CN103748139A - 用于递送生物活性剂的包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒 - Google Patents

用于递送生物活性剂的包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含根据结构式(IV)的生物可降解的聚(酯酰胺)共聚物(PEA)的微米颗粒和纳米颗粒，其中-m+p在0.9-0.1之间变化，q在0.1到0.9之间变化；-m+p+q＝1，其中m或p可以为0；-n为约5到约300(优选5-200)；-R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、-(R9-CO-O-R10-O-CO-R9)-、-CHR11-O-CO-R12-COOCR11-及其组合组成的组；-分别在单个主链单元m或p中的R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3+、-(CH2)3NHC(＝NH2+)NH2、-CH2COOH、-(CH2)COOH、-CH2-CO-NH2、-CH2CH2-CO-NH2、-CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH-CH2-、H2N-(CH2)4-，Ph-CH2-、CH＝C-CH2-、HO-p-Ph-CH2-、(CH3)2-CH-、Ph-NH-、NH-(CH2)3-C-、NH-CH＝N-CH＝C-CH2-；-R5选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、烷氧基或低聚乙二醇组成的组；-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；-R7选自由(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；-R8为-(CH2)4-；-R9或R10独立地选自C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基；-R11或R12独立地选自H、甲基、C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中a为至少0.05，b为至少0.05，且a+b＝1。

Description

用于递送生物活性剂的包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒
本发明涉及包含聚酯酰胺共聚物的颗粒。本发明还涉及用于医疗应用、尤其是用于生物活性剂的递送的颗粒。
生物可降解的聚酯酰胺是本领域已知的，特别是从G.Tsitlanadze等人的J.Biomater.Sci.Polym.Edn.(2004)15：1—24中已知α-氨基酸-二醇-二酯基的聚酯酰胺(PEA)。这些聚酯酰胺提供各种物理性能和机械性能以及生物可降解性能，可以在其合成过程中改变结构单元中如下三种组分来调整上述性能：天然存在的氨基酸(因此，疏水性的α-氨基酸)、无毒的脂族二醇和脂族二羧酸。
WO2002/18477具体提到了一种式I的α-氨基酸-二醇-二酯基的聚酯酰胺(PEA)共聚物，也被称为PEA-I，
Figure BDA0000444431620000011
其中
m在0.1到0.9之间变化；p在0.9到0.1之间变化；n在50到约150之间变化；
-每个R1都独立地为(C1-C20)亚烷基；
-每个R2都独立地为氢或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；
-每个R3都独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；并且
-每个R4都独立地为(C2-C20)亚烃基。
PEA—I是包含m个基于α-氨基酸、二醇和脂族二羧酸构建的单元的无规共聚物，所述m个单元可以与p个基于脂族二羧酸和L-赖氨酸构建的单元共聚。
WO2008/0299174公开了基于根据式II的无规PEA共聚物的颗粒，所述无规PEA共聚物包含至少两个连接到两个双-α-氨基酸基-二醇-二酯中的线性饱和或不饱和脂族二醇残基。
Figure BDA0000444431620000021
其中
-m为0.01到0.99；p为0.99到0.01；并且q为0.99到0.01；其中n为5到100；其中
-R1可以独立地选自由下列组成的组：(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、-(R9-CO-O-R10—O-CO-R9)-、-CHR11—O—CO—R12-COOCR11-及其组合；
-分别在单独的共聚单体m或p中的R3和R4可以独立地选自由下列组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3+、--(CH2)3NHC(＝NH2+)NH2、-CH2COOH，-(CH2)COOH、-CH2-CO—NH2、-CH2CH2-CO-NH2、---CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH—CH2-、H2N-(CH2)4-、Ph—CH2-、CH=C—CH2-、HO-p—Ph—CH2-、(CH3)2-CH-、Ph—NH-、NH-(CH2)3-C-、NH—CH=N—CH=C—CH2-；
-R5可以选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、烷氧基或低聚乙二醇组成的组；
-R6可以选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；
Figure BDA0000444431620000031
-R7可以为氢、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基或保护基(例如苄基)或生物活性剂；
-R8可以独立地为(C1-C20)烷基或(C2-C20)烯基；
-R9或R10可以独立地选自C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基；
-R11或R12可以独立地选自H、甲基、C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基。
