CN1852740B - 多支链聚合物的药物前体 - Google Patents
多支链聚合物的药物前体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1852740B CN1852740B CN2004800268096A CN200480026809A CN1852740B CN 1852740 B CN1852740 B CN 1852740B CN 2004800268096 A CN2004800268096 A CN 2004800268096A CN 200480026809 A CN200480026809 A CN 200480026809A CN 1852740 B CN1852740 B CN 1852740B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polymer
- prodrug
- branched
- branched polymer
- peg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 195
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 98
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 74
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 73
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 43
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 22
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 14
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 115
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 37
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 24
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 abstract description 24
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 92
- -1 poly (alkenyl alcohols Chemical class 0.000 description 91
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 54
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 41
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 40
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 33
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 31
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 10
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 7
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical class O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 5
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 4
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 4
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005077 polysulfide Substances 0.000 description 4
- 229920001021 polysulfide Polymers 0.000 description 4
- 150000008117 polysulfides Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- 0 CCC(C1)CC2(C(C)(C)C(**)C3)c4c3ccc(O)c4OC2C1O Chemical compound CCC(C1)CC2(C(C)(C)C(**)C3)c4c3ccc(O)c4OC2C1O 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000587 hyperbranched polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 3
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDVRLIODXPAHB-UHFFFAOYSA-N 1-tetradecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCC=C HFDVRLIODXPAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXJNTORVTHBKGW-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxycamptothecin Natural products OC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KXJNTORVTHBKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 2
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 2
- NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(F)=CC=C21 NLEPLDKPYLYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzene-1,4-diol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 XCZKKZXWDBOGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 7-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1.C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 MPORYQCGWFQFLA-ONPDANIMSA-N 0.000 description 2
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 9-methoxycamptothecin Chemical compound C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033735 Bactericidal permeability-increasing protein Human genes 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101000871785 Homo sapiens Bactericidal permeability-increasing protein Proteins 0.000 description 2
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 2
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N Prulifloxacin Chemical compound C1=C2N3C(C)SC3=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(CC1)CCN1CC=1OC(=O)OC=1C PWNMXPDKBYZCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- KXJNTORVTHBKGW-FQEVSTJZSA-N chembl39011 Chemical compound OC1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KXJNTORVTHBKGW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical class C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 2
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960001224 prulifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960003177 sitafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 2
