CN102256938A - 作为聚硫酯的结构单元的硫代酸 - Google Patents

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CN102256938A CN2009801512324A CN200980151232A CN102256938A CN 102256938 A CN102256938 A CN 102256938A CN 2009801512324 A CN2009801512324 A CN 2009801512324A CN 200980151232 A CN200980151232 A CN 200980151232A CN 102256938 A CN102256938 A CN 102256938A
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Abstract

本发明涉及根据式(II)适合用作聚硫酯的结构单元的硫代酸；其中X为O、N或S，并且R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3，优选R2是选自下列的可生物降解的低聚物或聚合物：聚(丙交酯)(PLLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA和PGA的共低聚物或共聚合物(PLGA)、聚(酸酐)、聚(碳酸三亚甲基酯)、聚(原酸酯)、聚(对二氧环己酮)、聚(ε-己内酯)(PCL)或聚酯酰胺，并且n＞1。

Description

作为聚硫酯的结构单元的硫代酸
本发明涉及一种作为聚硫酯的结构单元的新型硫代酸。本发明进一步涉及用于制备所述硫代酸的方法。本发明还涉及用所述硫代酸制成的聚硫酯。本发明进一步涉及包含所述聚硫酯的医疗装置。
更具体地，本发明涉及一种用于制备适合医药应用的聚合物(例如嵌段共聚物或交联网络)的新型硫代酸。当本发明提供的聚合物用于人体或动物体时可以完全降解，这使可能有毒或其他不期望的残留组分最小化。
硫代酸在本领域是已知的。例如从WO-A-2007028612中已知硫代酸可以用作聚硫酯的结构单元。但是，迄今为止所描述的含硫代酸的化合物都是包含疏水部分的硫代酸化合物。
由包含疏水部分的硫代酸化合物制成的聚硫酯使降解产物的水溶性有限。起始硫代酸对聚硫酯性能(例如降解性或生物降解性以及物理性能、药物溶解度和从聚硫酯中的释放)的影响非常大。对于体内固定体系来说，需要使用目前不可用的水溶性硫代酸。疏水性限制了它们在制备生物医药领域用的水凝胶材料中的用途。
本发明的目的是通过提供一系列新型硫代酸克服上述缺陷。
本发明的另一个目的是提供由新型硫代酸制备聚硫酯的方法。
本发明的另一个目的是提供亲水性/疏水性可以更容易被调节的聚硫酯。具有调节这些性能的能力将非常有利于选择释放特定药物的聚硫酯。通过这种方法可以设计聚硫酯以达到最优的药物/聚合物亲和力并得到期望的释放时间。
本发明的目的通过提供如式II的新型硫代酸而实现，其适合用作聚硫酯的结构单元。
其中X为O、N或S且n＞1；
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；并且
R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物。
如果R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物，它可以选自由下列组成的组：乙基、丙基、丁基、戊基、乙二醇、二乙二醇或三乙二醇。
R2为低聚物或聚合物的例子分别为低聚乙烯醇或聚乙烯醇(PVA)、低聚环氧乙烷或聚环氧乙烷、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚低聚物或聚合物、泊洛沙姆(poloxamers)、美罗沙波(meroxapols)、聚奥沙明(poloxamines)、低聚氨酯或聚氨酯、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚硫酯酰胺或聚硫酯酰胺、低聚聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))或聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))、低聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮、低聚乙基噁唑啉或聚乙基噁唑啉、羧甲基纤维素、羟基烷基化纤维素(诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素)、低聚(L-丙交酯)或聚(L-丙交酯)(PLLA)、低聚(DL-丙交酯)或聚(DL-丙交酯)(PDLLA)、低聚(乙交酯)或聚(乙交酯)(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物(PLGA)、低聚(酸酐)或聚(酸酐)、低聚(碳酸三亚甲基酯)或聚(碳酸三亚甲基酯)、低聚(原酸酯)或聚(原酸酯)、低聚(对二氧环己酮)或聚(对二氧环己酮)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚酸酐或聚酸酐以及其共聚物或共聚低聚物或其共混物。
优选地，R2选自可降解的低聚物或聚合物。作为可降解或可生物降解的低聚物或聚合物的R2的实例为低聚(L-丙交酯)或聚(L-丙交酯)(PLLA)、低聚(DL-丙交酯)或聚(DL-丙交酯)(PDLLA)、低聚乙交酯或聚乙交酯(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物(PLGA)、低聚(酸酐)或聚(酸酐)、低聚(碳酸三亚甲基酯)或聚(碳酸三亚甲基酯)、低聚(原酸酯)或聚(原酸酯)、低聚(对二氧环己酮)或聚(对二氧环己酮)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚酸酐或聚酸酐以及上述聚合物的共聚物或共聚低聚物或共混物。特别优选的可生物降解的低聚物或聚合物是低聚(L-丙交酯)或聚(L-丙交酯)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物(PLGA)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、PCL与丙交酯或乙交酯的共聚物、低聚氨酯或聚氨酯、低聚(羟基酸)或聚(羟基酸)、低聚碳酸酯或聚碳酸酯、低聚氨基碳酸酯或聚氨基碳酸酯、低聚偶磷氮或聚偶磷氮、低聚(亚丙基)富马酸酯或聚(亚丙基)富马酸酯、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚硫酯酰胺或聚硫酯酰胺、低聚氧杂酸酯或聚氧杂酸酯(oligo-或polyoxaester)、低聚(马来酸)或聚(马来酸)、低聚缩醛或聚缩醛、低聚缩酮或聚缩酮或天然聚合物，诸如淀粉、多肽、聚羟基烷酸酯、纤维蛋白、壳多糖、脱乙酰壳多糖、多糖或糖类，诸如聚蔗糖、透明质酸、右旋糖苷及其衍生物、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素或藻酸盐，和蛋白质，诸如明胶、胶原质、白蛋白或卵清蛋白，或其共聚低聚物或共聚聚合物，或其共混物。
更优选地，R2选自低聚(丙交酯)或聚(丙交酯)(PLLA)、低聚(乙交酯)或聚(乙交酯)(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚(酸酐)或聚(酸酐)、低聚(碳酸三亚甲基酯)或聚(碳酸三亚甲基酯)、低聚(原酸酯)或聚(原酸酯)、低聚(对二氧环己酮)或聚(对二氧环己酮)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚硫酯酰胺或聚硫酯酰胺。