如果在式(II)的无规聚酯酰胺共聚物中，m+p+q=1，q=0.25，p=0.45，由此R1为-(CH2)8；主链单元m和p中的R3和R4为亮氨酸，-R5为己烷，并且R6为式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；R7为苄基，并且R8为-(CH2)4-，该聚酯酰胺进一步被称为PEA-III-Bz。如果R7为H，则该聚酯酰胺进一步被称为PEA-III-H。
如果m+p+q=1，q=0.25，p=0.75且m=0，由此R1为-(CH2)4；R3为(CH3)2-CH-CH2-，R7为苄基，R8为-(CH2)4；并且R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段，则聚酯酰胺进一步被称为PEA-IV-Bz，如果R7为H，则该聚酯酰胺进一步被称为PEA-IV-H。
WO2008/0299174进一步公开了聚酯酰胺和由其制成的颗粒促进分散在该聚合物中的生物活性剂以控制释放速率在体内释放，所述速率在持续很长的时间内是特定和恒定的。它进一步公开了该PEA在体内通过酶分解，使分解产物(基本上是非炎性的)产生生物α-氨基酸。
然而，在某些医疗领域需要这样的聚合物和药物递送形式，例如包含可水解降解(而不是酶解)的聚合物的颗粒。例如在眼科中存在这种需要，在眼科中药物的眼内递送是一个特别的问题。眼被分成两个腔室；眼前段是眼睛的前面，而眼后段是是眼睛的后面。在眼睛的后面，在玻璃体中，存在少量或不存在酶，使得例如基于酶降解聚酯酰胺的颗粒不能降解或降解过慢。如果颗粒降解过慢，生物活性剂的释放也将受到负面影响。
除了酶降解的问题之外，进一步发现，颗粒(例如包含上面所提到的诸如PEA—III—Bz的聚酯酰胺的微米颗粒和纳米颗粒)暴露于水性介质时，易于聚集。这些性能分别对颗粒的再分散性和注入性、以及用于药物递送目的的颗粒的施用有不利的影响。此外，颗粒的聚集和结块会导致颗粒的有效表面积变化，直接以不可预测且几乎不重复的方式影响药物的释放速度。
因此，本领域仍然需要一种新颖且更好的包含生物可降解的聚酯酰胺的颗粒递送体系，其中生物可降解的聚酯酰胺在持续的一段时间内提供连续的生物活性剂递送，并且此外带走上述粒子聚集的缺点。
因此，本发明的目标是提供一种包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物且不具有上述缺点的微米颗粒和纳米颗粒。
本发明的目标通过提供一种包含根据结构式(IV)的生物可降解的聚(酯酰胺)共聚物(PEA)的微米颗粒和纳米颗粒而实现，
Figure BDA0000444431620000041
其中
-m+p在0.9-0.1之间变化，q在0.1到0.9之间变化
-m+p+q=1，其中m或p可以为0
—n为约5到约300；
-R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、-(R9-CO-O-R10-O-CO—R9)-、-CHR11-O—CO-R12-COOCR11-及其组合组成的组；
-分别在单个主链单元m或p中的R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3+、-(CH2)3NHC(=NH2+)NH2、-CH2COOH、-(CH2)COOH、-CH2-CO-NH2、-CH2CH2-CO—NH2、-CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH—CH2-、H2N-(CH2)4-，Ph—CH2-、CH=C—CH2-、HO-p-Ph—CH2-、(CH3)2-CH-、Ph—NH-、NH-(CH2)3-C-、NH—CH=N—CH=C—CH2-；
-R5选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、烷氧基或低聚乙二醇组成的组-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；
Figure BDA0000444431620000051
-R7选自由(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组
-R8为-(CH2)4-；
-R9或R10独立地选自C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基。
-R11或R12独立地选自H、甲基、C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中a为至少0.05，b为至少0.05，且a+b=1。
令人惊讶地，业已发现包含式IV(其中L-赖氨酸-H和L-赖氨酸-苄基均存在)的生物可降解的聚酯酰胺(在下文中被称为PEA—H/Bz)的微米颗粒或纳米颗粒在释放、降解和聚集性能方面提供了出乎意料的性能。业已发现，包含PEA—H/Bz共聚物的微米颗粒或纳米颗粒提供了持续的生物活性剂的释放，并且通过本体侵蚀机理在生理条件下水解降解，与之相比，现有技术中已知的PEA聚合物仅仅在某些种类的酶的存在下通过表面侵蚀而降解。
甚至更出乎意料的是，式IV的生物可降解的聚酯酰胺的微米颗粒或纳米颗粒在水环境中不聚集，即使暴露在高于其湿Tg的温度下很长时间也不聚集。(湿)玻璃化转变温度(Tg)是当聚酯酰胺暴露于水环境时的玻璃化转变温度。
例如，式II的PEA-III-Bz，其中m+p+q=1，q=0.25，p=0.45且m=0.3，其中R1为-(CH2)8；R4和R3为(CH3)2-CH-CH2-，R7为苄基，R8为-(CH2)4；并且R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段，这是一种湿玻璃化转变温度为约24℃(在37℃下暴露于0.1M的PBS缓冲液之后测定)的聚合物。这种聚合物的颗粒通过标准水/油/水(w/o/w)乳化技术制备、分散在0.1M PBS缓冲液中，并保持在37℃下。在24小时内颗粒已经开始形成聚集体，在后面的阶段它们融合在一起，变成不定形的物质。这些性能也代表如在WO2008/0299174中描述的现有技术的聚酯酰胺。
或者，用式IV的PEA-III-H/Bz50％H无规共聚物来制备相似的微米颗粒或纳米颗粒时，其中m+p+q=1，q=0.25，p=0.45且m=0.3，a为0.5，a+b=1，并且其中R1is-(CH2)8；R4和R3为-(CH3)2-CH-CH2-，R7为苄基，R8为-(CH2)4；R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段，该共聚物的“湿”玻璃化转变温度为21℃，在21天的整个实验时间内，所得到的颗粒在溶液中没有聚集。