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 2
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) butanoate Chemical compound CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O DYMYLBQTHCJHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O AASBXERNXVFUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRMFCGQZJVDNO-FFXVZKRQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamidopropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-amino-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-4-amino-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-aminohexanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YIRMFCGQZJVDNO-FFXVZKRQSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- YIDFKASIBMQQBE-BWKABKKKSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C YIDFKASIBMQQBE-BWKABKKKSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 MMRINLZOZVAPDZ-LSGRDSQZSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRRUHVEWQXOLO-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoroamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNF AJRRUHVEWQXOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKQVDDBQKGAIAL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(2-hydroxyphenyl)-1-adamantyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1(CC(C2)(C3)C=4C(=CC=CC=4)O)CC3CC2C1 QKQVDDBQKGAIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1C#N WQWQHJNUHQEGTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAZSVCKLDOMJJX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[3,4-b]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CNC=C3N=C21 WAZSVCKLDOMJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 4-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-1-sulfonate Chemical compound OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)N=NC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)[O-] JSAKRLDIZOGQTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRPSWMCDEYMRPE-UHFFFAOYSA-N 4-[1,1-bis(4-hydroxyphenyl)ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C=1C=CC(O)=CC=1)(C)C1=CC=C(O)C=C1 BRPSWMCDEYMRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNSXSSACWHHMN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound N1N=NC(CC=2C=CC=CC=2)=C1O RFNSXSSACWHHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIHVWMNZJUWLN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyloct-3-en-3-ol Chemical compound C(C)C(=C(O)CC)CCCC OYIHVWMNZJUWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGASLDTWAZHIGF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCO GGASLDTWAZHIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WTNFILZMBZUFDX-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2-dihydrotriazol-5-one Chemical compound N1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1O WTNFILZMBZUFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKPNAMTHBIMLA-UHFFFAOYSA-N 5-methylbenzene-1,3-diol;hydrate Chemical compound O.CC1=CC(O)=CC(O)=C1 NBKPNAMTHBIMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 7-ethylcamptothecin Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 MYQKIWCVEPUPIL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFPGFJLYRKYJZ-UHFFFAOYSA-N 9,9-bis(4-hydroxyphenyl)fluorene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YWFPGFJLYRKYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001069913 Bos taurus Growth-regulated protein homolog beta Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical class OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223785 Paramecium Species 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 241000594009 Phoxinus phoxinus Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N Thymosin beta 4 Chemical compound N([C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N 0.000 description 1
- 102100034998 Thymosin beta-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100035000 Thymosin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGWMPTNCTVHTOF-UHFFFAOYSA-M [Pt]O Chemical class [Pt]O IGWMPTNCTVHTOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001253 acrylic acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003741 agents affecting lipid metabolism Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N alatrofloxacin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]1C1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F UUZPPAMZDFLUHD-VUJLHGSVSA-N 0.000 description 1