但是，R2还可以选自不可降解的低聚物或聚合物，诸如低聚(乙烯醇)或聚(乙烯醇)(PVA)、低聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚低聚物或共聚聚合物、泊洛沙姆(poloxamers)、美罗沙波(meroxapols)、聚奥沙明(poloxamines)、低聚氨酯或聚氨酯、低聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))或聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))、低聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙烯基吡咯烷酮)、低聚(乙基噁唑啉)聚(乙基噁唑啉)、羧甲基纤维素、羟基烷基化纤维素(诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素)。
很明显式II中R1和R2以及n的选择将影响所得聚硫酯的性能。优选n选自2-8，更优选选自2-6。如果n＝2，可以形成线性聚合物。如果n＞2，可以形成支化聚合物。
业已令人惊讶地发现：由于新型硫代酸的可用性，可以更好地调节所得聚硫酯的亲水性/疏水性平衡，从而产生更好的选择来调节药物与聚硫酯的相容性。通过这种方式可以影响释放特性、物理性能以及降解行为。另一个优点是由于新型硫代酸更亲水的结构，使水性制剂的制备成为可能。
最后，新型硫代酸允许制备水凝胶。
在本文中使用时，术语“可降解的”指的是材料具有可分解为较小分子的分子结构。这种降解或分解可以通过各种化学机理来实现。例如，可降解聚合物可以水解降解，其中通过水与聚合物发生反应，由聚合物分子中的化学键被水解而形成两个或更多个分子，因而产生较小分子。许多所谓的可降解聚合物不是完全可降解的，必须被排泄出，这就为肾脏和肾脏系统增加了负担。
在本文中使用时，术语“可生物降解的”指的是低聚物或聚合物是在活有机体产生的生物剂的作用下经历(加速)降解的材料。有机材料可以与氧进行有氧降解或者不用氧进行无氧降解。
在本文中使用时，术语“低聚物”指中等相对分子量的分子，其结构基本上包括少量实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的单元。应当注意到，如果当除去一个或几个单元不会使性质发生显著变化，则该分子被认为具有中等相对分子量。还应注意到，如果部分或全部分子具有中等相对分子量，并且基本上包括少量实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的单元，那么该分子可被描述为低聚物或形容为低聚的。通常，低聚物的分子量大于200Da，例如大于400，800，1000，1200，1500，2000，3000，4000或大于8000Da。
在本文中使用时，术语“聚合物”指高相对分子量的分子，其结构基本包括多个实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的重复单元。上述聚合物可以包括交联网络、支化聚合物和线性聚合物。应当注意到，在一些情况下，尤其对于合成聚合物，如果添加或除去一个或几个单元对分子性质的影响可以忽略，则该分子被认为具有高相对分子量。这种陈述不包括某些大分子的性质主要依赖于分子结构的细节的情况。还应注意到，如果部分或全部分子具有高相对分子量，并且基本上包括多种实际上或概念上由相对低分子量的分子衍生的重复单元，那么该分子可被描述为聚合物或大分子或形容为聚合的。通常，聚合物的分子量大于8000Da，例如大于10000，12000，15000，25000，40000，100000或大于1000000Da。
本发明的另一个目的是提供一种制备如式II的硫代酸的简单方法。
本发明的方法被简化了，因为它仅包括没有副产物的一个步骤，因此不需要提纯或只需要少量提纯。此外本方法可以简单地用在各种官能团上。这表示大量新型硫代酸成为可得的，从而可以设计出新型聚硫酯。
根据本发明，用于制备如式II的新颖硫代酸的方法包括下列步骤：
a.使式III的醇、胺或与戊二酸硫代酸酐、丁二酸硫代酸酐或二甘醇酸硫代酸酐反应；
Figure BPA00001389806100051
b.形成式II化合物，
其中R2为Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物，Y为OH、NH2、R3NH、SH且w＞1；
w优选选自2-8，更优选选自2-6；
R3可以选自与R2相同的组；
R2和R3可以是相同的或不同的，其中R2和R3如上面所公开的。
本发明的方法提供了如下优点：在一步中将醇、胺或巯基官能的分子转化为硫代酸官能的化合物，因此显著扩大了可以通过简单路线转化为硫代酸的起始分子组。此外，当前的路线在官能团转化为硫代酸的过程中不需要硫化氢。硫化氢是使用时需要特别的安全措施的有毒气体。
但是，也可以通过基于H2S的方法来制备如式II的硫代酸，该方法包括如下步骤：
a.使式III的醇、胺或硫醇化合物与戊二酸酐、丁二酸酐或二甘醇酸酐反应形成式IV的化合物；
Figure BPA00001389806100061
b.通过使用H2S将式IV化合物转化为式II的硫代酸，
其中R2为Mw＜1000Da低分子量化合物、低聚物或聚合物，Y为OH、NH2、R3NH、SH且w＞1；
w优选选自2-8，更优选选自2-6；
R3可以选自与R2相同的组；
R2和R3可以是相同的或不同的；
Figure BPA00001389806100062
其中X为O、N或S且n＞1；
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3。
本发明进一步涉及包含如式II的硫代酸和/或如式I的硫代酸的聚硫酯
其中X为O、N或S；并且
其中R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；R2选自上面更具体描述的Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物。
可以根据上述两种方法制备式I的硫代酸，其中w＝1且n＝1。
硫代酸的种类，更具体是芳香族硫代酸和脂肪族硫代酸的比例将影响聚硫酯的性能(诸如水溶性以及由此降解性或生物降解性、机械性能和亲水性、药物溶解性和释放性)。当芳香族硫代酸和脂肪族硫代酸的比例增大时，产生的聚硫酯可能更疏水并且具有较高的机械强度。反之，当芳香族硫代酸和脂肪族硫代酸的比例减小时，产生的聚硫酯可能更亲水并且具有较低的机械强度。
已发现本发明的聚硫酯是可水解的。还发现其中的一些是可生物降解的。根据式I或式II中R2选择的低聚物或聚合物，可能影响所得聚硫酯的降解能力。例如，如果R2是不可降解的三乙二醇二乙烯基醚(TEGDVE)，与R2是可降解聚合物相比得到较低的降解速率，所述可降解聚合物诸如为聚(丙交酯-共-乙交酯)1200二(4-戊烯酸酯)(PLGDP)或聚(丙交酯-共-乙交酯)2600三(4-戊烯酸酯)(PLGTP)。如果选择R2为疏水性组分诸如聚(ε-己内酯)2100二(4-戊烯酸酯)(PCLDP)，则被设计为经过多年降解。
特别适于在人体或动物体内应用(诸如原位应用)的R2为可以降解为降解产物而不留下任何残余组分的聚合物。这些降解产物优选是无毒的。降解产物可以在人类或动物的代谢过程中被吸收或排泄出。
本发明的聚硫酯可以通过使包含至少一个烯属不饱和基团的化合物Z与上述式I和/或式II的硫代酸混合来制备。
化合物Z可以是具有碳碳双键的任何合适的分子。例如，烯属不饱和基团可以选自由下列组成的组：乙烯基、炔、烯、乙烯基醚、乙烯基砜、乙烯基磷酸酯、烯丙基、烯丙基醚、烯丙基胺、丙烯酸酯、富马酸酯、马来酸酯、衣康酸酯、巴豆酸酯、柠康酸酯、中康酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酰亚胺、异戊二烯和降冰片烯及其衍生物(诸如酯和酰胺)。还可以使用环状结构。优选组分Z是具有选自由下列组成的组中的烯属不饱和基团的分子：烯、乙烯基醚、烯丙基、丙烯酸酯、富马酸酯、甲基丙烯酸酯、降冰片烯及其衍生物(诸如酯和酰胺)。
