mmol)加入澄清溶液中。然后，将4-戊烯酰氯(2.4ml，22mmol)滴加入上述冰冷溶液中。该反应在室温下持续整夜。然后将三乙胺盐滤出(真空)，并将澄清的滤液沉淀入21冰冷二乙醚中。收集固体沉淀物，并将其再次溶于氯仿(约100ml)中。该溶液再次沉淀入过量己烷中。收集沉淀物并真空干燥，得到产率为72％白色粉末状产物。PEG4P的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ5.8ppm(4H，-CH＝CH2)，5.0(8H，CH2＝CH-)，4.2(8H，-CH2O(C＝O)-)，3.6(1000H，-OCH2CH2O-)，2.4(16H，-CH2CH2CH＝CH2)。
实施例6包括至少两个硫代酸的组分
实施例6a二硫代己二酸(DTAA)的合成方法
二硫代己二酸(DTAA)通过如下过程来合成。将己二酸的吡啶溶液加入羰基二咪唑的吡啶溶液中。几分钟后，使气体(CO2)析出，另外几分钟后，观察到沉淀物。30分钟后，使H2S鼓泡通过20分钟，然后，将反应混合物搅拌1小时。得到澄清的黄色溶液，该溶液倒入1M HCl水溶液。将水层用二乙醚萃取。将有机层干燥并真空浓缩，随后重结晶，以得到产率为97％的产物。该产物采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝4.50(s，2H，HS(C＝O)-)；2.63(m，4H，-(C＝O)CH2-)；1.70(m，4H，-(C＝O)CH2-CH2-)；13C-NMR(100.6MHz，CDCl3，22℃)：δ(ppm)＝197.0，45.1，24.2；IR(纯晶体，cm-1)：2535.9(-S-H，伸缩)；1667.9(C＝O，伸缩)；1165cm-1(C＝S，弱)；722(C(＝O)-S，伸缩)。观察到C＝O伸缩键的位置依赖于光谱是否以熔融态或结晶态来记录，并且是否存在氧代酯羰基。
实施例6b含有两个硫代酸基团的聚合物PBADTA的合成方法
包括硫代酸基团的聚合物也可以通过将包括至少两个羧酸基团的聚合物与羰基二咪唑在吡啶中来制备。随后，使H2S鼓泡通过，并通过酸化所述溶液得到所希望产物。进一步的纯化过程可以是必须的，因此可以应用本领域技术人员已知的任何适当方法。
包括硫代酸基团的聚合物可以通过溶解包括两个羧基的聚合物来制备。例如，聚酯通过丁二醇与1.4摩尔过量的己二酸进行缩聚反应来制备。将该聚合物溶于吡啶中，并加入羰基二咪唑的吡啶溶液中。30分钟后，使H2S鼓泡通过20分钟，然后，将反应混合物搅拌2小时。将所得溶液倒入1M HCl水溶液中，并将水层用二乙醚萃取。将有机层干燥并真空浓缩。为了进一步纯化，该聚合物可以由适当的非溶剂中沉淀出来。以这种方法，所得到的聚合物基于丁二醇和己二酸，含有平均2个硫代酸。该聚合物被称为PBADTA。
实施例6c含有硫代酸基团的低聚物PLGDPTA的合成方法
包括至少两个硫代酸基团的低聚物或聚合物也可以通过将包括至少两个烯属不饱和基团的组分与过量的包括至少两个硫代酸基团的组分进行反应来制备。过量被理解为，含有至少两个硫代酸基团的组分摩尔过量2倍以上，例如4倍、6倍或8倍，优选过量10倍、20倍、50倍或更多。还应当理解到，两种组分中的至少一种应当优选为低聚物或聚合物。以这种方法，可以得到特别有益的包括硫代酸残基的聚合物。
包括硫代酸基团的低聚物可以通过如下步骤来制备：将PLGDP溶于THF中，并将过量的DTAA加入PLGDP中，其中DTAA与PLGDP的摩尔比为10∶1。将所述溶液暴露于UV光下，通过将平均两个DTAA分子加成到一个PLGDP分子上得到包括至少两个硫酯键和两个硫代酸基团的低聚物。该低聚物利用THF作为洗脱液使用制备性SEC进行纯化。所得低聚物被称为PLGDPTA。
实施例6d构成嵌段6-氯-6-氧代己酸苄酯的合成方法，所述构成嵌段用于 制备含有硫代酸基团的化合物
6-氯-6-氧代己酸苄酯如下合成：在安装有Dean-Stark装置的21圆底烧瓶中加入甲苯(1000ml)、苯甲醇(160g，1.48mol)、己二酸(180g，1.23mol)和对甲苯磺酸(2.34g，0.12mol)。将反应混合物回流整夜，结果收集到32克水。将分子筛(4
Figure 2006800329489_0
)加入Dean-Stark，并将回流继续另外1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(750ml)。将水相的PH通过添加6M NaOH溶液(约135ml)调节至pH＝8。将水相分离出来，用CH2Cl2洗涤(2次250ml)。将pH通过添加6M HCl溶液(约130ml)调节至pH＝2，从而得到混浊的混合物。将混合物用CH2Cl2萃取(2次400ml)，并将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到无色固体蜡状6-(苄氧基)-6-氧代己酸(126g，产率43％)。
接着，将草酰氯(52.2g，0.41mol)溶于CHCl3(1000ml)中，并冷却至0℃。将6-(苄氧基)-6-氧代己酸(81.0g，0.34mol)在CHCl3(250ml)中的溶液缓缓加入上述混合物中，并在室温下持续搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，与CHCl3共同蒸发(2次250ml)并真空干燥，得到无色液状6-氯-6-氧代己酸苄酯(87g，100％)。
实施例6e包括硫代酸基团的化合物6-{2，3-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧] 丙氧基}-6-氧代己烷硫代S-酸(GTTA)的合成方法