- 229960000919 alatrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 102000018568 alpha-Defensin Human genes 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050007802 alpha-defensin Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020616 amino acid formula Nutrition 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002973 anti-dopamine Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- OBBCQHYXZOIRNT-UHFFFAOYSA-N azido(nitro)cyanamide Chemical compound [O-][N+](=O)N(C#N)N=[N+]=[N-] OBBCQHYXZOIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2,4-triol Chemical compound OC1=CC=C(O)C(O)=C1 GGNQRNBDZQJCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRGUJJLGZLUNU-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=C2N(OC(=O)O)N=NC2=C1 MRRGUJJLGZLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007932 benzotriazole esters Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N bis(3-aminopropyl)amine Chemical compound NCCCNCCCN OTBHHUPVCYLGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical compound COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 description 1
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- MXIBGRFZFZXAKG-FQEVSTJZSA-N chembl2115019 Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 MXIBGRFZFZXAKG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N chembl87791 Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LCZZWLIDINBPRC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960003716 cilastatin sodium Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N clinafloxacin Chemical compound C1C(N)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QGPKADBNRMWEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001320 clinafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 1
- NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N davercin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)O[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N 0.000 description 1
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L ethyl-[2-[2-[ethyl(dimethyl)azaniumyl]ethyl-methylamino]ethyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC[N+](C)(C)CCN(C)CC[N+](C)(C)CC UPCIBFUJJLCOQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012426 factor x Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M hetacillin potassium Chemical compound [K+].C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 QRSPJBLLJXVPDD-XFAPPKAWSA-M 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005554 hypnotics and sedatives Substances 0.000 description 1
- 229940005535 hypnotics and sedatives Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical class NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950010645 lanoteplase Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000891 luminescent agent Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCCCN(C)CCCN KMBPCQSCMCEPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCNCCN LSHROXHEILXKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N n'-[3-(dimethylamino)propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCCNCCCN OMKZWUPRGQMQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=N1 OUMGIYIBWRLOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=N1 MSXIOWULDXZJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N n-diazonitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N=[N+]=[N-] DYMRYCZRMAHYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-diol Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(O)=CC=C21 NXPPAOGUKPJVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N noncarboxylic acid Natural products CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L oxalate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)C([O-])=O MUTQTHUBSRXFQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N pentamethyldiethylenetriamine Chemical compound CN(C)CCN(C)CCN(C)C UKODFQOELJFMII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000208 phytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000885 phytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001390 poly(hydroxyalkylmethacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000580 polymer-drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;acetate Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 GAPYKZAARZMMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N taxine Chemical compound C1([C@@H]([C@@H](O)C(=O)O[C@@H]2C=3/C[C@@](C([C@H](O)C4=C(C)[C@@H](OC(C)=O)CC(C4(C)C)[C@@H](OC(C)=O)\C=3)=O)(C)[C@@H](O)C2)N(C)C)=CC=CC=C1 KOTXAHKUCAQPQA-AAUVPWARSA-N 0.000 description 1