上面提到的‘湿’Tg都是通过以1Hz的角频率(6.28rad/s)和初始值为0.1％的可变应变(启用应变追踪控制)进行从45到0℃(冷却速率为5℃/min)的温度斜坡试验来测定。该间隙是手动控制的，以确保在样品(FN～30克)上施加一个恒定的轴向力(压缩)。这个恒定的压缩力是必需的，以防止样品与平行板之间的接触损耗。图5给出了用于‘湿’Tg测试的几何示意图。
同样，根据本发明的含有PEA-H/Bz共聚物的微米颗粒或纳米颗粒的降解性能与现有技术的聚合物(例如PEA-I、PEA-III、PEA-IV或PLGA)的降解性能显著不同。已经发现，含有PEA-H/Bz共聚物的微米颗粒或纳米颗粒似乎水解并且主要通过表面侵蚀机理降解，而已知的PEA颗粒主要通过酶降解过程并且通过本体侵蚀机理降解。其他现有技术的聚合物(如PLGA或PLLA)也似乎主要通过本体侵蚀机理来降解。这在图1中得到证实。
在例如PLGA和PLLA颗粒的降解中的另一个缺点是，它们经常导致pH下降，这是不希望的，因为这可能会影响从微米颗粒或纳米颗粒释放的生物活性剂的稳定性。4周的降解后，PLGA颗粒开始释放导致pH下降的高度酸性的降解产物。与此相反，在整个13周内PEA-IH/Bz微米颗粒或纳米颗粒的pH值没有变化。看来，赖氨酸游离的羧基和降解过程中产生的酸性物质达到适当的平衡，以催化沿着聚酯酰胺链的裂解，但不影响最佳的生理条件。从实验中已经令人惊奇地发现，PEA-H/Bz的微米颗粒或纳米颗粒没有表现出明显的pH下降。
上面的发现证明，包含式IV的聚酯酰胺(其中L-赖氨酸-H和L-赖氨酸-苄基以某一比例存在)的微米颗粒或纳米颗粒提供了令人惊讶的性能，更好地解决了药物递送中微米颗粒和纳米颗粒的需求。
在本发明的下面的实施方式中，式IV中的n优选地在50-200之间变化，a可以为至少0.15，更优选至少0.5，最优选至少0.75，甚至更优选至少0.8。
在一个实施方式中，包含根据式(IV)的生物可降解聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒包括：p=0且m+q=1，其中m=0.75，a=0.5且a+b=1，R1为(CH2)8，R3为-(CH3)2-CH-CH2-，R5为己基，R7为苄基并且R8为-(CH2)4-。该聚酯酰胺被称为PEA-I-H/Bz50％H。
在本发明的另一个优选实施方式中，包含根据(IV)的生物可降解聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒包括：m+p+q=1，q=0.25，p=0.45且m=0.3，其中a为0.5且a+b=1，并且其中R1为-(CH2)8；R3和R4分别为-(CH3)2-CH-CH2-，R5选自由(C2-C20)亚烷基组成的组，R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；R7为苄基并且R8为-(CH2)4。该聚酯酰胺被称为PEA-III-H/Bz50％H。
在本发明还要更优选的实施方式中，包含根据(IV)的生物可降解聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒包括：m+p+q=1，q=0.25，p=0.45且m=0.3，其中a为0.75且a+b=1，R1为-(CH2)8；R4为(CH3)2-CH-CH2-，R7为苄基，R8为-(CH2)4-且R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段。该聚酯酰胺被称为PEA-III-H/Bz25％H。
在本发明还要更优选的实施方式中，包含根据(IV)的生物可降解聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒包括：m+p+q=1，q=0.1，p=0.30且m=0.6，其中a=0.5且a+b=1，R1为-(CH2)4；R3和R4分别为(CH3)2-CH—CH2-；R5选自由(C2-C20)亚烷基组成的组，R7为苄基，R8为-(CH2)4-且R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段。该聚酯酰胺被称为PEA—II-H/Bz50％H。
如本文所用的，术语“烷基”指的是直链或支化的链烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
如本文所用的，术语“亚烷基”指的是在主链或侧链包含至少一个不饱和键的二价支化或非支化的烃链。
如本文所用的，术语“烯基”指的是在主链或侧链包含至少一个不饱和键的直链或支化的链烃基。
如本文所用的，术语“亚烯基”指的是本文中用于表示在主链或侧链包含至少一个不饱和键的二价支化或非支化的烃链的结构式。
如本文所用的，“炔基”指的是具有至少一个碳碳三键的直链或支化的链烃基。
本文中与结构式有关的术语“芳基”指的是苯基基团或具有约9到10个环原子、其中至少一个环是芳香族的邻位稠合的双环碳环基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和硝基苯基。
术语“生物可降解的”是指当暴露于体内的环境中或在有代表性的体外时材料能够被完全或基本上降解或腐蚀。当聚合物例如通过受试者体内的水解、酶解、氧化、代谢过程、本体或表面侵蚀等可以逐渐分解、再吸收、吸收和/或消除时，聚合物便是能够降级或腐蚀的。在本申请中，术语“生物可吸收的”和“生物降解的”可互换使用。
如本文所用的，术语“无规共聚物”指的是式(IV)的聚酯酰胺的m、p和q单元的分布是无归的分布。
如本文所用的，颗粒包括微米颗粒或纳米颗粒。
根据式(IV)的聚酯酰胺共聚物中使用的至少一种α-氨基酸是天然的α-氨基酸。例如，当R3或R4为苄基时，合成中使用的天然α-氨基酸是L-苯丙氨酸。或者，其中R3或R4为-CH2-CH(CH3)2时，共聚物包含天然氨基酸-亮氨酸。通过独立地改变本文所述的两种共聚单体的变体中的R3和R4，也可以使用其它天然的α-氨基酸，例如甘氨酸(当R3或R4为H时)、丙氨酸(当R3或R4为CH3时)、缬氨酸(当R3或R4为-CH(CH3)2时)、异亮氨酸(当R3或R4为-CH(CH3)-CH2-CH3时)、苯丙氨酸(当R3或R4为CH2-C6H5时)、赖氨酸(当R3或R4为(CH2)4-NH2时)、或甲硫氨酸(当R3或R4为-(CH2)2S(CH3时)、以及其混合物。
优选地，式(IV)的聚酯酰胺共聚物的数均分子量(Mn)在15000到200000道尔顿的范围内。本文所述的聚酯酰胺共聚物可被制成多种分子量和m、p和q单元在主链中的多种相对比例。对于特定应用的适当的分子量很容易由本领域技术人员确定。合适的Mn为约15000到约100000道尔顿，例如约30000至约80000、或约35000至约75000道尔顿。Mn是通过GPC在THF中测定，以聚苯乙烯作为标准。