6-{2，3-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己烷硫代S-酸(GTTA，图5)通过如下过程合成。将丙三醇(7.65g，0.083mol)溶于CHCl3(400ml)和吡啶(100ml)中，并冷却至0℃。将6-氯-6-氧代己酸苄酯(69.8g，0.27mol)溶于CHCl3(200ml)中，在0℃下滴加，随后在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩，并加入醚(1000ml)。将混浊的混合物采用1M HCl溶液(2次400ml)和饱和NaHCO3溶液(400ml)洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥、过滤、浓缩并真空干燥，以得到无色油状丙三醇三{6-[2-{[6-(苄氧基)-6-氧代己酰基]氧}-1-({[6-(苄氧基)-6-氧代己酰基]氧}甲基)乙基]己二酸单苄酯}(GTBE)(65.3g，105％)。
接着，在1升Parr容器中装入GTBE(29.5g，0.039mol)、二氧杂环己烷(90ml)和水(10ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氧气。加入10％炭上钯(0.76g)，并将混合物在70psi的氢气氛下摇动50hr。小心卸压，并使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氢气。将反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩并真空干燥，以得到无色油状6-{2，3-双[(5-羧基戊酰基)氧]丙氧基}-6-氧代己酸GTOA(16.5g，89％)。
将羰基二咪唑(18.5g，0.114mol)溶于吡啶(120ml)中，并将溶于吡啶(80ml)中的丙三醇衍生物GTOA(16.5g，0.035mol)缓缓加入。将反应混合物在20℃下搅拌30分钟。使硫化氢鼓泡通过反应混合物30分钟，随后持续搅拌另外1小时。将反应混合物倒入硫酸(100ml)和碎冰(500ml)的混合物中，并将该混合物用醚(2次300ml)萃取。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到无色油状产物(16.4g，90％)。将该产物储存于-20℃的氩气氛中。该产物采用如下分析结果来证实：1H-NMR(400MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.25(m，1H1ROCH2CHORCH2OR)；4.75(宽，3H，-SH)；4.21(m，4H，ROCH2CHORCH2OR)；2.64(t，6H，-CH2(C＝O)SH)；2.33(t，6H，-CH2(C＝O)O-)；1.66(m，12H，-CH2CH2CH2CH2-)；IR(纯，cm-1)：2556.2(-S-H，伸缩)；1732.8(C＝O酯，伸缩)；1698.0(C＝O硫代酸，伸缩)；757.0(C(＝O)-S，伸缩)。
实施例6f含有硫代酸基团的低聚物α，ω-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚 (丙交酯-共-乙交酯)1300(PLGDTA)的合成方法
可降解的α，ω-双[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)1300(PLGDTA，图6)由聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇合成。其中，将49.54g(340.34mmol)dl-丙交酯、39.87g(340.34mmol)乙交酯和10.62g(100mmol)二乙二醇在150℃下熔融。加入500μl含有27.8mg二辛酸锡的己烷溶液。该反应进行24小时，然后，将反应混合物冷却至室温以得到产率为98％淡黄色油状产物。聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.25-5.18(m，5.6H，CH(丙交酯))；4.83-4.74(m，11.5H，CH2(乙交酯))；4.30(m，6.7H，-(C＝O)OCH2CH2O-，-O(C＝O)CH2OH，-O(C＝O)CH(CH3)OH)；3.70(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.79(宽，2H，-OH)；1.58(m，19.9H，CH3(丙交酯))；SEC(RI探测仪)：Mw＝1500，PDI：2.10。
接着将聚(丙交酯-共-乙交酯)1100二醇(48.0g，48.0mmol)溶于CHCl3(250ml)和吡啶(50ml)中，并冷却至0℃。将6-氯-6-氧代己酸苄酯(69.8g，0.27mol)溶于CHCl3(200ml)中，在0℃下滴加，并随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并加入CH2Cl2(1000ml)。将该混合物用1M HCl溶液(2次500ml)和饱和NaHCO3溶液(2次500ml)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到浅棕色油状聚合物(66.0g，96％)，该聚合物被称为PLGDBE。
在1升Parr容器中装入PLGDBE(66.0g)、二氧杂环己烷(90ml)和水(10ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氧气。加入10％炭上钯(0.89g)，并将混合物在70psi的氢气氛下摇动24hr。小心卸压，并使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氢气。将反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩、与吡啶(50ml)共蒸发并真空干燥，以得到浅棕色油状聚合物(61g)，该聚合物被称为PLGDOA。