化合物Z和式I和/或式II的硫代酸通过聚合发生反应。可以通过使用多种机理来形成硫酯键。光和热或自由基引发剂可能适合，但是反应也可以自发进行。本领域普通技术人员知道多种催化剂、热引发剂、光引发剂和稳定剂可以用于影响反应速度和程度。当用于人体或动物体的原位应用时，蓝光或可见光源可能特别有利。或者，自发反应可能有利。
反应温度提供了控制反应速度和反应选择性的有力工具。同样，反应物的浓度将决定反应速度以及所得聚硫酯的性能。
Marvel和Kotch(J.Amer.Chem.Soc.73，1100-1102(1951))和Kobayashi等，Polymer Journal，26，49-59(1994)和Polymer Journal，25 507-520(1993)描述了这样一种技术：其中包含烯属不饱和基团的组分与包含硫代酸基团的组分发生反应。
Marvel和Kotch描述了通过各种二元氯化物和脂族二硫醇，或采用UV光将二元硫代酸(二硫代己二酸、二硫代庚二酸、二硫代辛二酸、二硫代壬二酸、二硫代癸二酸、二硫代对苯二甲酸、二硫代间苯二甲酸)与非共轭二烯烃二烯丙基(1，5-己二烯)加成来制备[SCORCS-R’]x型的聚硫酯。
Kobayashi等在Polymer Journal，25，507-520(1993)中描述了使用UV光或自由基引发剂(AIBN)的硫代苯甲酸与苯乙烯或乙炔基苯加成反应的反应机理，并且在Polymer Journal，26，49-59(1994)中描述了将1，4-苯二硫羧酸与1，4-二乙烯基苯或1，4-二异丙烯基苯的加聚反应。需要指出的是Marvel和Kotch所用的起始组分与Kobayashi等所用的起始组分并没有限定为低聚物或聚合物。上面两个参考文献中公开的起始硫代酸为疏水性硫代酸。
本发明的聚硫代酯的性质可能还受交联度的影响。可以通过选择适当链长的化合物Z以及式I和/或式II硫代酸来实现交联。或者，可以通过选择化合物Z中烯属不饱和基团的适当数量来影响交联度。在另一实施方式中，可以通过防止聚合完成，即通过防止出现反应的最高程度，来影响交联度。然而，优选反应进行至反应的最高程度。当需要经交联基质具有一些反应性残基的情况下，例如为了在交联后进行改性，诸如连接官能团或共价连接到到组织或其它生物材料上，尤其希望发生部分反应。
对于制备特别有用的线性聚硫酯来说，可能有利的是，化合物Z包括最多2个烯属不饱和基团且式I和/或式II的硫代酸包括最多2个硫代酸基团。
对于制备特别有用的交联聚合物或网络来说，需要化合物Z包括至少2个烯属不饱和基团，且式I和/或式II的硫代酸包括至少2个硫代酸基团，并且烯属不饱和基团和硫代酸基团的总数大于4。
对于制备交联特别强的聚合物或网络来说，需要化合物Z包括至少3个烯属不饱和基团和/或式I和/或式II的硫代酸包括至少3个硫代酸基团，并且烯属不饱和基团和硫代酸基团的总数大于5。
对于制备特别有用的交联聚合物或网络来说，需要包含化合物Z和式I和/或式II硫代酸的组合物满足如下Durand和Bruneau所报道的对于交联聚合物或网络的组成临界条件：D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.1982，183，1007-1020和D.Durand，C-M.Bruneau，The BritishPolymer Journal，1979，11，194-198；D.Durand，C-M.Bruneau，TheBritish Polymer Journal 1981，13，33-40；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1982，23，69-72；D.Durand，C-M.Bruneau，Makromol.Chem.，1982，183，1021-1035；D.Durand，C-M.Bruneau，Polymer，1983，24，587-591。
化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2可以基于相同的低聚物或聚合物；然而，当它们基于不同的低聚物或聚合物时，可以更有效地控制所得聚硫酯的性质以及诸如药物的活性成分的分布，并且可以以更可控的方式驾驭该反应。化合物Z和式I和/或式II硫代酸都可以是可降解的，然而组分中的一种可以是部分可降解的或不可降解的。在需要额外性质以及降解性的情况下，通常可利用这一点。
在可降解聚硫酯是重要的情况下，化合物Z和/或式I和/或式II硫代酸中的R2二者可以选自低聚(丙交酯)或聚(丙交酯)(PLA)、低聚(乙交酯)或聚(乙交酯)(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚(酸酐)或聚(酸酐)、低聚(碳酸三亚甲基酯)或聚(碳酸三亚甲基酯)、低聚(原酸酯)或聚(原酸酯)、低聚(对二氧环己酮)或聚(对二氧环己酮)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚氨酯或聚氨酯、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚硫酯酰胺或聚硫酯酰胺、低聚酸酐或聚酸酐、低聚(羟基酸)或聚(羟基酸)、低聚碳酸酯或聚碳酸酯、低聚氨基碳酸酯或聚氨基碳酸酯、低聚偶磷氮或聚偶磷氮、低聚(亚丙基)富马酸酯或聚(亚丙基)富马酸酯、低聚氧杂酸酯或聚氧杂酸酯、低聚(马来酸)或聚(马来酸)、低聚缩醛或聚缩醛、低聚缩酮或聚缩酮。另一方面，化合物Z和/或式I和/或式II硫代酸中的R2可以都选自天然聚合物，诸如淀粉、多肽、低聚羟基烷酸酯或聚羟基烷酸酯、纤维蛋白、壳多糖、脱乙酰壳多糖、多糖或糖类诸如聚蔗糖、透明质酸、右旋糖苷及其衍生物、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、肝素或藻酸盐，和蛋白质诸如明胶、胶原质、白蛋白或卵清蛋白，或其共聚低聚物或共聚聚合物，或其共混物。在一个特别优选的实施方式中，化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2选自低聚(丙交酯)或聚(丙交酯)(PLA)、低聚(酸酐)或聚(酸酐)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚(碳酸三亚甲基酯)或聚(碳酸三亚甲基酯)、低聚(对二氧环己酮)或聚(对二氧环己酮)、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)或其共聚低聚物或共聚聚合物或共混物。
在不可降解的聚硫酯需要诸如机械强度和/或不结垢的额外性质的情况下，化合物Z和/或式I和/或式II硫代酸中的R2可以选自由下列组成的组：低聚(乙烯醇)或聚(乙烯醇)(PVA)、低聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚低聚物或共聚聚合物、低聚或泊洛沙姆(poloxamers)、美罗沙波(meroxapols)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺、低聚或聚奥沙明(poloxamines)、低聚(氨酯)或聚(氨酯)、低聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))或聚(聚(氧化乙烯)-共-聚(对苯二甲酸丁二醇酯))、低聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙烯基吡咯烷酮)、低聚(乙基噁唑啉)或聚(乙基噁唑啉)、羧甲基纤维素、羟基烷基化纤维素(诸如羟乙基纤维素和甲基羟丙基纤维素)。
当使用聚(氧化乙烯)作为化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2时，得到特别优良的不结垢性。化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2选自由聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、泊洛沙姆(poloxamers)、聚奥沙明(poloxamines)和美罗沙波(meroxapols)组成的组时，得到特别优良的两亲性。