聚酯酰胺的基本聚合方法是基于G.Tsitlanadze等人的J.Biomater.Sci.Polym.Edn.(2004)15：1—24所述的方法，但是使用不同的结构单元和活化基团。
例如，如方案1所示的来合成式(IV)的聚酯酰胺；通过对甲苯磺酸二胺盐(X1，X2，X3)与活化的二酸(Y1)的溶液缩聚。通常二甲亚砜或二甲基甲酰胺被用作溶剂。通常加入三乙胺作为碱，反应在恒定搅拌下在60℃的惰性气氛下进行24-72小时。随后将得到的反应混合物通过水沉淀随后通过有机沉淀和过滤来纯化。减压干燥得到聚酯酰胺。
Figure BDA0000444431620000101
通常情况下，由Fraunhofer理论以体积百分数给出的微米颗粒的平均直径在10nm到1000μm的范围内。优选的平均直径取决于预期的用途。例如，如果微米颗粒意欲用作一种可注射的药物递送系统，特别是用作血管内的药物递送系统，可能希望1—40μm的平均直径，更优选地，可能希望20-40μm的平均直径。
设想平均直径小于1000nm的颗粒是纳米颗粒。通常，尺寸小于800、特别是小于500nm的纳米颗粒可用于细胞内目的。为此，优选地，平均直径在50-500nm的范围内，更优选在100-300nm的范围内。
在其它应用中，可能需要更大的尺寸，例如在1—100μm或甚至是1—1000μm范围内的平均直径。优选地，微米颗粒的平均直径在10-100μm的范围内。更优选，微米颗粒的平均直径在20-60μm的范围内。甚至更优选，微米颗粒的平均直径在20-40μm的范围内。具体地，如本文所用的颗粒直径是通过Malven Mastersizer2000测定的直径。可以根据其具体结构、尺寸或组成以各种不同的方式来定义并分类颗粒，例如参见Encyclopaedia of Controlled drug delivery Vol2M-Z Index，Chapter：Microencapsulation Wiley Interscience，page493-496。
如果颗粒过小或不能通过光散射分析(这可能是在纳米粒子的情况下，因为它们的光学特性)，那么可以使用扫描电子显微镜(SEM)或透射电子显微镜(TEM)。
本发明的微米颗粒和纳米颗粒可被用作生物活性剂的递送系统也可以用于诊断助剂或成像剂的输送。
根据本发明的微米颗粒或纳米颗粒可以包含一种或多种生物活性剂。生物活性剂可以较均匀或不太均匀地分散在微米颗粒或纳米颗粒中。生物活性剂还可以位于微米颗粒或纳米颗粒的核或壳中。
特别地，生物活性剂可以选自由下列组成的组：营养物、药物、小分子药物、蛋白质和多肽、疫苗、遗传物质(诸如多核苷酸、寡核苷酸、质粒、DNA和RNA)、诊断剂和成像剂。诸如生物活性药物成分(API)的生物活性剂可以展示任何类型的活性，这取决于预期的用途。
生物活性剂能够刺激或抑制生物反应。生物活性剂可以例如选自生长因子(VEGF、FGF、MCP-1、PIGF、抗生素(例如青霉素，诸如B-内酰胺、氯霉素))、抗炎化合物、抗凝血化合物、抗跛行药、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗组胺药、抗癌药物、血管药、眼科用药、氨基酸、维生素、激素、神经递质、神经激素、酶、信号分子和精神药物。
生物活性剂可具有抗增殖或抗炎的性能，或者可以具有其它性能，如抗肿瘤、抗血小板、抗凝血、抗纤维蛋白、抗血栓形成、抗有丝分裂、抗生素、抗过敏或抗氧化性能。抗增殖剂的例子包括雷帕霉素(rapamycin)及其功能或结构的衍生物；40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(依维莫司，everolimus)，及其功能或结构的衍生物；紫杉醇及其功能和结构的衍生物。雷帕霉素衍生物的实例包括ABT-578，40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素和40-O-四唑-雷帕霉素。紫杉醇衍生物的实例包括多西他赛(docetaxel)。抗肿瘤药和／或抗有丝分裂药的实例包括氨甲喋呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、氟尿嘧啶、盐酸阿霉素(如购白Pharmacia AND Upjohn，Peapack NJ的阿霉素(R))和丝裂霉素(如购自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.的Mutamycin(R))。抗血小板药、抗凝血剂、抗纤维蛋白药和抗凝血酶的实例包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、毛喉素、伐哌前列素(vapiprost)、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮盐酸盐(合成的抗凝血酶)、双嘧达莫(dipyridamole)、糖蛋白Hb／nia血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素、凝血酶抑制剂(例如ANGIOMAX(Biogen，Inc.，Cambridge，Mass.))、钙通道阻滞剂(如硝苯地平)、秋水仙素、成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂、鱼油(ω-3脂肪酸)、组胺拮抗剂、洛伐他汀(lovastatin，HMG-CoA还原酶的抑制剂，一种降低胆固醇的药物，以商品名Mevacor(R)购自Merck AND Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ)、单克隆抗体(例如对血小板衍生生长因子(PDGF)的受体具有特异性的那些)、硝普盐(nitroprusside)、磷酸二酯酶抑制剂、前列腺素抑制剂、苏拉明(suramin)、血清素阻断剂、类固醇、巯基蛋白酶抑制剂，三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)、超氧化物歧化酶、超氧化物歧化酶模拟物、4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(4-氨基-TEMPO)、雌二醇、抗癌剂、膳食补充剂(如各种维生素)、以及它们的组合。包括甾体和非甾体抗炎剂的抗炎剂的实例包括biolimus、他克莫司(tacrolimus)、地塞米松(dexamethasone)、氯倍他索(clobetasol)、皮质类固醇或其组合。