将羰基二咪唑(22.85g，0.141mol)溶于吡啶(200ml)中，并将溶于吡啶(300ml)中的PLGDOA(59.0g，0.047mol)缓缓加入。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。使硫化氢鼓泡通过反应混合物45分钟，随后持续搅拌另外1小时。将反应混合物倒入硫酸(250ml)和碎冰(1400ml)的混合物中，并将该混合物用CH2Cl2萃取(2次800ml)。将有机层用1M H2SO4洗涤(2次700ml)、在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到棕色油状产物(50.0g，83％)。该产物采用如下分析结果来证实：1H-NMR(400MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.31-5.18(m，6.5H，CH(丙交酯))；4.87-4.75(m，14.1H，CH2(乙交酯))；4.32(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；3.69(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.66(m，4H，-CH2(C＝O)SH)；2.46(m，4H，-CH2CH2(C＝O)O-)；1.71(m，8H，-CH2CH2CH2CH2-)；1.57(m，21.5H，CH3(丙交酯))；IR(纯，
Figure S2006800329489D00281
)：2561.7(-S-H，伸缩)；1744.6(C＝O酯，伸缩)；～1700(1744.6处为该谱带的肩谱，C＝O硫代酸，伸缩)；735.6(C(＝O)-S，伸缩)。
实施例6g含有硫代酸基团的低聚物三[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交 酯-共-乙交酯)2000(PLGTTA)
可降解的低聚物三[(6-氧代-6-硫烷基己酰基)氧]聚(丙交酯-共-乙交酯)2000(PLGTTA，图7)由聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇合成。其中，将110.96g(769.9mmol)dl-丙交酯、89.36g(769.9mmol)乙交酯和19.68g(146.7mmol)三羟甲基丙烷在150℃下熔融。加入100μl含有62.3mg二辛酸锡的己烷溶液。该反应进行24小时，然后，将反应混合物冷却至室温以得到产率为98％无色油状产物。
聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇的形成采用如下分析结果来证实：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.23-5.20(m，9.9H，CH(丙交酯))；4.82-4.70(m，18.8H，CH2(乙交酯))；4.45-4.11(m，10.6H，-O(C＝O)CH2OH，-O(C＝O)CH(CH3)OH)和CH3CH2C(CH2O-)3)；2.65(宽，3H，-OH)；1.57(m，33.6H，CH3(丙交酯)和CH3CH2C(CH2O-)3)；0.87(t，3H，CH3CH2C(CH2O-)3)；SEC：Mw＝2300，PDI：1.32。
接着将聚(丙交酯-共-乙交酯)1600三醇(44.3g，30.0mmol)溶于CHCl3(250ml)和吡啶(50ml)中，并冷却至0℃。将6-氯-6-氧代己酸苄酯(24.8g，0.097mol)溶于CHCl3(250ml)中，在0℃下滴加，并随后在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并加入CH2Cl2(1000ml)。将该混合物用1M HCl溶液(2次500ml)和饱和NaHCO3溶液(2次500ml)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到浅棕色油状聚合物(66.0g，104％)，该聚合物被称为PLGTBE。
在1升Parr容器中装入PLGTBE(66.0g)、二氧杂环己烷(90ml)和水(10ml)。使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氧气。加入10％炭上钯(0.83g)，并将混合物在70psi的氢气氛下摇动48hr。小心卸压，并使氩气鼓泡通过反应混合物，以除去痕量氢气。将反应混合物通过硅藻土过滤、浓缩、与吡啶(50ml)共蒸发并真空干燥，以得到浅棕色油状聚合物(62.5g)，该聚合物被称为PLGTOA。
将羰基二咪唑(21.8g，0.135mol)溶于吡啶(200ml)中，并将溶于吡啶(300ml)中的PLGTOA(59.0g，0.031mol)缓缓加入。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。使硫化氢鼓泡通过反应混合物45分钟，随后持续搅拌另外1小时。将反应混合物倒入硫酸(250ml)和碎冰(1250ml)的混合物中，并将该混合物用CH2Cl2萃取(2次600ml)。将有机层用1M H2SO4洗涤(2次500ml)、在Na2SO4上干燥、过滤、浓缩并真空干燥，得到棕色油状产物(52.5g，87％)。该产物采用如下分析结果来证实：1H-NMR(400MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.29-5.21(m，9.7H，CH(丙交酯))；4.81-4.69(m，20.8H，CH2(乙交酯))；4.09(m，6H，CH3CH2C(CH2O-)3)；2.64(m，6H，-CH2(C＝O)SH)；2.43(m，6H，-CH2CH2(C＝O)O-)；1.69(m，12H，-CH2CH2CH2CH2-)；1.57(m，33.3H，CH3(丙交酯))；IR(纯，cm-1)：2566.4(-S-H，伸缩)；1746.8(C＝O酯，伸缩)；1704.3(C＝O硫代酸，伸缩)；734.9(C(＝O)-S，伸缩)。
实施例7用于制备含有至少两个硫酯键的线性聚合物的组合物
组合物A和B采用等摩尔比的三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)和二硫代己二酸(DTAA)以及2wt％的Irgacure 184来制备。组合物A还含有0.2wt％的桔酸丙酯(propyl gallate)作为自由基稳定剂。组合物C和D含有略微过量的DTAA(表1)。组合物D不含光引发剂(表1)。