当使用聚氨酯作为化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2中的聚合物时，得到特别优良的机械强度。
当化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2选自由低聚氧化乙烯或聚氧化乙烯、低聚(乙烯基吡咯烷酮)或聚(乙烯基吡咯烷酮)以及低聚(乙基噁唑啉)或聚(乙基噁唑啉)组成的组时，得到特别优良的亲水性。
还可以使用多种化合物Z和/或式I和/或式II的硫代酸。化合物Z以及式I和/或式II硫代酸中的R2可以由不同的低聚物或聚合物组成。化合物Z和式I和/或式II硫代酸的分子量可以变化，这取决于所得聚硫酯需要的性质。更具体地，化合物Z和式I和/或式II硫代酸的分子量可以在约28Da至大于约50000Da的范围内。在本发明的聚硫酯形成之前，化合物Z和式III化合物被衍生化，以包含硫代酸基团或烯属不饱和基团，使得它们可以参与硫代-烯聚合。为了用于原位应用，化合物Z和式I和/或式II硫代酸优选具有较高分子量。
本发明的聚硫酯具有可以水解降解或酶促降解的有利性质。在化合物Z和式I和/或式II硫代酸中的R2是可降解的或可生物降解的情况下，可以合成能更完全地降解而不留下残余的聚硫酯。
本发明进一步涉及包含式I或式II硫代酸和/或由其制成的聚硫酯的医疗装置。医疗装置的实例包括药物洗脱球囊、支架、棒、螺钉、缝线、板、别针、补丁、人工血管、组织工程支架或作为缝线用的材料。式I或式II硫代酸和/或由其制成的聚硫酯还可以用作粘合剂、抗粘连剂、密封剂、网丝、海绵、水凝胶、蜡、膜、细胞运载工具、涂层、聚合物基药物产品或用作药物可控输送的基质。聚硫酯特别适合用作可控释放体系或药物输送体系的基质聚合物，诸如用于药物洗脱球囊或其他药物洗脱装置。
本发明进一步涉及包含本发明聚硫酯的微粒。
在本发明中使用时，微粒包括微米尺度的颗粒和纳米尺度的颗粒或胶束，它们通常由能够运载活性剂的固体或半固体材料组成。通常，由Fraunhofer理论以体积百分比给出的微粒的平均直径在10nm至1000μm的范围内。优选的平均直径取决于预期用途。例如，在该颗粒意欲用作可注射的药物输送体系时，具体作为血管内药物输送体系时，期望平均直径为至多10μm，具体在1至10μm的范围内。
设想纳米颗粒通常具有小于1μm的平均直径，优选小于800nm，具体小于500nm。这些纳米颗粒对于血管内用途非常有用。在其他应用中，可能需要更小或更大的尺寸，例如平均直径在10-500nm、10-300nm或500-800nm的范围内，下文称为胶束。具体地，本文中使用的颗粒直径是通过LST 230系列激光散射颗粒尺寸分析仪(Beckmann Coulter)使用UHMW-PE(0.02-0.04μm)作为标准测定的直径。用Fraunhofer散射数据估算颗粒尺寸分布并以体积％的形式给出。如果颗粒太小或由于颗粒的光学性质无法通过光散射分析，那么可以使用扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)。
可以制备若干类型的微米颗粒结构、纳米颗粒结构或胶束结构。这包括基本上均匀的结构。在必须释放一种以上活性剂的情况下或者在需要一种或多种功能性的情况下，优选为微米颗粒、纳米颗粒或胶束提供具有内核和外壳的结构。核/壳结构使得能够例如在不相容化合物的药物运输中或者在成像中进行更多样的作用方式。可以在利用喷雾干燥器形成核后涂覆壳。核和壳可以包含具有不同活性剂的相同的或不同的诸如本发明聚硫酯的聚合物。在这种情况下，可能以不同速率释放活性剂。还可能的是，活性剂仅存在于核中，壳由本发明的聚硫酯组成。
在其他实施方式中，微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以包含含有本发明聚硫酯的核以及含有其他材料(诸如磁性或可磁化的材料)的壳。
在还有一实施方式中，微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以包含磁性或可磁化的核以及含有本发明的聚硫酯的壳。适当的磁性或可磁化材料是本领域已知的。这些微米颗粒、纳米颗粒或胶束可能是有用的，因为它们具有能够被含有金属(具体为钢)的物体吸引的能力，所述物体例如为被植入的物体，诸如移植物或支架。这些微米颗粒、纳米颗粒或胶束还可以进一步用于纯化或用于分析目的。
在还有一实施方式中，微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以通过特殊技术成像。适当的成像技术是MRI、CT、X射线。成像试剂可以掺入颗粒内部，或者可以偶联到颗粒的表面上。这些颗粒可用于显示颗粒例如在血液或在细胞中如何迁移。适当的成像试剂是例如钆。
根据本发明的微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以运载一种或多种活性剂。活性剂可以或多或少地均匀分散在微米颗粒/纳米颗粒的核中。活性剂还可以位于微米颗粒、纳米颗粒或胶束的壳中。
具体地，活性剂可以选自由营养品、医药品、蛋白质和多肽、疫苗、遗传物质(诸如多聚核苷酸、寡聚核苷酸、质粒、DNA和RNA)、诊断试剂和成像试剂组成的组。活性剂(诸如活性药理成分API)可以展示任意种类的活性，这取决于所需用途。
活性剂能够刺激或抑制生物应答。活性剂例如可以选自生长因子(VEGF、FGF、MCP-1、PIGF)、抗生素(例如盘尼西林，诸如B-内酰胺、氯霉素)、抗炎化合物、抗凝血化合物、抗跛行药、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗组胺药、抗癌药物、血管药、眼科用药、氨基酸、维生素、激素、神经递质、神经激素、酶，信号分子和精神药物。
具体活性剂的实例是神经药物(安非他明(amphetamine)，哌甲酯(methylphenidate))、α1肾上腺受体受体阻断剂(哌唑嗪(prazosin)，特拉唑嗪(terazosin)，多沙唑嗪(doxazosin)，酮色林(ketenserin)，乌拉地尔(urapidil))、α2阻断剂(精氨酸，硝酸甘油)、降压药(可乐定(clonidine)，甲基多巴(methyldopa)，莫索尼定(moxonidine)，肼苯哒嗪(hydralazine)，米诺地儿(minoxidil))、缓激肽、血管紧张素受体阻断剂(贝那普利(benazepril)，卡托普利(captopril)，西拉普利(cilazepril)，依那普利(enalapril)，福辛普利(fosinopril)，赖诺普利(lisinopril)，培哚普利(perindopril)，喹那普利(quinapril)，雷米普利(ramipril)，群多普利(trandolapril)，佐芬普利(zofenopril))、血管紧张素-1阻断剂(坎地沙坦(candesartan)，依普罗沙坦(eprosartan)，厄贝沙坦(irbesartan)，氯沙坦(losartan)，替米沙坦(telmisartan)，缬沙坦(valsartan))、血管肽酶抑制剂(omapatrilate)、β2激动剂(醋丁洛尔(acebutolol)，阿替洛尔(atenolol)，比索洛尔(bisoprolol)，塞利洛尔(celiprolol)，艾司洛尔(esmodol)，美托洛尔(metoprolol)，奈必洛尔(nebivolol)，倍他洛尔(betaxolol))、β2阻断剂(卡维地洛(carvedilol)，拉贝洛尔(labetalol)，氧烯洛尔(oxprenolol)，吲哚洛尔(pindolol)，心得安(propanolol))，利尿活性剂(氯酞酮(chlortalidon)，氯噻嗪(chlorothiazide)，依匹噻嗪(epitizide)，氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)，吲达帕胺(indapamide)，阿米洛利(amiloride)，氨苯蝶啶(triamterene