细胞生长抑制物质的实例包括血管抑肽；血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(captopril，例如购自Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.的Capoten(R)和Capozide(R))、西拉普利(cilazapril)或赖诺普利(lisinopril)(如购自Merck AND Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ的Prinivil(R)和Prinzide(R))。抗过敏剂的实例是permirolast potassium。合适的其它治疗性物质或试剂包括α-干扰素、吡美莫司(pimecrolimus)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、米哚妥林(midostaurin)和遗传工程上皮细胞。
具体的生物活性就的其它实例为神经性药物(安非他明(amphetamine)，哌醋甲酯(methylphenidate))，α1肾上腺素受体拮抗剂(哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、酮色林(ketenserin)、乌拉地尔(urapidil))，α2阻断剂(精氨酸、硝酸甘油)，降压药(可乐定(clonidine)、甲基多巴(methyldopa)、莫索尼定(moxonidine)、肼苯哒嗪(hydralazine)、米诺地尔(minoxidil))，缓激肽，血管紧张素受体阻断剂(贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazepril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril))，血管紧张素-1阻断剂(坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan))，肽链内切酶(血管肽酶抑制剂(omapatrilate))，β2激动剂(醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、塞利洛尔(celiprolol)、艾司洛尔(esmodol)、美托洛尔(metoprolol)、奈必洛尔(nebivolol)、倍他洛尔(betaxolol))，β2阻断剂(卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、吲哚洛尔(pindolol)、心得安(propanolol))，利尿活性剂(氯酞酮(chlortalidon)、氯噻嗪(chlorothiazide)、依匹噻嗪(epitizide)、氢氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、吲达帕胺(indapamide)、阿米洛利(amiloride)、氨苯蝶啶(triamterene))，钙通道阻断剂(氨氯地平(amlodipin)、巴尼地平(bamidipin)、地尔硫(diltiazem)、非洛地平(felodipin)、伊拉地平(isradipin)、拉西地平(lacidipin)、乐卡地平(lercanidipin)、尼卡地平(nicardipin)、尼非地平(nifedipin)、尼莫地平(nimodipin)、尼群地平(nitrendipin)、维拉帕米(verapamil))，抗心律失常活性剂(胺碘酮(amiodarone)、索他洛尔(solatol)、双氯芬酸(diclofenac)、氟卡尼(flecainide))或环丙沙星(ciprofloxacin)，拉坦前列素(latanoprost)，氟氯西林(flucloxacillin)，雷帕霉素(rapamycin)及其类似物和Limus衍生物，紫杉醇(paclitaxel)，紫杉酚(taxol)、环孢霉素(cyclosporine)，肝素(heparin)，皮质类固醇(corticosteroid)(曲安奈德(triamcinolone.acetonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟轻松(fluocinolone.acetonide))，抗血管生成剂(iRNA、VEGF拮抗剂：贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、哌加他尼(pegaptanib))，生长因子，锌指转录因子，三氯生，胰岛素，沙丁胺醇(salbutamol)，雌激素，去甲斑蝥素(norcantharidin)，Microlidil类似物，前列腺素，他汀类，硫酸软骨素裂解酶(chondroitinase)，二酮基哌嗪，大环化合物，神经调节因子(neuregulins)，骨桥蛋白，生物碱，免疫抑制剂，抗体，抗生物素蛋白，生物素，氯硝西泮(clonazepam)。上述物质也可以以前体药物或共药物的形式使用。上述物质也包括它们的代谢物和/或代谢物的前体药物。上述物质是以示例的方式列出，但不意味着是限制性的。
根据本发明，如果存在生物活性剂，基于微米颗粒或纳米颗粒的总重，微米颗粒或纳米颗粒中一种或多种生物活性剂的浓度优选为至少1wt％，具体为至少5wt.％，更具体为至少10wt％。如果需要，该浓度可以高达90wt％，高达70wt.％，高达50wt.％或高达30wt.％。
另外，也可以对微米颗粒的表面官能化，因为聚合物本身沿着聚合物链含有游离的羧基，特别用信号分子、酶或受体分子(如抗体)来官能化。该受体分子可以例如是感兴趣的组分(待纯化或检测)的受体分子，例如利用本发明的颗粒作为诊断测试的一部分。合适的官能化的方法可以根据本领域中已知的方法。特别地，受体分子可结合到生物可降解的聚酯上，通过可用的或在后引入的反应性基团来制备所述聚酯酰胺的颗粒。
因为微米颗粒或纳米颗粒包含-COOH基团，可以用碳二亚胺来使这些-COOH基团官能化，-COOH基团可以进一步与待结合到颗粒上的目标官能片段的羟基或氨基反应。
除了式IV所表示的生物可降解的聚酯酰胺之外，本发明的微米颗粒或纳米颗粒可以进一步包含一种或多种选自生物可相容聚合物的组的其它聚合物。