- 229930189271 taxine Natural products 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940095068 tetradecene Drugs 0.000 description 1
- FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N tetraethylenepentamine Chemical compound NCCNCCNCCNCCN FAGUFWYHJQFNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 108010044465 thymosin beta(10) Proteins 0.000 description 1
- 108010079996 thymosin beta(4) Proteins 0.000 description 1
- 108010079161 thymosin beta(9) Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S tobramycin(5+) Chemical compound [NH3+][C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](C[NH3+])O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H]([NH3+])[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H]([NH3+])C[C@@H]1[NH3+] NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-S 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L71/02—Polyalkylene oxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/595—Polyamides, e.g. nylon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
本发明提供了水溶性药物前体。本发明的药物前体包括一个含有三个或更多支链的水溶性聚合物,其中至少有三个支链与一个活性剂(例如,一个小分子)以共价键相连。为了提高药物的负载,本发明的共轭体提供了聚合体大小和结构最理想的平衡。这是因为本发明提供的共轭体中含有三个或更多的活性剂与一个多支链的水溶性共聚物相连,而且这种连接是易断开的。本发明的药物前体在治疗上是有效的,而且与未经过改进的母体药物相比,此药物前体在机体内性能上有明显改进。
Description
发明领域
本发明涉及多支链水溶性聚合物的药物共轭体,具体地,涉及以聚合物为基础的药物前体,还涉及含有这种药物前体的组合物的制备方法、配方设计和服用方法。
发明背景
多年来,有许多方法被提议用来改进生物活性剂的给药。与药物配方和给药相关的难题包括:药物的水溶性较差、毒性、生物可利用性低、不稳定性和在机体内的快速降解,等等。尽管曾经有很多试图改进给药的方法,但没有一种方法不存在不足之处。例如,针对解决或者至少是改善一个或多个这些不足之处的普遍采用的给药物方法包括药物封装,如在脂质体、聚合体基质或单分子胶囊内,与一个水溶性聚合体(如聚乙烯乙二醇)共价键结合,利用基因定位剂,或者与这些相似的方法。
更进一步分析这些方法我们可以发现,用脂质体封装常常因为药物负载效率低而导致效率甚低,成本效益不佳。而且,脂质体内的活性剂释放速率取决于脂质体的溶解和分解,或者说活性剂扩散时要通过脂质体层,这就限制了生物系统对活性剂的实际利用率。另外,脂质体的结构常常只能用于脂溶性药物。以聚合体基质为基础的结构通常具有相似的不足,如无法获得良好的给药药物系统特性,特别是那些交联的聚合体,再比如那些可能释放出水溶性的可降解的聚合物基质的活性剂的释放速度不稳定。相比之下,一个活性剂与聚合体如聚乙烯乙二醇的共轭会提供一个更明确的备选方法,这是因为这种共轭接本身常常,尽管并非总是,可以提供良好的给药特性,特别是在聚合体与活性剂在特定位置上的连接。然而,以蛋白质为基础的化合物包括含有同分异构体的混合物,聚合物链与特定蛋白结合的位置和数量常常有所变化。这将导致制备这些组分时的出现可重复性方面的问题。
为了改善它们的药物可利用性而对治疗性蛋白质进行的改性可能是最常见的PEGYlation的应用中的一种。虽然受到一定的限制,PEGYlation也被用来改善具有水溶性较差的小分子药物的生物可利用性并使其易于配制。例如,水溶性聚合物如PEG与阿提利尼可(artilinic)酸发生共价结合,用来改善它的水溶性(Bentley,et al.,美国专利号6,461,603)。相似的,PEG与三嗪化合物如三蜜醇发生共价结合用来改善它们在水里的溶解性和加强它们的化学稳定性(Bentley,et al.,WO02/043772)。PEG与二吲哚马来酰亚胺发生共价结合用来改善这种化合物的低水溶性导致的低生物可利用性(Bentley,et al.,WO 03/037384)。含有一个或两个与线性聚乙烯乙二醇共价结合的喜树碱分子的喜树碱药物前体可以用相似的方法制备(Greenwald,et al,美国专利号5,880,131)。
喜树碱(通常简写为“CPT”)是一个植物性毒素的生物碱,它最初是从喜树属植物旱莲木(Camptotheca acuminata)(珙桐科Nyssaceae)的木材和树皮分离得到,而且显示出具有抗癌性。这种化合物含有一个五元环基团,此五元环所带的内酯环E上有一个不对称中心,内酯环E含有一个20S的结构。这个五元环基团含有一个吡咯[3,4-b]喹啉(环A、B和C)、一个共轭的乙酸吡啶(环D)和一个含有20-羟基的六元内酯(环E)。由于它不溶于水,喜树碱最初是以水溶性羧酸酯的形式应用于临床实验的,这种羧酸酯的内酯环打开形成钠盐。尽管相对于喜树碱本身,这种钠盐有较好的水溶性,但它有较强的毒性,而且在机体内的抗癌性也很小,因此这种方法是不可取的。
后来发现喜树碱和许多它的衍生物都会对复制和转录等分子活动中DNA旋转和松弛所必需的拓朴异构酶产生抑制作用。喜树碱能稳定并形成一个可逆的酶-喜树碱-DNA三元化合物。具体地说,这种可分裂化合物的形成能防止拓朴异构酶反应分裂/组合周期过程中的重组步骤。我们已经知道拓朴异构酶I抑制因子对于治疗HIV有效。
为试图改善喜树碱和它的许多衍生物较差的水溶性,在保持细胞毒性的同时,尝试了许多人工合成的方法以衍生A-环和/或B-环或酯化20-羟基以改善水溶性。例如,拓朴替康(topotecan)(9-二甲基胺甲基-10-羟基CPT)和依立替康(irinotecan)(7-乙基-10[4-(1-哌啶)-1-哌啶]羰基氧CPT)(又称CPT-11)是两个水溶性CPT衍生物,它们都具备有效的临床效果。曾有人报导以特定喜树碱衍生物共轭体,如10-羟基喜树碱和11-羟基喜树碱,与线性聚合体(乙烯乙二醇)分子通过一个酯链连接作为手段,构成水溶性药物前体(Greenwald,et al.,美国专利号6,011,042)。
许多小分子治疗剂的临床有效性,特别是癌细胞溶解剂,受到许多因素的限定。例如,依立替康和其它喜树碱衍生物上的E-环内酯在碱性条件下会发生水解。另外,服用依立替康会导致一些令人担忧的副作用,包括白血球减少症和腹泻。由于它的腹泻副作用非常严重,传统的未改进的依立替康的给药非常受限,这样就妨碍了这种药物或这种类型的其他药物的有效性。
当这种相关的副作用较严重时,它会抑制这种治疗剂药物的发展前景。小分子药物面临的其它挑战包括高的清除速率和对于抗癌剂有最小限度的肿瘤渗入和停留时间。为了允许治疗的有效剂量的给药,关于聚合物配属物的使用方法必须平衡聚合物的大小和活性剂的分子量。最后,一个经过改进或药物-给药活性加强剂的合成必须有合理的产量,使任何这类方法在经济上可行。这样,就存在对一种有效的给药物方法的需求,特别是小分子药物,更特别是癌瘤溶解剂,这种方法要能降低其副作用,尤其是毒性副作用,同时提高效率和简化配制方法。具体地说,存在对一种能改善给药方法的需求,这种方法可通过降低清除时间、提高生物活性和效率,以及降低副作用来达到最理想的生物可利用性平衡。本发明满足了这些需求。
发明概要
一方面,本发明提供一种水溶性药物前体。这种药物前体包含一个含有三个或更多支链的水溶性聚合物,其中至少有三个支链与一个活性剂(例如,一个小分子)以共价键连接。本发明的共轭体提供聚合物大小和结构间改善药物负载的最佳平衡,这是因为本发明的共轭体含有三个或更多与一个水溶性聚合物连接的活性剂,这种结合最好是易断裂的。在一个实施例中,水溶性聚合物的每一个支链含有一个以共价键连接的活性剂,最好是可水解的联结。
在一个实施例中,药物前体共轭体包含一个多支链的聚合物,例如,含有三个或更多支链,其中的共轭体含有以下的一般结构:
R(-Q-P0LY1-X-D)q
I