))、钙通道阻断剂(氨氯地平(amlodipin)，巴尼地平(barnidipin)，地尔硫(diltiazem)，非洛地平(felodipin)，伊拉地平(isradipin)，拉西地平(lacidipin)，乐卡地平(lercanidipin)，尼卡地平(nicardipin)，尼非地平(nifedipin)，尼莫地平(nimodipin)，尼群地平(nitrendipin)，维拉帕米(verapamil))、抗心律失常活性剂(胺碘酮(amiodarone)，索他洛尔(solatol)，双氯芬酸(diclofenac)，依那普利(enalapril)，氟卡尼(flecainide))或环丙沙星(ciprofloxacin)，拉坦前列素(latanoprost)，氟氯西林(flucloxacillin)，雷帕霉素(rapamycin)及其类似物和Limus衍生物，紫杉醇(paclitaxel)，紫杉酚(taxol)，环孢霉素(cyclosporine)，肝素(heparin)，皮质类固醇(corticosteroid)(曲安奈德(triamcinolone.acetonide)，地塞米松(dexamethasone)，氟轻松(fluocinolone.acetonide))、抗血管生成剂(iRNA，VEGF拮抗剂：贝伐单抗(bevacizumab)，兰尼单抗(ranibizumab)，哌加他尼(pegaptanib))、生长因子、锌指转录因子、三氯生、胰岛素、沙丁胺醇(salbutamol)、雌激素、去甲斑蝥素(norcantharidin)、Microlidil类似物、前列腺素、他汀类、硫酸软骨素裂解酶(chondroitinase)、二酮基哌嗪、大环化合物、神经调节因子(neuregulins)、骨桥蛋白、生物碱、免疫抑制剂、抗体、抗生物素蛋白、生物素、氯硝西泮(clonazepam)。
活性剂可被输送用于局部输送或者作为术前或术后治疗以处理疼痛、骨髓炎、骨肉瘤、关节感染、黄斑变性、糖尿病眼、糖尿病(diabetesmellitus)、牛皮癣、溃疡、动脉粥样硬化、跛行、血栓病毒感染、癌症，或者治疗疝气。
本发明的微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以使用的领域包括皮肤、血管、整形外科领域、眼科、脊髓、肠、肺部、鼻部或耳部。除了在药物应用中以外，本发明的微米颗粒、纳米颗粒或胶束还可以用在农业应用或食品应用中。具体地，这些微米颗粒、纳米颗粒或胶束可以包含杀虫剂、植物营养物或食品添加剂。
现在通过以下实施例阐述本发明，但本发明并不局限于此。
概述
核磁共振(NMR)实验在Varian Inova 300光谱仪上进行。
体积排斥色谱(SEC)使用Waters 515HPLC泵、Waters 410示差折射仪和安装有Waters styragel HR 2、3和4柱的Severn Analytical SA6503可编程吸收率检测器，在1ml/min的流速下，利用四氢呋喃(THF)作为洗脱液来进行。该系统采用窄分布的聚苯乙烯标样校准。
用Photometrics Macam UV灯(350mW/cm2)进行UV辐照。
命名法
描述为PLGA-(50/50)-二硫代酸的聚合物指的是丙交酯/乙交酯比例为50∶50、由二乙二醇引发并且用硫代酸端基官能化的丙交酯和乙交酯的共聚物。
描述为PCL-十二烷醇-单-烯指的是基于ε-己内酯、由1-十二烷醇引发、被烯端基官能化的聚合物。
描述为PCL-PLGA-PCL的嵌段共聚物指的是通过硫酯键连接的PCL和PLGA低聚物的三嵌段共聚物。
实施例1：使用丁二酸酐从醇开始合成硫代酸
将1-己醇(1.00g；9.8mmol)、吡啶(0.93g；11.7mmol)和DMAP(0.24g；1.96mmol)溶于氯仿(20mL)中。加入丁二酸酐(1.18g；11.7mmol)，然后使反应混合物在70℃下、氩气氛中搅拌。18小时后，将反应混合物冷却至20℃，加入氯仿(20mL)，然后用1M的盐酸(20mL)和水(10mL)洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到呈无色油的羧酸(1.64g；83％)。将CDI(0.441g；2.72mmol)溶于氯仿(4mL)中，然后向该溶液滴加羧酸(0.50g；2.47mmol)在氯仿(2mL)中的溶液。随后，使反应混合物在室温下搅拌1小时。然后使硫化氢缓慢地鼓泡通过反应混合物10分钟，使反应混合物搅拌另外90分钟。加入二乙醚(15mL)，然后用0.5M的硫酸(10mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到黄色油(0.392g；73％)。
通过1H-NMR和FT-IR成功表征了产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.25(6H)，1.62(2H)，2.62(2H)，2.97(2H)，4.08(2H)ppm。
FT-IR：η＝1713，1731，2556cm-1。
实施例2：使用戊二酸酐从醇开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100161
将1-己醇(1.00g；9.8mmol)、吡啶(0.93g；11.7mmol)和DMAP(0.24g；1.96mmol)溶于氯仿(20mL)中。加入戊二酸酐(1.14g；11.7mmol)，然后使反应混合物在70℃下、氩气氛中搅拌。18小时后，将反应混合物冷却至20℃，加入氯仿(20mL)，然后用1M的盐酸(20mL)和水(10mL)洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到呈无色油的羧酸(1.52g；72％)。
将CDI(0.412g；2.54mmol)溶于氯仿(4mL)中，然后向该溶液滴加羧酸(0.50g；2.31mmol)在氯仿(2mL)中的溶液。随后，使反应混合物在室温下搅拌1小时。然后使硫化氢缓慢地鼓泡通过反应混合物10分钟，使反应混合物搅拌另外90分钟。加入二乙醚(15mL)，然后用0.5M的硫酸(10mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到黄色油(0.345g；64％)。
通过1H-NMR和FT-IR成功表征了产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.25(6H)，1.62(2H)，1.97(2H)，2.38(2H)，2.71(2H)，4.08(2H)，4.45(1H)ppm。FT-IR：η＝1713，1731，2555cm-1。
实施例3：使用戊二酸硫代酸酐从醇开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100171
将1-己醇(100mg；0.98mmol)和DBU(179mg；1.17mmol)溶于氯仿(1.5mL)中。加入溶于氯仿(1.5mL)的戊二酸硫代酸酐(127mg；0.98mmol)，然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌2小时。加入氯仿(10mL)，分别用0.1M的硫酸(10mL)和水(10mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到橙色油(170mg；75％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ＝0.88(t，3H)，1.30(m，6H)，1.60(m，2H)，1.95(m，2H)，2.35(t，2H)，2.68(t，2H)，4.05(t，2H)ppm。
在20℃下放置的5天中，产物几乎没有降解。
实施例4：使用戊二酸硫代酸酐从伯胺开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100172