表1：用于制备含有至少两个硫酯键的线性聚合物的组合物
  原料   A(％w/w)   B(％w/w)   C(％w/w)   D(％w/w)
  TEGDVE   51.9   52.0   48.4   49.4
  DTAA   45.9   46.0   49.6   50.6
  Irgacure 184   2.0   2.0   2.0
  桔酸丙酯   0.2
  总量   100   100   100   100
  摩尔比*   1∶1   1∶1   1∶1.16   1∶1.16
*摩尔比：烯属不饱和基团∶硫代酸基团的摩尔比
以上所涉及的烯属不饱和基团与硫代酸基团的摩尔比利用表2中所示的分子量和官能度来计算。PLGDTA、PLGTTA、PEG4P、PLGDP、PCLDP和PLGTP的分子量基于1H-NMR来计算。
表2在根据本发明的方法中所用的组分的分子量
  组分  官能度*   分子量
  DTAA  2   178.28
  GTAA  3   524.67
  PLGDTA  2   1331
  PLGTTA  3   2027
  TEGDVE  2   202.25
  PLGDP  2   1233
  PCLDP  2   2055
  PLGTP  3   2832
  PEG4P  4   11500
*组分中所含烯属不饱和基团或硫代酸基团的个数
采用聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)作为含有烯属不饱和基团的组分来替代TEGDVE，从而制备另一组组合物(E和F)。组合物E具有光引发剂，而组合物F没有光引发剂。
表3用于制备含有至少两个硫酯键的线性聚合物的组合物
  原料   E(％w/w)   F(％w/w)
  PLGDP   72.2   73.4
  DTAA   12.1   12.3
  Irgacure 184   1.7
  THF   14.0   14.7
 总量   100   100
 摩尔比*   1∶1.16   1∶1.16
*摩尔比：烯属不饱和基团∶硫代酸基团的摩尔比
而另一种被制备的组合物(组合物G)包括PLGDP、PCLDP和DTAA，上述各组分的摩尔比为1∶0.97∶2.5(表4)。另外所制备的组合物J包括低聚物组分PLGDP和PLGDTA。
表4：用于制备含有至少两个硫酯基的线性聚合物的组合物
  原料   G(％w/w)   J(％w/w)
  PLGDP   18.8   41.6
  PCLDP   32.8
  DTAA   6.9
  PLGDTA   43.1
  Darocure 1173   0.9
  Irgacure 2959   1.1
  DCM   1.8
  THF   40.4   12.6
  总量   100   100
  摩尔比   1∶0.97∶2.5*   1∶0.95**
*PLGDP∶PCLDP∶DTAA的摩尔比
**PLGDP∶PLGDTA的摩尔比
实施例8用于制备含有硫酯键的交联聚合物的组合物
组合物H和I采用PLGTP和DTAA以及1.7wt％的光引发剂来制备。组合物H包括疏水性Irgacure 184作为光引发剂，而组合物I包括可水溶Irgacure 2959作为光引发剂。组合物K和L分别采用PLGDP和GTTA与采用PLGDP和PLGTTA来制备。这两种组合物采用Darocure 1173作为光引发剂来制备。另外制备组合物M。各个配方之间硫代酸基团与烯属不饱和基团的摩尔比发生变化。组合物H包括摩尔比为1∶1.94的PLGTP和DTAA，而组合物I包括摩尔比为1∶1的PLGTP和DTAA(表5)。另外所制备的组合物K至M包括各种组分X和Y。
表5：用于制备包括至少两个硫酯键的交联聚合物的组合物
  原料   H(％w/w)   I(％w/w)   K(％w/w)   L(％w/w)   M(％w/w)
  PLGTP   70.8   77.8
  PLGDP   65.8   40.1
  PEG4P   26.2
  DTAA   12.9   7.3   0.9
  GTTA   22.5
  PLGTTA   39.7
  Irgacure 2959   1.7   0.2
  Irgacure 184   1.7
  Darocure 1173   1.0   0.9
  DCM   3.5
  THF   14.6   13.2   10.7   15.8   72.7
  总量   100   100   100   100   100
  摩尔比   1∶1.94   1∶1   1∶1.21   1∶0.90   0.91∶1
实施例9含有至少两个硫酯键的线性聚合物的合成方法
实施9a基于DTAA和TEGDVE的线性聚合物可以通过UV聚合得到。
如实施例2所示将组合物A和B暴露于UV光下。DTAA和TEGDVE(图1)之间的反应通过FT-IR来监测。观察发现消耗了90％以上的烯属不饱和基团，并且以近似等摩尔方式消耗了硫代S-H键。基于所得到的数据，结论如下：烯属不饱和基团在没有自由基稳定剂存在的情况下以约40％/s的速率转化(组合物B)，而在自由基稳定剂的存在下以约25％/s的速率转化(组合物A)。这表明，反应速率可以通过添加自由基稳定剂来控制。
比较采用FT-IR照射前后的光谱，清楚地表明，烯属不饱和基团消失了。明显地，在2558cm-1处的-S-H以及在在1165cm-1处的-(C＝S)谱带消失了。另外-(C＝O)-谱带转移且在722cm-1处-C-S-伸缩谱带转移到680cm-1处，这表明形成了硫酯键。而且，观察到粘度增加了，这表明已经聚合了。
DTAA的FT-IR分析结果表明，以-(C＝O)SH异构体以及-(C＝S)OH异构体的形式出现硫代酸官能团。对DTAA和TEGDVE反应过程中形成的聚合物的FT-IR分析结果表明，硫代酸通过所形成的-(C＝O)SH发生反应，因为不再能观察到与-(C＝S)-相关的谱带。
实施例9b基于DTAA和TEGDVE含有硫酯键的线性聚合物，所述聚合物 通过Markownikoff加成反应以及Markownikoff反式加成反应得到。