在结构式I中,R是一个含有大约3到150个碳原子的有机基,含有大约3到50个碳原子较好,最好是含有大约3到10个碳原子,可选择性含有1个或多个杂原子(如,O、S或N)。在一个实施例中,R含有3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子。R可以是直线型的或者是环状的,典型的是,其中含有至少3个独立的聚合物支链,每一个支链至少含有一个以共价键连接的活性剂部分。在上面的结构式中,“q”对应“R”上连接的聚合体支链的数量。
在结构式I中,Q为一个连接基,最好是水解作用稳定的。典型地,Q含有至少一个杂原子,如,O或S或NH,当Q与R连在一起时,这些杂原子与R中的相似,典型的代表是中心有机基R的一个残留基团,图例将在下面提供。一般来说,Q含有1到大约10个原子,或者是1到大约5个原子。更典型的是Q含有下列数量的原子:1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。举一个典型的实施例中,Q为O、S或-NH-C(O)-。
在结构式I中,POLY1代表一个水溶性和非肽的聚合体。代表性的聚合体包括聚(烯烃乙二醇)、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羟烷基甲基丙烯酸胺)、聚(羟烷基甲基丙烯酸盐)、聚(糖类)、聚(α-羟基酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯乙酸)、聚膦嗪、聚唑啉、聚(N-丙稀酰吗啉)或者共聚物或者三元共聚物。在结构式I的一个典型实施例中,POLY1是一个聚乙烯乙二醇,最好是线形聚乙烯乙二醇(例如,在上述的多支链结构的每一个支链中)。在另一个实施例中,POLY1对应于结构式-(CH2CH2O)n-,其中n的取值范围为大约10到400,最好是50到350。
在结构式I中,X是一个间隔基,它含有一个直接与活性剂D相连的可水解的连接基。典型的实施例中是,这个连接基中至少有一个原子包含于活性剂D中,在它的未经改进形式中,在这个可水解的连接基水解的情况下,活性剂D被释放出来。一般来说,这个间隔基X含有大约4到50个原子,最好是含有大约5到20个原子。有代表性的间隔基含有的原子数为大约:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或者大约20。
在另外一个典型的实施例中,X具以下的结构式:Y-Z,其中Y是一个与Z以共价键相连的间隔基片断,而Z则是可以水解方式降解的连接基。但在某些实施例中,Z本身可能并不构成一个可以水解方式降解的连接基,然而,在与Y连在一起时,或者至少与Y的一部分连在一起时,它会形成一个能以水解方式降解的连接基。
在另一个典型的间隔基X的实施例中,Y具有以下的结构式:-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2O)c-,其中,在任何情况下,每一个Rx和Ry都独立的为H或一个有机基,这些有机基选自于以下的基团:烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基和取代芳基,a的取值范围为0到12(如,可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12),b的取值范围为0到12(如,可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12),K选自于以下的一些基团:-C(O)-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、O-C(O)-、C(O)-O-、O-C(O)-O-、O-C(O)-NH-、NH-C(O)-O-,c的取值范围为0到25,Z选自于以下的一些基团:C(O)-O-、O-C(O)-O-、O-C(O)-NH-和NH-C(O)-O-。K和Z的结构式取决于a、b和c的数值,并确保以下的任何一个连接基都不能得到上面提供的间隔基X的结构式:-O-O-、NH-O-、NH-NH-。
最好是,Y包含(CH2)a-C(O)NH-(CH2)0,1-(CH2CH2O)0-10。
在还有一个间隔基X的实施例中,Y具有以下的结构式:-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2NH)c-,其中的变量的取值与上面描述的一样。在某些情况下,间隔基X中的短乙烯氧基或乙烷胺基片断在制备药物前体共轭体时有助于获得好的产量,因为这种连接基能帮助解决多支链反应性聚合物的空间障碍问题,也能解决活性剂或活性剂与聚合物连接体的空间障碍问题。最好的是,c的取值为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
较好的情况是,Rx和Ry在任何一种情况下都独立的为H或低烷烃。在一个实施例中,Rx和Ry在任何一种情况下都为H。在另一个实施例中,a的取值为0到5。在还有一个实施例中,b的取值为0到5。在另外一个实施例中,c的取值为0到10。在还有一个实施例中,K为-C(O)-NH-。上面叙述的任何一个实施例中的意思是不仅提供广义的结构,还可以延伸到这些实施例中的特别的组合。
在另外一个实施例中,在任何一种情况下,Rx和Ry都为H,a为1,K为-C(O)-NH,b为0或1。
X的有代表性的实施例包括-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)O-(这里的Y对应-CH2-C(O)-NH-CH2-,Z对应-C(O)O-)和-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O-(这里的Y对应-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-,Z对应的为-C(O)-O-)。
现在再回到结构式I,D为一个活性剂部分,q(独立的聚合物支链的数量)的取值范围为3到50。最好是,q的取值范围为3到25。最好是,q的取值为3到10,且其取值为3、4、5、6、7、8、9或10。
与本发明一个实施例中相对应的是,这个共轭体含有一个与3到25个活性剂分子以共价键相连的聚合物。较具体地说,这个共轭体含有一个水溶性聚合物,此聚合物与3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个活性剂分子以共价键相连。在还有一个实施例中,本发明的共轭体含有一个与约3到约8个活性剂分子以共价键相连的水溶性聚合物。通常情况下,尽管不一定必需,聚合物支链的数量与同水溶性聚合物以共价键相连的活性剂的数量是对应的。
活性剂部分D为一个含有适合与此处介绍的多支链聚合物发生共价键结合形成一个可水解连接基的官能团的活性剂。这样,在水解时,该活性剂以它的未经改进的形式释放。
最理想的活性剂部分包括抗癌剂。
在一个实施例中,这个活性剂为一个小分子。在一个具体的实施例中,这个活性剂部分为一个分子量小于1000的小分子。另一个附加的实施例中,这个小分子的分子质量小于800,甚至是小于750。在另一个实施例中,这个小分子药物的分子量小于500,或者在某些情况下甚至小于300。
在另外一个实施例中,这个小分子为含有至少一个羟基的溶癌药物。
在还有一个实施例中,D代表一个具有以下结构式的喜树碱:
其中,R1-R5相互独立的选自于以下的基团:氢、卤素、酰基、烷基(如C1-C6的烷基)、取代的烷基、烷氧基(如,C1-C6的烷氧基)、取代的烷氧基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、酰氨基、肼、胺基、取代的氨基(如,一烷基氨基和二烷基氨基)、羟基羰基、烷氧羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、-C(R7)=N-(O)i-R8(其中的R7为H、烷基、烯基、环烷基或芳基,i为0或1,R8为H、烷基、烯基、环烷基或杂环)、R9C(O)O-(其中的R9为卤素、胺基、取代胺基、杂环、取代杂环)、或R10-O-(CH2)m-(其中的m为1到10的整数,R10为烷基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环或取代杂环);
或者R2与R3结合或者R3与R4结合形成取代的或非取代的亚甲基二氧基、乙烯二氧基或乙烯氧基;
R6为H或OR’,其中的R’为烷基、烯基、环烷基、卤代烷基或羟烷基;
L为与X结合的位置。
在另一个具体的实施例中,D为依立替康。
或者D亦可为一个小分子,选自于以下这些基团:铂盐、氧基吗啡酮类似物、类固醇、喹啉和核苷。
在一个实施例中,D为一个铂盐,如顺式铂盐、羟基铂盐、碳铂盐或草酸铂盐。
在另一个实施例中,D为氧基吗啡酮类似物,如纳洛酮、甲基环丙甲羟二羟吗啡酮、氧基吗啉、可待因、羟考酮或morphone。
在还有一个实施例中,D为一个类固醇,如丁地去炎松、去炎松或氟非那嗪。
在另一个实施例中,D为一个喹啉、异喹啉或氟代喹啉,如环丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或帕洛诺司琼(palonosetron)。
在另一个附加实施例中,D为一个核苷或核苷酸,如吉西他滨(gemcitabine)、克拉屈滨(cladribine)或氟达拉滨(fludarabine)。
本发明中的多支链的药物前体含有许多独特的性质,尤其是在小分子为一个抗癌化合物的情况下。例如,在一个实施例中,提供一个多支链的聚合物药物前体,在一个适用的动物模型中评价其治疗实体肿瘤类型的癌症以及有疗效剂量的给药情况,在30天的过程中,它抑制肿瘤生长的效果是未经过改进的抗癌剂的至少1.5倍,甚至是2倍。在另一个实施例中,在60天的过程中,这种药物前体能达到甚至是高于上面提到的效率来抑制肿瘤的生长。我们使用的这种小分子是一种已知具有抗癌特性的小分子。然而,通过如上所述与多支链聚合物结合,其疗效和药物代谢动力学与该小分子(例如,抗癌化合物本身)相比,有了在很大的改进。适合的实体肿瘤类型包括乳房、卵巢、结肠、肾、胆管、肺和脑的恶性肉瘤、癌和淋巴瘤。
另一方面,本发明包括适合制备任何一种上面提到的药物前体共轭体的反应性的多支链的聚合物。