将戊二酸硫代酸酐(250mg；1.92mmol)、己胺(233mg；2.30mmol)和三乙胺(233mg；2.30mmol)溶于氯仿(5mL)中。然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌1小时。加入氯仿(5mL)，然后分别用0.5M的柠檬酸(10mL)和水(10mL)洗涤混合物。用硫酸镁干燥有机层并蒸发至干燥，得到灰白色蜡状固体(340mg；77％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ＝0.88(t，3H)，1.30(m，6H)，1.47(m，2H)，1.98(m，2H)，2.22(t，2H)，2.72(t，2H)，3.22(q，2H)ppm。
产物在后处理过程中有点儿降解。
在20℃下放置的5天中，产物进一步降解，主要降解为环状亚胺。
实施例5：使用丁二酸硫代酸酐从醇开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100181
将1-己醇(200mg；1.96mmol)和丁二酸硫代酸酐(227mg；1.96mmol)溶于氯仿(4mL)中。加入溶于氯仿(2mL)的DBU(358mg；2.35mmol)，然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌1小时。加入氯仿(20mL)，然后分别用0.1M的硫酸(20mL)和水(20mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到黄色油(390mg；91％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ＝0.88(t，3H)，1.32(m，6H)，1.61(m，2H)，2.62(t，2H)，2.98(t，2H)，4.05(t，2H)ppm。
在后处理过程中产物几乎没有降解。在20℃或-20℃下放置的7天中，产物没有进一步降解。
实施例6：使用丁二酸硫代酸酐从伯胺开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100182
将丁二酸硫代酸酐(250mg；2.15mmol)、己胺(261mg；2.58mmol)和三乙胺(261mg；2.58mmol)溶于氯仿(6mL)中。然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌30分钟。加入氯仿(5mL)，然后分别用0.5M的柠檬酸(10mL)和水(10mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到白色固体(370mg；79％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ＝0.88(t，3H)，1.32(m，6H)，1.48(m，2H)，2.46(t，2H)，3.02(t，2H)，3.22(q，2H)ppm。
产物在后处理过程中略微降解。在-20℃下放置的7天中，产物没有进一步降解。在20℃下放置的7天中，产物降解超过50％，主要降解为环状亚胺。
实施例7：使用戊二酸硫代酸酐从仲胺开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100191
将戊二酸硫代酸酐(250mg；1.92mmol)、N，N-二辛胺(464mg；1.92mmol)和三乙胺(194mg；1.92mmol)溶于氯仿(4mL)中。然后使反应混合物在20℃下、氩气氛中搅拌。45分钟后加入氯仿(6mL)，然后用0.1M的盐酸(8mL)洗涤四次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到蜡状固体(470mg；66％)。
通过1H-NMR成功表征了产物。
在20℃下放置的6天中，产物几乎没有降解。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(6H)，1.25(20H)，1.50(4H)，1.98(2H)，2.38(2H)，2.75(2H)，3.18(2H)，3.25(2H)ppm。
实施例8：使用丁二酸硫代酸酐从硫醇开始合成硫代酸
将丁二酸硫代酸酐(58mg；0.50mmol)、1-辛硫醇(73mg；0.50mmol)和三乙胺(51mg；0.50mmol)溶于氯仿(1mL)中。然后使反应混合物在20℃下、氩气氛中搅拌。1小时之后，加入氯仿(3mL)，然后用0.1M的盐酸(2.5mL)洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到黄色油(84mg；64％)。
通过1H-NMR成功表征了产物。
在20℃下放置的4天中，产物明显降解。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.25(10H)，1.58(2H)，2.88(4H)，2.99(2H)ppm。
实施例9：使用戊二酸硫代酸酐从硫醇开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100201
将戊二酸硫代酸酐(250mg；1.92mmol)、1-辛硫醇(280mg；1.92mmol)和三乙胺(194mg；1.92mmol)溶于氯仿(4mL)中。然后使反应混合物在20℃下、氩气氛中搅拌。1小时之后，加入氯仿(6mL)，然后用0.1M的盐酸(10mL)洗涤两次。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到黄色油(458mg；86％)。
通过1H-NMR成功表征了产物。
在20℃下放置的4天中，产物几乎没有降解。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.25(10H)，1.57(2H)，2.00(2H)，2.61(2H)，2.70(2H)，2.87(2H)，4.66(1H)ppm。
实施例10：使用戊二酸硫代酸酐从聚乙二醇(PEG)开始合成硫代酸
Figure BPA00001389806100202
将聚乙二醇(Mw＝1000；22.93g；22.93mmol)和戊二酸硫代酸酐(5.97g；45.86mmol)溶于氯仿(200mL)中。加入溶于氯仿(50mL)的DBU(8.38g；55.04mmol)，然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌3小时。加入氯仿(250mL)，然后分别用0.1M的硫酸(400mL)和水(400mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至干燥，得到棕色油(27.2g；94％)。将油与二乙醚共蒸发两次，得到黄色蜡状固体(27.2g；94％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ＝1.95(m，4H)，2.41(1，6H)，2.73(t，4H)，3.61(m，88H)，3.68(t，4H)，4.22(t，4H)ppm，13C-NMR(CDCl3)：δ20.28，32.71，44.62，63.63，69.07，70.37，70.58，70.62，172.61，197.02ppm，并且FT-IR：ν＝2867，1732(C＝O伸缩)，1699(C＝O伸缩)，1453，1349，1297，1249，1094(C-O伸缩)，1037，948，846cm-1。
实施例11：基于PEG-1000二硫代酸和PLGA的线性聚合物