如实施例2所示，将组合物C涂敷到玻璃板上，并在UV下通过。得到高粘性液体。1H-NMR表明，所有的烯属不饱和基团都被消耗了。分析结果如下：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.47(q，0.5H，-SCH(CH3)-)；3.66-3.57(m，13.7H，-OCH2CH2O-和-SCH2CH2O-)；3.09(t，2.5H，-SCH2CH2O-)；2.57(m，4H，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；1.69-1.60(m，6.5H，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-和-SCH(CH3)-)；13C-NMR(75MHz，CDCl3，22℃)：δ(ppm)＝199.0，198.5，81.3，71.3-69.8，68.4，43.5，43.4，28.5，24.5，23.0；IR(纯，cm-1)：1681.4(C＝O，伸缩)。
所得到的两种类型的加成产物具有Markownikoff和/或反式-Markownikoff两种类型的反应产物(图2)。通过比较在δ＝5.47和在δ＝3.09ppm处的共振积分，确定Markownikoff加成反应与Markownikoff反式加成反应以2∶5的比率发生反应。
SEC分析表明，相对于聚苯乙烯标样，所形成的聚合物具有8900的重均分子量(Mw)。当组合物C仅仅接受2J/cm2的剂量辐射时，得到类似的结果(比率为2∶5，Mw为8700)。
实施例9c基于DTAA和TEGDVE的线性聚合物可以通过在黑暗中进行聚 合得到。
将组合物A和B在室温下黑暗中保持6天。起始组合物的粘度增加，并且得到了高粘性液体。1H-NMR表明，烯属不饱和基团几乎被完全消耗了，并且形成了硫酯键。与在光诱发聚合的情况下相似，形成了两种类型的加成产物，但是在这种情况下，Markownikoff加成产物与Markownikoff反式加成产物出现的比率为3∶1。
在UV光下，优选通过自由基机理的Markownikoff反式加成反应是符合理论的，而在黑暗中，优选通过亲电加成机理的Markownikoff加成反应是符合理论的。从而，这为进一步调整包括硫酯键的聚合物的性质提供了机理。
所得高粘性液体的SEC分析表明，形成了聚合物材料。相对于聚苯乙烯标样，不含桔酸丙酯的样品(组合物B)具有37000的Mw，而含有桔酸丙酯的样品(组合物A)具有49000的Mw。添加自由基稳定剂不会明显影响在黑暗中的聚合。这是符合理论的，因为该反应通过亲电加成机理来实现。
这个实例表明，根据本发明的方法可以在黑暗中进行，例如在没有诸如UV光的光线中进行。当使用具体为UV光的光线对于具体应用不是优选的情况下，这一点特别有利。
实施例9d包括至少两个硫酯键的聚合物的分子量受硫代酸基团与烯属不 饱和基团的摩尔比的影响。
在35℃的氮气氛下，将组合物D在黑暗中保持6天。所得聚合物中，Markownikoff加成产物与Markownikoff反式加成产物的比为10∶9，并且Mw为8800。
与组合物A和B相比，组合物C和D包含相对于烯属不饱和基团略微过量的硫代酸基团。显然DTAA和TEGDVE摩尔比的这点差异，对在聚合反应中得到的分子量具有显著影响(表6)。
表6：在聚合组合物A、B、C和D后得到含有硫酯键的线性聚合物的SEC数据。
  组合物  Mn(×103Da)  Mw(×103Da)   Mz(×103Da)   PDI   聚合反应
  A  24  49   81   2.04   黑暗，室温
  B  8.5  37   78   4.33   黑暗，室温
  C  3.8  8.9   15   2.31   UV，室温
  D  3.5  8.8   15   2.52   黑暗，35℃
实施例9e基于DTAA和PLGDP的线性聚合物
如实施例2所述，将组合物E涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。组合物E与上述组合物A至D不同，其中相对于TEGDVE的富电子不饱和基团，组合物E包括的聚合物具有的烯属不饱和基团为贫电子的(图3)。
聚合后的组合物E具有如下分析结果：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.23-5.00(m，6.6H，CH(丙交酯))；4.86-4.73(m，14.1H，CH2(乙交酯))；4.31(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；3.69(m，4H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.88(t，4H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；2.56(m，4H，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；2.43(m，4H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；1.69-1.52(m，42.1H，CH3(丙交酯)，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-和-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；13C-NMR(75MHz，CDCl3，22℃)：δ(ppm)＝192.3，172.6-166.4，136.5，115.6，69.4-68.2，61.0-60.2，43.5，33.4，33.1，28.9，28.3，24.8，23.8，16.7；IR(纯，cm-1)：1747.1((C＝O)O，伸缩)，1684.9((C＝O)S，伸缩)；SEC：Mw＝18000，PDI：3.85。
上述NMR分析表明，所有烯属不饱和基团都消耗了，并且形成了硫酯键。还表明，硫代酸与烯属不饱和基团的加成反应以反式Markownikoff方式进行。这个观察结果表明，在本发明的方法中，通过Markownikoff反式加成得到的包括硫酯键的聚合物可以通过利用贫电子的烯属不饱和基团来制备。Markownikoff加成与Markownikoff反式加成的比率可以影响聚合物的性质，例如(生物)降解性质。