另一方面,本发明中的药物组分含有上面提到的与一个药物可接受的载体相连接的多支链聚合物药物前体共轭体。
另一方面,本发明提供了一种用于治疗哺乳动物受试体的各种疾病的方法。具体地说,本发明包括了一种具有疗效剂量的本发明中的多支链药物前体共轭体在哺乳动物上的给药方式。在一个实施例中,药物部分D为能有效抑制瘤生长的抗癌剂,例如喜树碱(如依立替康)。在一个典型的较好的实施例中,本发明中提供的多支链药物前体共轭体,特别是其中的D为抗癌剂时的多支链药物前体共轭体展现出一个或更多的下列性质:(i)抑制瘤生长的程度大于非经改进的D,(ii)证明在肿瘤的保留时间相对于未经改进的D有所增加(iii)相对于未经改进的D它的清除速度是降低的(iv)相对于未经改进的D,产生的副作用是减小的。
在还有一方面,本发明提供一种以此处描述的方法治疗癌症或病毒感染的方法。
另一方面,本发明提供一种治疗哺乳动物的拓朴异构酶I抑制剂相关的疾病的方法,它是通过让哺乳动物受试者服用有效疗效剂量的多支链聚合物共轭体来治疗的,其中的小分子是喜树碱类型的分子。
根据另一方面,这里提供了一种治疗哺乳动物实体肿瘤的方法。这种方法包括让确诊患有一个或一个以上癌性肿瘤的受试动物服用有效剂量的,已知对实体肿瘤有效的抗癌剂的多支链聚合物药物前体。结果,按照上述方法服用这种药物前体能够有效抑制实体肿瘤在患病动物体内的生长,且其效果与单独使用抗癌剂相比有所提高。
另一方面,本发明提供一种制备本发明提供的多支链聚合物药物前体的方法。在这种方法中,所提供的小分子D包含一个官能团F,适合形成一个可水解的连接基Z。这个小分子与一个双官能团的间隔基Y’反应,这个Y’含有第一官能团和第二官能团F1和F2。这个官能团F2适合与F反应,F1可以选择性的处于被保护形式(F1-Y’-F2)。这种反应在有效的状态下生成含有可水解的连接基Z的部分改性的活性剂。连接基Z是由F与F2反应得到的,而且它对应于结构式D-Z-Y’-F1。如果有必要,这种方法还包括部分改性的活性剂内的F1去保护基这一步骤。接下来这种方法包括这种部分改性的活性剂D-Z-Y’-F1与一个多支链的水溶性聚合体中包含的结构R(-Q-POLY1-F3)q反应这一步骤,其中R、Q、和POLY1与前面定义的一样,F3是一个与F1反应的官能团。这个反应在有效的状态下进行能加速F3和F1转变为Y’和Y,生成的聚合物药物前体具有以下的结构式R(-Q-POLY1-Y-Z-D)q,其中Y是一个间隔基片断,Z为一个可水解的连接基,这种连接基水解时释放出D。
在一个关于这种方法的实施例中,按照理想配比过剩,部分改性的活性剂D-Z-Y’-F1与多支链的水溶性基团R(-Q-POLY1-F3)q反应时,当活性剂的用量大于“q”摩尔时能加速反应进行完全,也就是活性剂与每一个反应性聚合物支链以共价键结合。
在还有一个实施例中,其中的小分子D含有附加的与F2反应的官能团,这种方法还进一步包括在与双官能团反应之前率先以适当的保护基团对额外的功能基团进行保护的步骤。随后,将从药物前体产品R-(-Q-POLY1-Y-Z-D)q中的小分子清除这些保护基团。
根据另一方面,本发明提供了另一种制备多支链聚合物药物前体的方法。这种方法包括提供一种具有结构式R(-Q-POLY1-F3)q的反应性的多支链的聚合物,其中R、Q、POLY1和q与前面定义的一样,F3为一个反应性官能团。这个多支链聚合物随后与双官能团间隔基Y’反应,该间隔基包括第一官能团F1和第二官能团F2,其中的F1适合与F3反应,F1选择性地以被保护的形式(F1-Y’-F2)存在。F3与F1在有效的状态下反应生成一个结构式为R(-Q-POLY1-Y-F2)q的中间多支链的聚合物。这种方法进一步包括在中间多支链聚合物R(-Q-POLY1-Y-F2)q中F2脱除保护的可供选择的步骤,如果该中间多支链聚合物处于保护状态的话。该中间多支链的聚合物R(-Q-POLY1-Y-F2)q随后与含有适合于形成可水解连接基Z的官能团F的小分子D反应,在有效的状态下使F与F2反应,生成一个具有结构式R(-Q-POLY1-Y-Z-D)q的药物前体,其中Z为可水解连接基,此连接基水解时释放出D。
诸如上面提到的F1、F2和F3的反应性官能团有很多,它们可以选自以下这些基团,例如:羟基、活性酯(如,N-羟基琥珀酰亚胺基酯和1-苯并三唑基酯)、活性碳酸盐(例如,N-羟基琥珀酰亚胺基碳酸盐、1-苯并三唑基碳酸盐和p-氮代苯基碳酸盐)、酸性卤化物、乙缩醛、含有1到25个碳原子的醛(如,乙醛、丙醛和丁醛)、醛水合物、烯基、丙烯酸盐、甲基丙烯酸盐,丙烯酰胺、活性砜、氨基、酰肼、硫醇、含有1到25个碳原子(包括羰基碳)的烷醇酸(例如,羧酸、羰基甲基、丙酸和丁酸)、异氰酸盐、异硫氰酸盐、马来酰亚胺、乙烯砜、二硫吡啶、乙烯吡啶、碘代乙酰胺、环氧化物、乙二醛和二酮。
在一个实施例中,双官能团间隔基Y’为一个氨基酸或一个氨基酸的衍生物。有代表性的氨基酸结构式为HO-C(O)CH(R”)-NH-Gp,其中的R”为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基,Gp为一个氨基保护基团。在另一个可选择的实施例中,这个双官能团间隔基Y’的结构式为-C(O)-(OCH2CH2)1-10-NH-Gp。
以上制备本发明药物前体的方法还可包括一个附加步骤,即提纯中间体和/或最终药物前体产品,例如,在拟提纯化合物含有一个或者多个可电离基团(如羧基或胺基)时,用尺寸排阻色谱法或者离子交换色谱法进行提纯。
当阅读下面详细叙述的内容时,本发明中的这些和其它物质的性质将会变的更加明显。
附图简介
图1展示的是一个多支链PEG-依立替康共轭体范例对移植在在无胸腺裸鼠体内HT29人类结肠瘤的生长的效果。其对照是未治疗组和用依立替康治疗组,细节见例2;
图2展示的是不同剂量(90mg/kg、60mg/kg和40mg/kg)的20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例对移植在无胸腺裸鼠体内的NCI-H460人类肺肿瘤的生长效果,其对照是未治疗组和用依立替康治疗组,细节见例6;
图3展示的是不同剂量(90mg/kg、60mg/kg和40mg/kg)的40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例对移植在无胸腺裸鼠中NCI-H460人类肺肿瘤的生长效果,其对照是未治疗组和用依立替康治疗组,细节见例6;
图4说明的是不同剂量(90mg/kg、60mg/kg和40mg/kg)的20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例对移植在无胸腺裸鼠中的HT29人类结肠肿瘤的生长效果,其对照是未治疗组和用依立替康治疗组,细节见例6;
图5说明的是不同剂量(90mg/kg、60mg/kg和40mg/kg)的40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例对移植在无胸腺裸鼠中的HT29人类结肠肿瘤的生长效果,其对照是未治疗组和用依立替康治疗组,细节见例6;
图6所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,静脉血浆浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图7所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,肿瘤组织内浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图8所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,血浆内PEG-SN-38浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图9所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,肿瘤组织内PEG-SN-38浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图10所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,静脉血浆内依立替康浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图11所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,肿瘤组织内依立替康浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图12所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,血浆内SN-38浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
图13所示为在已移植HT29人类结肠肿瘤或者NCI-H460人类肺肿瘤的无胸腺裸鼠体内单剂量静注(i)一个一个20千道尔顿(20K)多支链的PEG依立替康共轭体范例和(ii)一个40千道尔顿(40K)多支链的PEG依立替康共轭体范例之后,肿瘤组织内SN-38浓度与时间的关系图,其细节描述见例7;
发明详述
在下面将对本发明进行详细描述。然而,本发明可能具体体现为许多不同的形式,而且它不应该被局限于此处所描述的实施例中;提供这些实施例中的目的是使所披露内容更完整与全面,而且它将向技术娴熟人员提供本发明的全部范围。
定义
必须指出的是,正如本规格中所描述的那样,除非文章另有明确说明,单数形式的“a”、“an”和“the”也含有复数的含义。例如,关于一个“聚合物”是指单个聚合物,也包括两个或更多的相同或不同的聚合物,关于一个“共轭体”是指单个的共轭体也包括两个或更多的相同或不同的共轭体,关于一个“受体”是指单个的受体,也包括两个或更多的相同或不同的受体,依此类推。
在本发明的描述和说明中,下述术语将下述定义使用。