将5.75μL二甲基乙醇胺(DMEA)和1.27g丙酮加入0.9998g(0.189mmol)的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(Mn＝5282Da)二戊酸酯(其中丙交酯与乙交酯的比例为75∶25)。允许混合物在黑暗、室温下通过振荡(140次运动/min)混合一整夜。随后，加入0.1615g(0.0189mmol)的PEG-1000二硫代酸(Mn＝855Da)。将反应混合物在与上述相同的条件下振荡2小时。最后，加入0.015mL光引发剂(Darocur 1173，1wt％w/w)并使混合物振荡另外30分钟。用刮刀(高度＝200μm)将组合物涂覆到玻璃板上。采用UV-光(Fusion F600D-灯泡，λ＝320-380nm，剂量15.2J/cm2)进行聚合。将所得物质放置在35℃的真空烘箱中一整夜，除去任何残留的挥发性组分，从而得到灰白色固体，它不溶于水。
实施例12：PCL-十二烷醇-单-烯的合成
Figure BPA00001389806100211
将PCL-十二烷醇-单-醇(Mw＝1300；196.97g，0.151mol)溶于2L圆底烧瓶内的无水THF(750mL)中。使混合物在冰浴中冷却。加入三乙胺(15.56g，0.154mol)，随后滴加戊烯酰氯(17.98g，0.153mol)。允许使混合物在一整夜中缓慢地温热至室温。在冰浴中冷却以促进三乙胺.HCl结晶之后，通过Buchner漏斗过滤冷却溶液以除去三乙胺.HCl沉淀。在旋转蒸发仪中蒸发掉所有溶剂。将粗制材料溶于500mL丙酮中。将丙酮溶液滴加到4000mL搅拌的蒸馏水中，在这一过程中沉淀出产物。溶液经Buchner漏斗过滤并用500mL蒸馏水冲洗。将该材料在30℃真空中干燥一整夜。以定量的产率(210.67g，100％)得到灰白色蜡状固体。
通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ(ppm)＝6.0-5.7(0.9H，m)，5.2-5.0(1.8H，m)，4.08-4.04(21.5H，m)，2.45-2.28(23.2H，m)，1.8-1.2(80.5H，m)，0.88(3.0H，t)ppm。SEC(相对于聚苯乙烯标样)：Mn＝2205，Mw＝2702，Mp＝2345，PDI：1.225。
实施例13：PLGA-(50/50)-二硫代酸的合成
Figure BPA00001389806100221
将PLGA-(50/50)-二醇(1)(Mw＝1500；12.18g；8.12mmol)和戊二酸硫代酸酐(2.22g；17.05mmol)溶于氯仿(120mL)中。加入溶于氯仿(20mL)的DBU(2.97g；19.5mmol)，然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌。1小时之后，加入氯仿(140mL)，然后分别用0.1M的硫酸(140mL)和0.05M的硫酸(140mL)洗涤混合物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发至于燥，得到黄色油(14.2g；99％)。所有后处理过程的操作都在氩气氛中进行。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ5.21(11H，m)，4.60-4.95(m，22H)，4.29(4H，s)，3.68(4H，s)，2.75(4H，m)，2.48(4H，m)，2.00(4H，m)，1.95(33H，m)ppm。13C-NMR(CDCl3)：δ16.80，20.26，32.39，32.37，32.52，37.93，44.51，60.39，60.50，60.91，64.48，68.78，69.11，69.27，166.48，169.44，172.05，197.0ppm，并且FT-IR：ν＝1996，2951，2561，1747(C＝O伸缩)，1708(C＝O伸缩)，1451，1422，1385，1291，1168，1130，1086，962，866，946，752cm-1。
实施例14：聚己酸内酯-单硫代酸的合成
Figure BPA00001389806100222
将PCL-十二烷醇-单-醇(Mw＝1200；15.0g，12.5mmol)和戊二酸硫代酸酐(1.73g；13.28mmol)溶于氯仿(140mL)中。加入溶于氯仿(20mL)的DBU(2.67g；17.54mmol)，然后使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌。2小时之后，加入氯仿(160mL)，然后分别用0.1M的硫酸(160mL)和0.05M的硫酸(160mL)洗涤混合物，有机层用硫酸钠干燥，浓缩为约40mL，然后在冷己烷(400mL)中沉淀。干燥沉淀物得到浅橙色粉末(12.57g；76％)。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ4.02(24H，t)，2.67(2H，t)，2.35-2.26(25H，m)，1.94(2H，m)，1.23-1.62(88H，m)，0.84(3H，t)ppm。13C-NMR(CDCl3)：δ14.21，20.38，22.77，24.66，25.62，26.01，28.39，28.44，28.72，29.34，29.43，29.61，29.66，29.71，31.99，32.86，34.21，34.26，44.70，64.23，64.46，64.60，172.78，173.63，197.03ppm，并且FT-IR：ν＝3442，2942，2875，1722，1471，1419，1397，1365，1293，1238，1171，1108，1080，1045，960，933，840，769，732cm-1。所有后处理过程的操作都在氩气氛中进行。
实施例15：聚乙二醇-单-硫代酸的合成
Figure BPA00001389806100231
将戊二酸硫代酸酐(0.60g；4.60mmol)、PEG单胺(Mw＝2050；9.51g，4.60mmol)和三乙胺(0.56；5.56mmol)溶于氯仿(100mL)中。使反应混合物在环境温度下、氩气氛中搅拌。1.5小时之后，加入氯仿(100mL)，然后用0.5M的柠檬酸(100mL)洗涤混合物。水层用氯仿(50mL)再萃取两次。合并的有机层用水(100mL)洗涤并用硫酸镁干燥，浓缩为约35mL，然后在冷二乙醚(350mL)中沉淀。干燥沉淀物得到白色粉末(8.6g；85％)。所有后处理过程的操作都在氩气氛中进行。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了产物：δ6.27(1H，s)，3.82(1H，t)，3.64(180H，m)，3.55(5H，m)，3.46(3H，m)，3.39(3H，s)，2.73(2H，t)，2.25(2H，t)，1.99(2H，m)ppm。13C-NMR(CDCl3)：δ21.06，34.68，39.20，44.89，59.05，39.79，70.23，70.56，71.93ppm，并且FT-IR：ν＝2883，1653，1544，1466，1360，1341，1280，1241，1147，1101，1060，958，947，841cm-1。
实施例16：三嵌段PCL-PLGA-PCL
Figure BPA00001389806100241
将PLGA-二硫代酸(502.6mg，0.283mmol)加入PCL-十二烷醇-单-烯(776.0mg，0.565mmol)中，使混合物溶于2ml无水THF中。然后加入Darocure 1173(20mg，光引发剂)。混合物用UV辐照30分钟。在CDCl3中进行NMR测试以确保实现双键的完全转化。一小部分的反应混合物在氮气流下干燥并得到淡黄色产物。没有测定总产率。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了材料：δ(ppm)＝5.30-5.07(10.4H，m)；4.79-4.66(20.8H，m)；4.23(4.0H，b)；4.10-3.90(44.9H，m)；3.62(10.7H，m)；2.85(3.4H，s)；2.61(3.5H，t)；2.45(3.7H，t)；2.30-2.15(43.8H，m)；2.1-1.9(4.0H，m)；1.8(7.3H，m)；1.64-1.15(202.7H，m)；0.82(6.3H，t)ppm；样品含有少量溶剂THF。SEC(相对于聚苯乙烯标样)：Mn＝6590，Mw＝7543，Mp＝7102，PDI：1.145。