通过SEC确认聚合物的形成(表7)。
在35℃的氮气氛下，将组合物F保存在黑暗中。37天后没有观察到任何反应。这表明，当贫电子烯属不饱和基团被用在本发明的方法中时，优选光化学聚合，具体为UV光或可见光聚合。这表明，可以将各个组分混合制备得到的组合物储存起来并涂敷到应用部位，而硫酯键不会明显形成。然后在任何位点，可以通过使组合物暴露于光线下来触发包括硫酯键的聚合物的形成。
表7：在聚合组合物E和F后得到含有至少两个硫酯键的线性聚合物的SEC数据。
  组合物  Mn(×103Da)   Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI   聚合反应
  E  4.8   18  53   3.85   UV，室温
  F  没有形成含有硫酯键的聚合物   黑暗，35℃
实施例9f基于DTAA、PLGDP和PCLDP的线性聚合物
为了制备另外一种含有硫酯键的聚合物，如实施例2所述将组合物G涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。将所得样品在室温真空下干燥整夜。将样品溶于THF中用于SEC分析，并溶于氘代氯仿中用于1H-NMR。所得到的以下分析结果表明形成了含有硫酯键的聚合物：1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.28-5.04(m，6.4H，CH(丙交酯))；4.86-4.73(m，13.5H，CH2(乙交酯))；4.31(m，4H，聚(丙交酯-共-乙交酯)部分的-(C＝O)OCH2CH2O-)；4.23(m，4H，PCL部分的-(C＝O)OCH2CH2O-)；4.05(m，31.5H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；3.70(m，8H，聚(丙交酯-共-乙交酯)部分和PCL部分的-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.88(t，8H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；2.56(m，8H，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)；2.49-2.27(m，39.7H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)和-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-))；1.76-1.48(m，109.9H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-，CH3(丙交酯)，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-和-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；1.40(m，31.2H，-OCH2CH2CH2CH2CH2(C＝O)-)。
SEC结果表明形成了聚合物(表8)。NMR结果表明，通过反式Markownikoff方式的加成，所有的烯属不饱和基团被完全消耗了并且形成了硫酯键。这两项技术表明，形成了含有聚(丙交酯-共-乙交酯)片段以及聚(ε-己内酯)片段的聚合物。
表8：在UV光诱发聚合组合物G后得到含有硫酯键的线性聚合物的SEC数据
  组合物  Mn(×103Da)  Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI   聚合反应
  G  9.9  41  131   4.12   UV，室温
实施例9g基于PLGDTA和PLGDP的线性聚合物
为了制备另一种含有至少两个硫酯键的聚合物，如实施例2所示，将组合物J涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。组合物J在聚合后得到如下分析结果。1H-NMR(300MHz，CDCl3，22℃，TMS)：δ(ppm)＝5.23-5.00(m，12.6H，CH(丙交酯))；4.86-4.73(m，27.1H，CH2(乙交酯))；4.24(m，8H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；3.62(m，8H，-(C＝O)OCH2CH2O-)；2.88(t，4H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；2.50(m，4H，-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；2.36(m，8H，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-；1.64-1.45(m，57.8H，CH3(丙交酯)，-(C＝O)CH2CH2CH2CH2(C＝O)-和-(C＝O)SCH2CH2CH2CH2-)；R(纯，cm-1)：1744.2((C＝O)O，伸缩)，1686.6((C＝O)S，伸缩)；SEC：Mw＝34000，PDI：4.24。
上述NMR分析表明，所有烯属不饱和基团都被消耗了，并形成了硫酯键。
通过SEC确认聚合物的形成(表9)。
表9：在聚合组合物J后得到含有至少两个硫酯键的线性聚合物的SEC数据
  组合物  Mn(×103Da)  Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI   聚合反应
  J  7.9  34  100   4.24   UV，室温
实施例10a包括硫酯键的交联聚合物的合成方法
如实施例2所示，将组合物H和I涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。