一个“官能团”是指在标准有机合成状态下,一个结构与另一个结构形成共价键结合的基团,这个基团在典型情况下进一步包含另一个官能团。该官能团通常包括多重键和/或杂原子。本发明中的聚合物中首选官能团将在下面描述。
术语“反应性”是指在传统有机合成状态下一个官能团容易或以一个适用的速度进行反应。这是相对于那些不能反应或者需要很强的催化剂才能反应或者需要在一个不实际的反应状态下才能反应的官能团(即“非反应性”或“惰性”基团)而言。
“不易反应性”是针对反应混合物中的一个分子所带的官能团而言,指该官能团在能使反应混合物产生有效反应的状态下能大体保持原状而不发生反应。
羧酸的一个“有活性衍生物”是指一个容易与亲核试剂发生反应的羧酸衍生物,一般来说比非羧酸衍生物更容易反应。有活性羧酸包括诸如酸性卤化物(例如酸性氯化物)、酐、碳酸盐和酯。此类酯包括诸如咪唑酯、苯并三唑酯和酰亚胺酯,如N-羟基琥珀酰胺酯(NHS)。一个活性衍生物可能是由一个羧酸与各类试剂之一就地反应得到,例如,苯并三唑-1-氧基三吡咯烷膦六氟磷酸盐(PyBOP),最好是与1-羟基苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮苯并三唑(HOAT)、O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或二(2-氧-3-唑烷)膦-氯(BOP-C1)结合使用。
一个“保护基”是指防止或阻断分子中的一个化学活性特别活跃的官能团在某种反应状况下进行反应的部分。随着被保护的化学活性基的类型的不同和所处的反应状况以及附加的反应的或保护的基团的不同,保护基的选择也会改变。可被保护的官能团包括:羧酸基团、氨基、羟基、硫醇、羰基及其相似物。羧酸的代表性保护基包括:酯(如p-甲氧苯基酯)、酰胺和酰肼;氨基的保护基包括:氨基甲酸盐(如叔-丁氧羰基)和酰胺;羟基的保护基包括:醚和酯;硫醇的保护基包括:硫醚和硫酯;羰基的保护基包括:乙缩醛和缩酮;依此类推。这些保护基已经被熟谙本门技艺者所使用,并在诸如,T.W.Green和G.M.Wuts所著《有机合成中的保护基》第三版,Wiley,New York,1999一书以及该著作的文献中可以查到。
“被保护形式”的官能团是指一个带一个保护基的官能团。在本文中,术语“官能团”或其任何同义词都包括被保护形式的官能团。
本文中所使用的“PEG”或“聚(乙烯乙二醇)”的含义包含任何一种水溶性聚(乙烯氧)。在典型情况下,本发明中使用的PEGs将包含一个或两个以下的结构:“-(CH2CH2)n-”或“-(CH2CH2O)n-1CH2CH2-”,这主要取决于终端的氧是否被取代,例如,在合成的转换过程中。变数(n)的取值为3到3000,上述PEG的端基和体系结构可以是变化的。当PEG如上面的结构式I(将在下面详细说明)中那样含有一个间隔基时,这个原子包含间隔基(X),当PEG片断发生共价键结合时,不会生成以下形式:(i)一个氧-氧键(-O-O-,一个过氧键)或(ii)一个氮-氧键(N-O,O-N)。“PEG”指含有大多数即多于50%的-CH2CH2O-D组分的聚合物。本发明中所用的聚合物PEGs包括含有多种分子量、结构或几何形状的PEGs,这将在下面详细叙述。
本发明中聚合物的“水溶性”或“水溶性聚合物片断”是指在室温下任何一种能在水中溶解的片断或聚合物。一般来说,一个水溶性聚合物或片断至少能穿透约75%,最好至少能穿透约95%的同种溶液过滤后的光线。以重量做标准,一个水溶性聚合物或片断在水中至少有约35%(以重量计)溶解度,最好至少有约50%(以重量计)溶解度,最好是至少有约70%(以重量计)的溶解度,最好是至少有约85%(以重量计)的溶解度。然而,最好的是水溶性聚合物或片断在水中的溶解度达到约95%(以重量计)的溶解度或者完全溶解。
一个“封端”或“被封端”基团是指例如PEG之类的聚合物的终端上的一个惰性基团。封端基是指在典型的合成反应状态下不容易发生化学转化的基团。封端基通常为一个烷氧基(-OR),其中R为一个一般含有1-20个碳原子的、最好是低级烷基(如甲基、乙基)或苯基的有机基团。“R”可以是饱和的,也可以是不饱和的,它包括芳基、杂芳基、环状化合物,杂环化合物和它们中任何一种的取代物。例如,被封端的PEG在典型的情况下含有“RO-(CH2CH2O)n-”的结构式,其中的R如以上所定义。或者,封端基亦可方便地含有一个明显的标志。当聚合物含有一个有明显标志的封端基时,聚合物和/或与聚合物相连的部分(如活性剂)的数量和位置可以通过一个合适的检测器来检测。这些标志包括,但不限于:荧光剂、化合发光剂、用在酶标志中的部分、比色剂(如染料)、金属离子、放射性部分及其相似物。
本发明聚合物的“非自然生成”是指这种聚合物的整体不能在自然中生成。但本发明的非自然生成聚合物可包括一个或多个自然生成的组分,只要从整体看,聚合物的结构并非自然生成即可。
本发明中的诸如PEG之类的水溶性聚合物的“分子质量”是指一个聚合物的名义平均分子质量,其测定方法通常采用尺寸排阻色谱法、光散射技术或者1,2,4-三氯代苯特性粘数检测法。本发明的聚合物在典型情况下具有多分散性,其多分散指数通常较低,小于1.20左右。
本文所用的术语“连接基”是指用来连接互连部分的一个原子或一个原子团,如一个有机基团核或一个聚合物片断POLY1。连接基部分可能是水解作用稳定的或可能含有一个生理学上可水解的或可以酶降解的连接基。这里所标志为Q的连接基是水解作用稳定的。
本文所用的术语“间隔基”是指一系列用于连接互连部分的原子,如POLY1和活性剂D。间隔基部分可能是水解作用稳定的,或含有一个生理学上可水解的或可以酶降解的连接基。本文所指的X间隔基含有一个水解稳定的连接基,其中水解稳定的连接基直接与活性剂D连接,在水解的情况下,活性剂以它的母体形式释放。
“可水解的”键是指一个相对较弱的键,它在生理环境下能与水发生反应(即被水解)。一个键在水中水解的趋势不仅取决于两个中心原子连接的类型,还与连接在这些中心原子上的取代基有关。典型的水解作用不稳定的连接基包括羧酸酯、磷酸酯、酐、乙缩醛、缩酮、酰氧烷基酯、亚胺、原酯、缩氨酸、低聚核苷酸。
“酶可降解的连接基”是指可以被一种或多种酶降解的连接基。这种连接基需要一种或多种酶的作用才能发生降解。
“水解作用稳定的”连接基或键是指在水中大体稳定的化学键,特别是共价键,这就是说,在生理状态下它在长期内不会发生任何明显的水解。水解作用稳定的连接基的实例包括,但不限于下述情况:碳-碳键(如在脂族链中)、酯、酰胺、聚氨酯及其类似物。一般来说,水解作用稳定的连接基在生理状态下的水解速度小于约1-2%。有代表性的化学键的水解速度在很多标准化学课本中可以查到。
在聚合物的几何形状或结构中使用的“多支链的”是指这个聚合物含有3个或更多的含聚合物的“支链”。这样,一个多支链聚合物可含有3个聚合物支链、4个聚合物支链、5个聚合物支链、6个聚合物支链、7个聚合物支链、8个聚合物支链或更多,取决于其外形和核心结构。高支链的一个具体类型为树枝状聚合物,或称枝状聚合物(dendrimer),就本发明目的而言,它被认为包含一个与多支链聚合物不同的结构。
“枝状聚合物”是指一个球形的、尺寸单枝分散的聚合物,其所有键均从中央焦点或者核心辐射而出,其支链形状规律并具有重复单元,每个单元分别贡献一个枝点。枝状聚合物展示某些枝状特性,如核心封装,使其具有其它类型聚合物所不具备的独特特点。
“大体上(substantially)”或“基本上(essentially)”指几乎全部或者完全,例如某个特定数量的95%或95%以上。
“烷基”是指一个羟链,一般指原子数为1到20的羟链。这些羟链最好是饱和的,但不一定是不饱和的,可以是支链的也可以是直链的,但一般最好是直链。有代表性的烷基包括:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、3-甲基戊基及其类似物。在含有三个或更多碳原子时,本文中用到的“烷基”包括环烷基。
“低级烷基”是指含有1到6个碳原子的烷基,可以是直链的,也可以是支链的,有代表性的是甲基、乙基、n-丁基、i-丁基、t-丁基。
“环烷基”是指一个饱和的或不饱和的环状羟链,包括桥状的、稠环的或螺旋环状化合物,最好含有3到约12个碳原子,更理想的是含有3到8个碳原子。
“非干扰取代物”是指在一个分子中与其它官能团不发生反应的基团。
术语“取代的”,如“取代的烷基”,它是指被一个或多个非干扰取代物所取代的部分(如一个烷基),例如,但不限于,以下情况:C3-C8环烷基(如环丙烷、环丁烷及其相似物)、卤素(如氟、氯、溴和碘)、氰基、烷氧基、低苯基、取代的低苯基及其相似物。在苯环上取代时,可以在苯环上的任何一个位置上取代(如邻位、间位和对位)。
“烷氧基”是指一个-O-R-基,其中的R是烷基或取代的烷基,最好是C1-C20的烷基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基等),最好是C1-C7。
本文用到的“烯烃”是指具有1到15个原子长度的支链或非支链的羟基基团,它含有至少一个双键,如乙烯、n-丙稀、异丙稀、n-丁烯、异丁烯、辛烯、癸烯、四癸烯及其相似物。
本文中用到的“炔基”是指含有2到15个原子长度的支链的或非支链的羟基基团,它含有至少一个三键,如,乙炔、n-丙炔、异丙炔、n-丁炔、异丁炔、辛炔、癸炔,诸如此类。
“芳基”是指一个或多个芳香环,每一个环含有5到6个核心碳原子。芳基包括多芳香环,它可能是稠环,如萘,也可以是非稠环,如二苯基。芳香环可以是含有一个或多个环状羟基环、杂芳香环或杂环的稠芳香环或非稠芳香环。本文所用的“芳环”包括杂芳环。
“杂芳环”是指含有1到4个杂原子的芳基,最好是N、O或S,或者是它们的结合。杂芳环可以是含有一个或多个环状羟环、杂芳香环或杂环的稠芳香环。
“杂环”或“杂环的”是指含有5到12个原子,最好是含有5到7个原子的一个或多个环,它可以具有或者不具有饱和或者芳香特性,其环上原子至少有一个原子并非碳原子。
“取代杂芳基”是指被一个或多个非干扰基团所取代的杂芳基。
“取代杂环”是指含有一个或多个由非干扰取代基形成的侧链的杂环。