生物可相容的聚合物的实例为聚(原酸酯)、聚(酸酐)、聚(D，L-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(磷酸酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(氧杂酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、这些聚合物与聚(乙二醇)(PEG)的共聚物、或其组合。
原则上，微米颗粒或纳米颗粒可以通过本领域中已知的方式来制备，条件是现有技术中所用的聚合物被式(IV)的生物可降解的聚酯酰胺所代替。一般而言，颗粒可以例如通过用热或pH调节而聚集、通过凝聚(相分离)、通过喷雾干燥或通过溶剂萃取来制备。制备方法的概述在J.Control Release，102：313-332，in2005by Freitas S et al中已经公开。本发明的微米颗粒或纳米颗粒优选通过水包油乳液方法来制备。该方法被详细公开在实施例I中。
如果需要，微米颗粒或纳米颗粒可以加载一种或多种生物活性剂。加载可通过在生物活性剂的存在下形成微米颗粒或纳米颗粒来实现或在其后实现。为了实现具有大量生物活性剂的微米颗粒或纳米颗粒，一般优选在生物活性剂的存在下制备微米颗粒或纳米颗粒。特别地，如果生物活性剂是敏感的，优选在微米颗粒或纳米颗粒已经形成之后负载于其上。这可以通过使微米颗粒或纳米颗粒与生物活性剂接触，并允许生物活性剂扩散到微米颗粒或纳米颗粒中和/或粘附/吸附到其表面上而实现。
根据本发明，可以提供具有令人满意的包封效率(即，颗粒中生物活性剂的量除以所用生物活性剂的量)的一种或多种生物活性剂的微米颗粒或纳米颗粒。根据不同的负载条件，至少20％的效率、至少50％的效率、至少75％或至少90％或更高的效率是可行的。
可以制备几种类型的微米颗粒和纳米结构，它们包括基本上均匀的结构。但是如果需要释放不止一种生物活性剂或如果需要一个或多个功能，优选的是所提供的微米颗粒或纳米颗粒具有包括内核和外壳的结构。核/壳结构使多种作用模式成为可能，例如在不相容化合物的药物递送中或在成像中。外壳可以使用喷雾干燥器形成核之后施加。核和壳可以包含具有不同活性剂相同或不同的聚合物。在这种情况下，可以以不同的速率释放生物活性剂。也有可能是，生物活性剂仅仅存在于核中，并且壳由聚合物组成。
微米颗粒或纳米颗粒也可以通过使用高压用于填充胶囊或管或者可以被压缩为小球，而基本上不会损坏颗粒。也可用于可注射或可喷雾额形式，作为游离形式或在原位形成的凝胶制剂的悬浮液。此外，微米颗粒和纳米颗粒可以掺入例如(快速成型的)支架、涂层、补丁、复合材料、凝胶、膏药或水凝胶中。
根据本发明的微米颗粒或纳米颗粒可以注射、喷射、植入或吸收。
在一个优选的实施方式中，根据本发明的颗粒甚至基本上不含冷冻保护剂。冷冻保护剂是保护材料(即，颗粒)免受冻结损坏(因形成冰而损坏)的物质。冷冻保护剂的实例包括二醇(如乙二醇、丙二醇)和甘油或二甲亚砜(DMSO)。
在另一个实施方式中，微米颗粒或纳米颗粒可以包含磁性或可磁化的核以及包含生物可降解的聚酯酰胺的壳。合适的磁性或可磁化材料是本领域已知的。这样的微米颗粒可能对能够被包含金属(特别是钢)的物体(例如植入物，如移植物或支架)吸引的能力来说很有用。这样的微米颗粒或纳米颗粒可进一步用于纯化或分析的目的。
在另一个实施方式中，微米颗粒或纳米颗粒可由特定的技术成像。合适的成像技术是MRI、CT、X射线。成像剂可以掺入微米颗粒或者和纳米颗粒内被结合到其表面上。这样的微米颗粒或纳米颗粒可能用于颗粒如何迁移的可视化，例如在血液中或在细胞中。合适的成像剂是例如钆。
根据本发明的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒可用于在医疗领域，特别是在疼痛的管理领域、MSK、眼科、癌症治疗、疫苗递送组合物、皮肤科、心血管领域、整形手术、脊髓、肠道、肺部、鼻腔、或耳科领域。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了用作药物的本发明的微米颗粒或纳米颗粒。
除了医学领域，根据本发明的微米颗粒或纳米颗粒尤其可以用于农业应用。在这种情况下，微米颗粒或纳米颗粒可以包括杀虫剂或植物营养素。
本发明还涉及包含本发明的微米颗粒或纳米颗粒的制品。在另一方面，本发明提供了包含微米颗粒或纳米颗粒的装置。在本发明的上下文中，制品是被设计用于某一目的或执行特定功能的一类单独的物体或物品或元件，其可以是独立的。
在另一个优选的实施方式中，本发明提供了包含本发明的制品的装置。装置是设计用于特殊目的或执行特殊功能的一件设备或机构，并且可以由不止一种制品组成(多制品组件)。
装置的实例包括但不限于，导管、支架、杆或植入物。
现在通过参考下列非限制性附图和实施例详细说明本发明，这些非限制性实施例仅为了举例说明。
图1：PEA-I、PEA-III、PEA H/Bz和PLGA的水解降解。
图2：PEA-III-H/Bz与PEA-III-Bz相比的聚集行为。
图3：地塞米松从包含PEA-III-Bz或PEA-III—H/Bz25％H或PEA-III—H/Bz50％H或PLGA50∶50的微米颗粒中的释放。
图4：在PEA-I-H/Bz25％H，PEA-I-H/Bz50％H和PLGA的降级研究期间缓冲液的pH。
图5：具有多用途几何结构(disposable geometries)的ARES2-流变仪。
图6：降解研究的实验设置
实施例I
试验方案使用PEA-I-Bz、共聚物PEA-I-H/Bz25％H，50％H、PEA-IV—Bz和PLGA50/50、PLGA75/25。
20g油相包含5wt％聚合物、0.5wt％荧光素、9.45wt％二甲基亚砜(DMSO)和85.05wt％二氯甲烷(DCM)。通常，将1g聚合物溶于9g DCM中。
水相包含2.5wt％NaCl、1wt％聚醋酸乙烯酯(PVA)(9—10kDa，80％水解)和96.5wt％去矿物水。将PVA溶于温水(80℃)，并在75℃下搅拌一整夜。所用的浓度为在水中5％的PVA。每20g油相使用200mL的冷水相。
为了形成颗粒，将水相倒入30mLVWR烧杯(12cm高，直径为6.7cm)中。乳化用装有S25NK-19G搅拌器的Ultraturrax IKAT25进行。所用的搅拌速度为4000rpm。聚合物通过20mL的注射器(弯曲为12cm，针的直径为0.80mm)注射。注射结束后搅拌进行3min。然后使混合物在磁力搅拌下放置一整夜，在烧杯顶部的用具有小孔的铝片使溶剂蒸发。
所用的溶液含有在水溶液中的0.4mg/mL的Tween20。每20g油相使用约400mL的洗涤液。
将先前得到的混合物分入4个50毫升的离心管中并保持在冰中。用加入管中的洗涤溶液冲洗烧杯。它们以1000rpm的速度离心5分钟。除去上清液并用40mL洗涤液代替。通过轻轻摇动将颗粒重新分散。将试管在在1000rpm的转速下离心2分钟。再次，除去上清液并用40mL洗涤溶液代替。重复洗涤两次，除去上清液并用5mL洗涤溶液代替。各级分在一个涂焦油的50mL离心管中混合。用添加到涂焦油管的洗涤溶液将试管冲洗。