得到橡胶状材料，该材料不溶于THF或氯仿，这表明利用根据本发明的方法可以制备交联网络。另外，上述结果表明，数种光引发剂可用于得到交联网络。还表明了宽范围的烯属不饱和基团与硫代酸基团的摩尔比可用于生成交联聚合物。
由组合物H得到的交联聚合物在机械性质上与由组合物I得到的聚合物不同。上述差异可以包括诸如断裂伸长率、屈服点和模量的机械性质。而且，由组合物H得到的聚合物的网络密度、溶胀行为以及降解行为和药物释放性可以进一步不同。
实施例10b由包括两个以上硫代酸基团的化合物(GTTA)和包括烯属不 饱和基团的低聚物(PLGDP)合成含有硫酯键的交联聚合物的方法
如实施例2所示，将组合物K涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。得到橡胶状材料，该材料不溶于THF或氯仿，这表明利用根据本发明的方法可以制备交联网络。
FTIR结果表明，暴露于UV下，-S-H键和烯属不饱和键消失了。另外，在1698cm-1处的C＝O转移至1685cm-1，表明形成了硫酯键。这表明交联网络也可以由含有两个以上硫代酸基团的化合物和包括烯属不饱和基团的化合物来制备。
组合物K在聚合物后得到如下分析结果。IR(纯，cm-1)：1740.2((C＝O)O，伸缩)，1685.1((C＝O)S，伸缩)。
实施例10c由包括至少两个硫代酸基团的低聚物(PLGTTA)和包括烯属 不饱和基团的低聚物(PLGDP)合成含有硫酯键的交联聚合物的方法
如实施例2所示，将组合物L涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。得到橡胶状材料，该材料不溶于THF或氯仿，这表明利用根据本发明的方法可以制备交联网络。
FTIR结果表明，暴露于UV下，-S-H键和烯属不饱和键消失了。另外，在1700cm-1处的C＝O转移至1687cm-1，表明形成了硫酯键。该实施例表明，交联网络也可以由含有两个以上硫代酸基团的低聚物和包括烯属不饱和基团的低聚物来制备。另外，该结果表明，数种光引发剂可用于得到交联网络。而且，实施例10a-c表明，交联网络可由含有烯属不饱和基团的化合物和宽范围的含有硫代酸基团的化合物来制备。所得交联网络的机械性质、网络密度、溶胀行为以及药物释放性和降解行为不同。组合物L在聚合物后得到如下分析结果。IR(纯，cm-1)：1744.2((C＝O)O，伸缩)，1686.6((C＝O)S，伸缩)。
实施例10d由DTAA和含有烯属不饱和基团的低聚物(PEG4P)合成含有 硫酯键的交联聚合物的方法(该合成方法形成水凝胶)
组合物M在室温下不会自发凝胶化。在蒸发近似一半溶剂后，将溶液转移到小环形Teflon模具中。将所得溶液暴露于UV光下(1J/cm2)，形成了坚固的凝胶，所得凝胶易于从模具中取出。
经硫酯交联的PEG当被置于PBS缓冲液中时溶胀，但不会溶解，这表明形成了交联网络。这个实施例表明，通过本发明的方法可以得到交联的水凝胶网络。
实施例11包括至少两个硫酯键的线性聚合物的水解降解，所述线性聚合 物基于DTAA和TEGDVE
为了研究硫酯键的水解稳定性，将组合物A在黑暗中室温下聚合6天。将所得不可水溶聚合物涂敷于玻璃盖玻片上，并浸没在37℃下pH为7.4的经磷酸酯缓冲的盐水溶液(PBS)中。该缓冲液每7天更换。
除了硫酯键以外，该聚合物仅含有不可水解的键，因此在(水解)降解条件下，重均分子量的降低必定是硫酯键水解的结果(图8)
43天后，通过LC-MS分析PBS溶液的样品。确实观察到理论上的降解产物己二酸(图8)。
77天后，将样品从PBS溶液中取出，用水洗涤并干燥。1H-NMR清晰地表明，正如所预期的，起始聚硫酯的化学组成没有发生变化。实际上，期望在水解降解过程中聚合物组成保持不变，而平均分子量降低。SEC结果清晰地表明，聚合物的平均分子量随着时间降低(表10)，这表明硫酯键在37℃下具有生理盐水浓度下的盐水中水解。
表10：组合物A在黑暗中聚合后得到的线性聚合物在水解降解77天前后的SEC数据
  时间(天)  Mn(×103Da)  Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI
  0  24  49  81   2.04
  77  4.6  8.5  14   1.84
实施例12包括至少两个硫酯键的线性聚合物的降解，所述聚合物基于 DTAA和 PLGDP
实施例12a水解降解
如实施例2所示，将组合物E涂敷于玻璃板上，并在UV灯下通过。将所得聚合物溶于THF上，并浇铸在盖玻片上。使溶剂蒸发，并随后将样品在室温真空下干燥整夜。将样品放置在10ml PBS中。每2-3天更换溶液，并测量被替换缓冲溶液的pH(图9)。为了测量降解，监测样品的重量损耗和聚合物的平均分子量(图10和表11)。
表11组合物E在UV光诱导聚合后得到的线性聚合物在水解降解过程中的SEC数据
 t(天)  Mn(×103Da)  Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI
 0  4.8  18  53   3.85
 4  6.6  26  90   3.98
 6  7.3  22  61   2.99
 11  4.7  13  34   2.84
当每2-3天更换缓冲溶液时，测量被替换缓冲溶液的pH，并可以观察到在起始pH(7.4)和2-3天后的pH之间pH的降低(ΔpH)很明显。在实验过程中，ΔpH甚至增加(图9)。由这些数据可以得出如下结论：水解的速率逐渐增加。在该特定实验中，ΔpH逐渐增加至15天。
观察到样品发生重量损耗(图10)。4天后重量已损耗了第一个10％(第一个数据点)，但该损耗部分可能不涉及聚合物的降解，更可能由低分子量的可水溶材料组成。20天后，聚合物样品的重量损耗了70％。
为了监测基板上聚合物的平均分子量，将10个样品浸没在缓冲溶液中，对于每个数据点，将两个样品取出、用蒸馏水洗涤三次3小时、干燥并溶于THF中用于SEC分析或溶于氘代氯仿中用于NMR分析。基板上剩余的聚合物的平均分子量通过SEC来监测，直到样品已降解至不能从盖玻片上获得足够的样品用于分析。SEC数据表明，6天后平均分子量已降低了。11天后，平均分子量甚至进一步降低了。综上所述，上述数据证明，聚合物在水解条件下发生降解。