在载玻片上制备涂层用于测定材料的接触角，材料的接触角为63°。
用TanTec cam-plus接触角仪测定水接触角。
在THF中制成5wt％的聚合物制剂用于制备涂层。将聚合物制剂涂覆在载玻片上，厚度为300微米(Simex刮刀)。
实施例17：PEG-PCL-二嵌段的制备
Figure BPA00001389806100242
在10mL的管形瓶中称重PEG-单-硫代酸(1.0034g，0.46mmol)和PCL-十二烷醇-单-烯(608.8mg，0.47mmol)。加入Darocure 1173(9.8mg)作为光引发剂，加入2mL无水THF来溶解混合物。混合物用UV辐照30分钟。在CDCl3中进行NMR测试以确保实现双键的完全转化。一小部分的反应混合物在氮气流下干燥并得到淡黄色产物。没有测定总产率。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了物质：δ(ppm)＝6.20(0.6H，b)，5.83-5.71(0.2H，m)，5.10-4.97(0.3H，m)，4.13-4.02(43.4H，t)，3.90-3.50(201H，m)，3.44-3.33(1.9H，m)，3.32(2.7H，s)，2.90-2.80(1.4H，t)，2.63-2.55(1.6H，t)，2.40-2.15(24.1H，m)，2.00-1.90(1.6H，m)，1.87-1.79(5.8H，m)，1.70-1.50(45.1H，m)，1.40-1.20(76.6H，m)，0.84(6.0H，t)ppm；SEC(相对于聚苯乙烯标样)：Mn＝5117，Mw＝5426，Mp＝5207，PDI：1.060。
在载玻片上制备涂层用于测定材料的接触角。材料在测试过程中溶解，因此该材料太亲水了而不能测定接触角。
实施例18：三嵌段PCL-PEG-PCL
Figure BPA00001389806100251
在丙酮(12mL)中制备DMEA(123.1mg，1.38mmol)和Irganox1035(12.1mg，稳定剂)的储备溶液。将PCL-单-硫代酸(800.7mg，0.56mmol)加入棕色样品瓶中，随后加入PEG-DA(171.7mg，0.25mmol)。通过添加丙酮DMEA储备溶液(1mL)来溶解混合物并将其放置在室温下一整夜从而允许进行反应。第二天，一小部分的反应混合物在氮气流下干燥并得到淡黄色产物。没有测定总产率。通过1H-NMR(CDCl3)成功表征了物质：δ(ppm)＝4.33-4.22(3.7H，m)，4.00-4.12(46.6H，t)，3.72-3.61(44.8H，m)，3.09(3.2H，t)，3.00-2.84(1.7H，m)，2.66-2.57(6.7H，m)，2.40-2.25(46.3，m)，2.16(0.4H，s)，2.01-1.90(3.2H，m)，1.70-1.55(89.5H，m)，1.44-1.22(79.4H，m)，0.86(6.0H，t)ppm；SEC(相对于聚苯乙烯标样)：Mn＝6082，Mw＝6502，Mp＝6009，PDI：1.069。
在载玻片上制备涂层用于测定材料的接触角。该材料吸水，因而太亲水了而不能测定接触角。该材料没有溶解。

Claims (18)

1.如式II的硫代酸：
Figure FPA00001389806000011
其中X为O、N或S且n＞1；
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；
R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物。
2.如权利要求1所述的硫代酸，其中R2选自可降解的低聚物或聚合物。
3.如权利要求2所述的硫代酸，其中R2选自下列组的可降解的低聚物或聚合物：低聚丙交酯或聚丙交酯(PLLA)、低聚乙交酯或聚乙交酯(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚酸酐或聚酸酐、低聚碳酸三亚甲基酯或聚碳酸三亚甲基酯、低聚原酸酯或聚原酸酯、低聚对二氧环己酮或聚对二氧环己酮、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺。
4.如权利要求1-3中任何一项所述的硫代酸，其中n＝2。
5.如权利要求1-3中任何一项所述的硫代酸，其中n＞2。
6.用于制备如权利要求1-5中任何一项所述的硫代酸的方法，其包括下列步骤：
a.使式III的醇、胺或硫醇化合物与戊二酸硫代酸酐、丁二酸硫代酸酐或二甘醇酸硫代酸酐反应；
Figure FPA00001389806000012
b.形成式II化合物，
其中R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物，Y为OH、NH2、R3NH、SH且w＞1；
R3可以选自与R2相同的组；
R2和R3可以是相同的或不同的。
7.用于制备如权利要求1-5中任何一项所述的硫代酸的方法，其包括下列步骤：
a.使式III的醇、胺或硫醇化合物与戊二酸、丁二酸酐或二甘醇酸酐反应形成式IV的化合物；
b.通过使用H2S将式IV化合物转化为式II的硫代酸，
Figure FPA00001389806000021
其中X选自O、N或S且w＞1；
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；
R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物，Y为OH、NH2、R3NH、SH且R3可以选自与R2相同的组；其中R2和R3可以是相同的或不同的。
8.包含如权利要求1-5中任意一项所述硫代酸的聚硫酯。
9.包含式I硫代酸的聚硫酯；
Figure FPA00001389806000022
其中X为O、N或S；并且
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；
R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物。
10.如权利要求9所述的聚硫酯，其中R2选自聚乙二醇(PEG)或可降解的聚合物或低聚物。
11.如权利要求9-10中任意一项所述的聚硫酯，其中R2是选自下列组的可降解的低聚物或聚合物：低聚丙交酯或聚丙交酯(PLLA)、低聚乙交酯或聚乙交酯(PGA)、丙醇酸和乙醇酸的共聚低聚物或共聚聚合物、低聚酸酐或聚酸酐、低聚碳酸三亚甲基酯或聚碳酸三亚甲基酯、低聚原酸酯或聚原酸酯、低聚对二氧环己酮或聚对二氧环己酮、低聚(ε-己内酯)或聚(ε-己内酯)(PCL)、低聚酯酰胺或聚酯酰胺。
12.通过使包含至少一个烯属不饱和基团的化合物Z与如权利要求1-5中任意一项所述的硫代酸或式I的硫代酸混合可以得到的如权利要求8至11中任意一项所述的聚硫酯，
Figure FPA00001389806000031
其中X为O、N或S；并且
R1选自(-CH2-)2、-CH2-O-CH2-或(-CH2-)3；
R2选自Mw＜1000Da的低分子量化合物、低聚物或聚合物。
13.如权利要求12所述的聚硫酯，其中所述化合物Z的烯属不饱和基团选自由烯、乙烯基醚、烯丙基、丙烯酸酯、富马酸酯、甲基丙烯酸酯或降冰片烯组成的组。
14.包含如权利要求8至13中任意一项所述的聚硫酯的医疗装置。
15.权利要求8至13中任意一项所述的聚硫酯或权利要求14所述的医疗装置在药物输送应用中的用途。
16.包含如权利要求1至5中任意一项所述的硫代酸或包含如权利要求8至13中任意一项所述聚硫酯的微米颗粒、纳米颗粒或胶束。
17.包含如权利要求1至5中任意一项所述的硫代酸或包含如权利要求8至13中任意一项所述的聚硫酯的涂层。
18.包含如权利要求1至5中任意一项所述的硫代酸或包含如权利要求8至13中任意一项所述的聚硫酯的水凝胶。
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