将颗粒重新分散(可以使用超声处理浴)，并在液氮中冷冻。在这个步骤中，管可以存储在冷冻室中。在适合离心管的盖子上穿个孔。然后将涂焦油的离心管与穿孔的盖放置在冷冻干燥机(0.04mbar，-40℃)中至少四天。
实施例II
这项研究用根据实施例I制备的微米颗粒来进行，微米颗粒被负载荧光素。约25mg的干颗粒的样品被引7入15mL离心管中。每种待研究的聚合物使用18根管(6个数据点，3遍)。向各个管加入12mL的具有0.05％NaN3、pH为7.4的0.1M的PBS缓冲液。然后将试管放置在试管架上，在如图6所示的人工气候室中晃动。
然后，对于每个数据点，测量缓冲液的pH值，并过滤2mL的缓冲液，并存储在冷冻室的HPLC小瓶中。
在此之后，除去缓冲液并用去矿物水洗涤颗粒。随后用显微镜监测颗粒，并在37℃真空下干燥一整夜。接下来的步骤是将5mg颗粒溶解在2mL的THF中，以测定其分子量分布。
在降解研究中挑战载有荧光素的微米颗粒，同时监测聚合物的分子量和颗粒保留负载荧光素的能力的变化。它表明，PEA-H颗粒溶胀，快速释放染料分子。更疏水的PEA-BZ颗粒不溶胀，并更好地保留所载的荧光素，但是在实验(13周)期间聚合物没有显示出任何降解的迹象。
降解研究的结果示于图1。
实施例III
用于制备PEA颗粒的W/O/W乳液技术。
本研究中所用的聚合物是PEA-III-BZ、PEA-III-H/Bz和PLGA。
水1(W1)溶液：含有100mg/mL的海藻糖·2H2O的10mg/ml的Fitc-BSA。
油组合物：将5％Wt的相应的聚合物溶解在氯仿中。
水2(W2)溶液：80克5％的PVA和320克去矿物水和20克氯化钠。
对制备微米颗粒，使用离心管(50mL)和注射器(10mL)。将W1溶液添加到油中之后，将混合物涡流30秒。除去柱塞后，针被连接到注射器上，混合物被倒入注射器(10mL)中。当注射器的针在W2层时，加入柱塞。在4000RPM下O/W型混合物在大约60秒内加入。在4000RPM下混合物再搅拌3分钟。在磁性搅拌器和氮气流下使颗粒搅拌一整夜。。
微米颗粒在Tween20在H2O中的0.4mg/mL的储备溶液中悬浮，该溶液在冰箱中制备并储存。随后，将颗粒悬浮液加入4个离心管中。将试管在1000rpm下离心5分钟，并直接放置在冰上。用5ml冰冷的Tween20溶液代替上清液，并在离心管中收集4份级分。
需要时，通过轻轻摇动和短超声立即使样品重新分散。然后将样品再次离心，并替换上清液。洗涤过程重复两次。
再分散步骤之后，颗粒被立即冷冻至液氮中。
随后，将管的盖子进行穿孔并使样品连接到冷冻干燥机。
约20-40mg冷冻干燥的微米颗粒进行准确称重并转移至5ml样品瓶。接着，向各个小瓶添加2ml包含含有0.05wt％NaN3和0.05wt％Tween20的0.1M的PBS缓冲液的储备溶液。将小瓶放置在气候室中，在37℃下缓慢搅拌。7小时、24小时、3天、4天、8天、21天之后对样品进行了评估并拍照片。
PEA-III-H/Bz50％H的颗粒在溶液中自由流动，与之相比，PEA-III—BZ颗粒在第一个24小时内便已经形成结块。结果示于图2。
可以观察到，由PLGA50∶50组成微米颗粒形成聚集体，其可以在剧烈搅拌下被重新分散。由PEA-III-BZ组成的微米颗粒形成的聚集体，但是该聚集体不易于再分散。令人惊讶的是，PEA-III-H/Bz25％H和PEA-III—H/BZ50％的微米颗粒根本没有表现出结块。
实施例IV
通过水包油包固体(S/O/W)乳液技术来制备微米颗粒。简言之，将100mg地塞米松分散于含有5％的聚合物的CHCl3聚合物溶液(油相)中。使用的聚合物分别为PEA III Ac BZ、PEA III H/BZ25％H、PEA IIIH/BZ50％H和PLGA50∶50。在超分散下，将得到的油相分散液注入到含有1％PVA(9—10kDa，88％水解的)和2.5％NaCl的水相中。所得到的微米颗粒的悬浮液在环境条件下搅拌18小时，之后在1000RPM下离心5分钟。之后将上清液倒出。将微米颗粒残余物再悬浮于含有0.4mg/mlTween20的10ml蒸馏水中。将悬浮液在1000RPM下再离心5分钟，将上清液倒出。将微米颗粒残余物再悬浮于含有0.4mg/ml Tween20的10ml蒸馏水。所得到的微米颗粒悬浮液冷冻干燥并贮存于-20℃。
用1H—NMR测定地塞米松的负载量。
载药量5—7％，颗粒尺寸范围10-35微米。
利用SLS(静态光散射)来确定颗粒尺寸。
结果示于图3。
将两份约20mg冷冻干燥的微米颗粒准确称重，并转移至10ml样品瓶中。向小瓶添加4ml含0.05％NaN3和0.05％Tween20的PBS缓冲液。将小瓶放置在37℃下缓慢搅拌。每两周采样一次，接着是每周采样一次。在采样期间，微米颗粒被允许沉降至少1小时，之后2ml的缓冲液被替换为新鲜的缓冲液。使用RP-HPLC法在238nm下用DAD检测器测定释放缓冲液中地塞米松的浓度。该图显示了地塞米松在长达62天内从聚酯酰胺基质中持续释放。
从PLGA的释放遵循与该材料的本体降解性能相关联的双峰释放曲线。地塞米松从PEA微米颗粒的释放没有显示这种行为并呈现出持续释放超过62天的测试期。具有增大的H％的聚合物表现出增加的极性和与吸水相关的溶胀性能。然而令人惊讶的是，释放动力学并没有与增大的H％相关的，预计PEA-III-H/Bz50％H会释放最快且PEA-III-BZ将释放最慢。
实施例V
这项研究是用如实施例I所述的水包油的方法制备的微米颗粒。将20-25mg微米颗粒引入15mL离心管中。每个数据点重复三次。将12mL的含0.05％NaN3的PBS缓冲液引入各个管中。用Metrohm848Titrino plus测量pH值。每次使用之前，用pH=7和pH=2或4的pH缓冲液来检查校准，在pH=2和pH=9下进行。
对于每个数据点，测量缓冲液的pH值，并过滤2mL的缓冲液，存储在冷冻室中的HPLC小瓶中。
在此之后，除去缓冲液并用去矿物水洗涤颗粒。然后用显微镜监测颗粒，并在37℃下真空干燥一整夜。接下来的步骤是将5mg颗粒溶解在2mL的THF中，以测定其分子量分布。在PBS缓冲液中列出发现的问题和解决方案之后，一些待研究的聚合物不溶于THF。结果示于图4。

Claims (19)

1.一种包含根据结构式(IV)的生物可降解的聚(酯酰胺)无规共聚物(PEA)的微米颗粒和纳米颗粒：
Figure FDA0000444431610000011
其中
-m+p在0.9-0.1之间变化，q在0.1到0.9之间变化