1H-NMR表明，11天后，聚合物的组成未发生显著变化：仅观察到与其它共振相比，涉及丙交酯和乙交酯构成嵌段的质子共振略微降低了。11天后，在5.5ppm、3.9ppm和1.4ppm处观察到其它共振，上述共振可能源自降解产物。
实施例12b酶解降解
为了进行酶解降解研究，如实施例2所示，将组合物E涂敷到玻璃板上，并在UV灯下通过。将所得聚合物溶于THF上，并浇铸在盖玻片上。使溶剂蒸发，并随后将样品在室温真空下干燥整夜。将样品放置在含有蛋白酶K的10ml PBS中，已知所述酶用于降解酯键(M.S.Reeve，S.P.McCarthy，M.J.Downey，R.A.Gross，Macromolecules 1994，27，825-831)。
每2-3天更换溶液，并测量被替换缓冲溶液的pH(图11)。为了测量降解，监测样品的重量损耗和聚合物的平均分子量(图12和表12)。
样品的重量在4天后发生损耗(第一个数据点)，这也可能是由于低分子量可水溶材料的溶解造成的(图12和表12)。酶解降解的初始阶段比水解降解要快，因为11天后，重量损耗为30％，而水解降解的聚合物的重量损耗为15％。20天后，发现ΔpH最大。
SEC清晰地表明，平均分子量在6天后已降低了。接着在11和18天的两个数据点清晰地表明，随着降解时间平均分子量进一步降低。而且，聚合物的多分散指数(PDI)由4降至约2。
1H-NMR清晰地表明，相对于其它共振，丙交酯和乙交酯的共振随着时间逐渐降低，这表明，降解主要发生在丙交酯和乙交酯处。对于酶解降解，未观察到在水解降解中观察到的在5.5ppm、3.9ppm处的其它共振，然而观察到在1.4ppm处的其它共振，并且发现其随着降解时间而增强。而且，观察到在4.2处的共振随着降解时间增强，该共振可能源自通过水解乙交酯和丙交酯得到的-(C＝O)CH2OH和-(C＝O)CH(CH3)OH质子，这确认了水解主要发生在乙交酯和丙交酯联接处。30天后，样品的重量损耗了90％。该实验表明，经聚合的组合物E在37℃下在具有生理盐水浓度的缓冲液中并且在蛋白酶K的存在下发生降解。
表12组合物E在UV光诱导聚合后得到的线性聚合物在蛋白酶K的存在下的降解过程中的SEC数据
 t(天)   Mn(×103Da)  Mw(×103Da)  Mz(×103Da)   PDI
 0   4.8  18  53   3.85
 4   6.7  30  104   4.42
 6   7  26  82   3.71
 11   4.8  11  23   2.26
 18   4.7  8.9  17   1.86
实施例13包括硫酯键的交联网络的(生物)降解
为了研究包括硫酯键的交联网络的(生物)降解特性，将基于组合物I的经UV交联样品同时以酶解方式以及水解方式降解。为此，将组合物I涂敷到已事先称重的显微镜载物片上，并载UV灯下通过8次以便得到交联样品。使溶剂蒸发，随后将样品真空干燥。将样品放置载10ml PBS中，或放置在含有蛋白质K的10ml PBS中。每2-3天更换溶液，为了测量降解，监测被替换缓冲液的pH和样品的重量损耗。
实施例14测定含有硫酯键的交联网络的细胞毒性
利用50μm的刮刀将组合物I涂敷到显微镜玻璃载物片上，并在UV灯下通过8次。将一些含有样品的显微镜玻璃载物片浸没在氯仿中，以提取小分子有机化合物，并进行细胞毒性测试。将剩余的含有样品的玻璃载物片也用于细胞毒性测试。证明所有样品都是无毒的(等级0)。上述结果确认了，没有可水溶细胞毒性组分。还表明了，该样品是一种优良的待选品可被安全的原位应用在(人类)肌体中。还表明了，通过本发明可以避免在应用前采用溶剂洗涤样品的必要性。

Claims (13)

1.通过加成反应制备含有至少两个硫酯键的聚合物的方法，所述方法包括如下步骤：
a.通过将包括至少一个烯属不饱和基团的组分X与包括至少两个硫代酸基团的组分Y混合形成组合物，其中X和/或Y是低聚物或聚合物；并且
b.使所述组分形成至少两个硫酯键。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述组分X和/或Y是可降解的。
3.如权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中，所述组分X和Y都是低聚物或聚合物。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述组分Y是二硫代己二酸。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述聚合通过光和/或通过热量诱发。
6.如权利要求1所述的方法，其中，在所述组合物中存在光引发剂或热引发剂或催化剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述组分X包括至少两个烯属不饱和基团。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述组分Y包括至少两个硫代酸基团。
9.如权利要求1所述的方法，其中，形成交联聚合物或网络，并且每分子中官能团的平均数至少为1.2。
10.如权利要求2所述的方法，其中，除了所述烯属不饱和基团和硫代酸基团以外，所述组分X和Y是在化学上截然不同的实体。
11.包括至少一个可降解嵌段的嵌段共聚物，其中，各个嵌段通过根据式2或式3的硫酯键联接在一起
Figure FSB00000179840300021
式2
式3
并且其中W1、W2和W3选自由C、H、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组。
12.一种包括式4片段的聚合物，其中，W1、W2和W3选自由C、H、O、N、S、P、烷基、芳基、酯和醚组成的组，并且其中R为低聚物或聚合物，并且其中m和n为整数，所述m和n的总和表示与R相连的硫酯键的数量，并且其中所述m和n的总和至少为2。
Figure FSB00000179840300023
式4
13.一种医疗器械，所述器械包括权利要求11或12所述的聚合物。
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