-m+p+q=1，其中m或p可以为0
-n在5到300之间变化；
-R1独立地选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、-(R9-CO—O-R10-O-CO-R9)-、-CHR11-O—CO—R12-COOCR11-及其组合组成的组；
-分别在单个主链单元m或p中的R3和R4独立地选自由下列基团组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷基、-(CH2)SH、-(CH2)2S(CH3)、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)4NH3+、-(CH2)3NHC(=NH2+)NH2、-CH2COOH、-(CH2)COOH、-CH2-CO-NH2、-CH2CH2-CO-NH2、-CH2CH2COOH、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2-CH—CH2-、H2N-(CH2)4-，Ph—CH2-、CH=C—CH2-、HO-p-Ph-CH2-、(CH3)2-CH-、Ph-NH-、NH-(CH2)3-C-、NH—CH=N—CH=C—CH2-；
-R5选自由(C2-C20)亚烷基、(C2-C20)亚烯基、烷氧基或低聚乙二醇组成的组
-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段；
-R7选自由(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基组成的组；
-R8为-(CH2)4-；
-R9或R10独立地选自C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基；
-R11或R12独立地选自H、甲基、C2-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中a为至少0.05，b为至少0.05，且a+b=1。
2.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中a为至少0.5。
3.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中a为至少0.75。
4.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中：
p=0且m+q＝1，m＝0.75；
-a为0.5且a+b=1.
-R1为(CH2)8，R3为(CH3)2-CH-CH2-，R5为己基，R7为苄基，R8为-(CH2)4-。
5.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中：
m+p+q＝1，q=0.25，p=0.45且m=0.3；
-a为0.5且a+b=1；
-R1为-(CH2)8；R3和R4分别为(CH3)2-CH-CH2-；R5选自由(C2-C20)亚烷基组成的组；R7为苄基；R8为-(CH2)4；
-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段。
6.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中：
m+p+q＝1，q=0.25，p=0.45且m=0.3；
-a=0.75，a+b=1；
-R1为-(CH2)8；R4为(CH3)2-CH-CH2-，R7为苄基，R8为-(CH2)4；
-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段。
7.如权利要求1所述的包含聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒，其中：
m+p+q＝1，q＝0.1，p=0.30且m=0.6；
-a为0.5且a+b=1；
-R1为-(CH2)4；R3和R4分别为(CH3)2-CH-CH2-；R7为苄基，R8为-(CH2)4-；R5选自由(C2-C20)亚烷基组成的组，
-R6选自式(III)的1，4：3，6-二脱水己糖醇的双环片段。
8.如权利要求1—7中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒，其包括平均直径在1-1000μm范围内的微米颗粒。
9.如权利要求1—7中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒，其包括平均直径小于1000nm范围内的纳米颗粒。
10.如权利要求1—9中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒，其包含内核和外壳结构。
11.如权利要求1—10中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒，其包含生物活性剂。
12.如权利要求1—11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒，其被用作药物。
13.如权利要求1-11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒在药物递送应用中的用途。
14.一种组合物，其包含权利要求1—11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒。
15.一种制品，其包含权利要求1—11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒或权利要求14所述的组合物。
16.如权利要求15所述的制品，其选自膜、涂层、胶束或水凝胶的组。
17.一种装置，其包含权利要求1-11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒或权利要求14所述的组合物。
18.一种装置，其包含权利要求15或16中任意一项所述的制品。
19.权利要求1—11中任意一项所述的微米颗粒或纳米颗粒、或权利要求14所述的组合物、或权利要求15—16所述的制品、或权利要求17—18中任意一项所述的装置用于下列应用的用途：诸如心血管治疗应用的医学应用、兽医应用、眼科应用、疼痛管理应用、MSK应用、癌症治疗和疫苗递送组合物。
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