“亲电试剂”是指一个离子、原子或一个处于离子状态的原子团,它含有一个亲电中心,即一个能与亲核试剂反应的电子吸引中心。
“亲核试剂”是指一个离子、原子或一个处于离子状态的原子团,它含有一个亲核中心,即一个能与亲电试剂反应的亲电试剂吸引中心。
本文所用的“活性剂”包括任何一种在试管或临床试验中能提供一些药理作用(通常是有益药理作用)的试剂、药物、化合物、复合物或它们的混合物。这包括食物、食物补充物、营养物、滋补药、药物、疫苗、抗体、维生素和其它有益的媒介物。使用于本文时,这些术语还包括任何一种具有生理或药理活性的物质,它们能对病人产生一种局部的或全身的功效。
“药理学可接受的赋形剂”或“药理学可接受的载体”是指包含在本发明的合成物中的一个赋形剂,它对病人不产生有害的毒物学影响。
“药理有效的剂量”、“生理有效剂量”和“治疗有效剂量”在本文中可以互相替换,是指药物制剂中PEG-活性剂共轭体的含量,这些含量要使活性剂与/或共轭体在血液或靶向组织中达到一个期望水平。其精确含量取决于很许多因素,如具体的活性剂、制剂的组分和物理性质、拟用药的患者人群、基于患者的考虑等等,凡熟谙本门技艺者均可根据本文所提供信息以及相关文献的资料自行确定。
在本发明聚合物的上下文中,“多功能”指含有3个或更多功能基团的聚合物,这些功能性基团可以相同,也可以不同,并在典型的情况下出现在聚合物的末端。本发明的多功能性聚合物通常具有3-100个功能性基团、或者3-50个功能基团、或者3-25个功能基团、或者3-15个功能基团、或者3-10个功能基团,即含有3、4、5、6、7、8、9或10个功能基团。通常,就用于制备本发明聚合物药物前体的聚合物母体而言,聚合物具有3个或3个以上的聚合物支链,每个支链末端包含能通过可水解连接基与活性剂连接的适当功能基团。
此处可通用的“二功能”或“双功能”指含有两个功能基团的实体,如聚合物,该功能基团通常位于聚合物末端。当功能性基团是相同时,该实体称为同二功能性或者是同双功能性实体。当功能性基团不同时,该聚合物称为异二功能性或者是异双功能性聚合物。
这此处所描述的碱或酸的反应物包括中性的、带电的和所有相应盐的形式。
“聚烯醇”指的是由一个烯烃聚合物主链组成的聚合物,如聚乙烯,含有多个支链羟基连接在聚合物主链上。典型的聚烯醇就是聚乙烯醇。
本文所述的“非肽”指聚合物主链大体上无肽键连接。然而,该聚合物可以含有较少数量的肽键分布在重复单体单元中,例如,每大约50个单体单元最多可以有1个肽键。
术语“患者”指的是患有或易于感染可以用本发明的聚合物(通常但并非必须是聚合物活性剂共轭体的形式)给药进行预防或者治疗的疾病的有生命机体(包括人和动物)。
“亦可选择的”或“亦可选择地”指是随后描述的情况可能发生,也可能不发生,所以该项描述包括了发生的和没有发生的情况。
一个“小分子”可以广泛地定义为一个典型的分子量小于1000的有机、无机或者有机金属化合物。本发明的小分子包括分子量小于1000的寡肽和其他生物分子。
本发明的关于药物前体共轭体的“活性剂部分”指的是非改性母体活性剂的一部分或由药物与本发明的一个聚合物共价连接所产生的共价链(或者是它的活化的或化学改性的形式)之前的未改性母体活性剂的残基。活性剂部分与多支链聚合物之间能水解的联接基水解时,活性剂本身就得到释放。
多支链聚合物药物前体共轭体-概述
如上所述,本发明的聚合物共轭体由一个多支链水溶的非缩氨酸聚合体以共价键与至少3个活性剂化合物连接。本发明的共轭体是典型的药物前体,意思是通过产生水解作用降解的联接基和聚合物连接的活性剂在共轭体作用于受体之后随着时间的过去被释放了。此外,本发明的共轭体与如一个可降解的其中含有分子的聚合物矩阵比较,被很好地描述为可分离的、可提纯的合成物。本发明的共轭体及其直链聚合体对应物相比较时呈现出高载荷能力,这样就需要降低总剂量来治疗一种特殊疾病。也就是说,本发明的聚合物的链能够有效地和多种活性剂分子以共价键结合,因而和直链单功能或具有相同尺寸只含有1个或2个活性剂分子连接的双功能性聚合物比较时,允许每一定的聚合物量要服用更多量的治疗剂(也就是活性剂)。本发明用到的聚合体本质上是亲水性的,因而赋予了最终共轭体亲水性,特别是水不溶的活性剂存在的情况下,促进生成有用的药物成分。
具有代表性地,本发明的聚合物共轭体的所有多链聚合物部分的总的数量平均分子量是大约1,000Da到大约100,000Da,更好地是大约10,000Da到大约60,000Da,最好地是大约15,000Da到大约60,000Da。多链聚合体的数量平均分子量为大约5,000Da、大约8,000Da、大约10,000Da、大约12,000Da、大约15,000Da、大约20,000Da、大约25,000Da、大约30,000Da、大约35,000Da、大约40,000Da、大约45,000Da、大约50,000Da和大约60,000Da的是特别好的。分子量为20,000Da或更大的,也就是20,000Da,或25,000Da,或30,000Da,或40,000Da,或50,000Da,或60,000Da的多链聚合体对于治疗肿瘤是特别地好。多链聚合物的有效分子量自然依赖于整个多链聚合体中的聚合体支链的数目和每一个聚合体支链的分子量。
多链聚合体部分和活性剂之间的连接基在活的有机体内更好地可水解降解的,随着时间的过去释放母体药物分子。在结构式I中,对应于X的具有代表性的可水解降解的连接基包括羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、酐、乙缩醛、缩酮、酸基烷基酯、亚胺、邻酯和低(聚)核苷酸。酯如羧酸酯和碳酸酯是特别优选的连接基。特殊的连接基和所用的连接基化学依赖于特殊活性剂、活性剂内的附加功能性基团的存在等等,能够很容易被在此提出说明的技术好的人所决定。
至于本发明的多链药物前体的共轭体,聚合物共轭体本身没有必要体现生物活性,因为母体药物在水解前就释放出来了。然而,在特定的情况下,聚合物共轭体至少保持一个可测量的活性度。也就是说,在某些情况下,一个多支链聚合物共轭体拥有非改性母体化合物的从大约1%到大约100%或者更多的特殊活性。也就是说,本发明的一个多链聚合物药物前体相对于非改性母体活性剂,在共轭前会拥有从大约1%到大约100%的生物活性。该活性可以由这些因素决定,使用合适的活的有机体内的或生物体外的模型、依靠特殊母体化合物的已知活性。对于抗癌药物,在活的有机体内抗癌活性通常是通过肿瘤灌输进所用药物的生长速率和对建立好的无胸腺老鼠的动物模型(参考例2和例6)的对照标准的对比来评估的。在被治疗的机体内,相对于对照标准低的肿瘤生长速度显示出抗癌活性(J.W.Singer等人写的理论化学,年刊,纽约922:136-150,2000)。总的来说,本发明的特定的聚合物共轭体在合适的模型中测量时,相对于非改性母体药物至少有约2%、5%、10%、15%、25%、30%、40%、50%、60%、80%、90%或更多的中的一个特殊活性。
如例2、6和7中所描述的,本发明的优选的聚合体药物共轭体与它们的非改性母体药物对应物相比较,体现出更好的性能。本发明的聚合物共轭体在目标组织内,通过被动地在这些组织内积累以将指定的药物灌输到体内期望的位置,能够体现出很好的渗透性和保持性(参考Matsumara Y,Maeda H.“癌治疗学方面的微分子治疗的一个新概念;蛋白质的肿瘤细胞聚集的机理和抗癌剂SMANCS”,癌症研究1986;46:6387-92)。
此外,伴随本发明聚合物共轭体使用副作用的严重性是可以比较的,甚至最好是,低于伴随母体化合物使用时的副作用。特别地是,优选的共轭体,特别是那些由3个或更多分子组成的抗癌剂如伊立替康,给一病人服用后,和非改性母体药物分子相比较会导致白血球减少和痢疾减轻。抗癌剂如喜树碱和类似喜树碱的化合物的副作用的严重性可以很容易地检测出来(参考如Kado等人写的癌症化学疗法和药理学,8月6日,2003年)。本发明的聚合物共轭体与未共轭母体药物相比能够体现出低副作用,部分是因为共轭体分子在目标组织中的聚集、远离其它位置可能存在的毒性。下面将更详细地讨论本发明药物前体的每一个特征。
聚合物药物前体的结构特征
如上面所描述的,本发明的药物前体由一个多支链聚合物组成,也就是含有3或更多支链的,其中的共轭体由下面总结的结构组成的:
R(-Q-POLY1-X-D)q
I
多支链药物前体的每一个支链和其它的支链是相互独立的。也就是说,药物前体的每一个“q”支链可以组成一个不同的Q、POLY1、X、D等。典型的情况是,一般结构对应于:R[(-Q1-POLY1A-X1-D1)(Q2-POLY1B-X2-D2)(Q3-POLY1c-X3-D3)]等,每一个支链从主要的有机中心发出。然而,一般多支链药物前体的每一个支链是相同的。
现在详细地描述结构式I中的每一个变量部分。
有机中心,“R”
在结构式I中,R是含有大约3到大约150个碳原子的有机中心基。比较好地是R含有大约3到50个碳原子,更好地是,R含有大约3到10个碳原子。也就是说,R拥有从由3、4、5、6、7、8、9和10组成的组合中选择出来的碳原子。有机中心可以随意地含有一个或更多杂原子(如O、S或N),当然依赖于所使用的特殊中心分子。R可以是直线的或环状的,发出至少3个独立的聚合物支链,3个或更多的支链有至少一个活性剂部分与其共价键结合。结合结构式I,“q”与发出“R”的聚合物支链的数量相对应。在某些情况下,一个或更多个聚合物支链不含有与其共价键结合的活性剂,而是末端含有一个相对地不起化学反应的或未反应的功能性基团,这是因未完全反应形成的。在这种情况下,没有D,至少一个聚合物支链的单体结构是以其母体的形式(或者是其衍生物),也就是说,在其末端没有一个活性剂D,而是一个未反应的功能性基团。
主要中心有机基R,是从一个分子衍生而来的,该分子提供许多聚合物连接的位置,近似等于水溶的和非缩氨酸聚合物支链的期望的数量。更好地是,多链聚合物结构的主要中心分子是至少带有适合作为聚合物支链的3个羟基、硫基或氨基的多羟基化合物、多硫化合物或多胺化合物的残基。一个“多羟基化合物”是一个由多个(大于2个)可利用的羟基基团组成的分子。一个“多硫化合物”是一个由多个(大于2个)可利用的硫基基团组成的分子。一个“多胺化合物”是一个由多个(大于2个)可利用的氨基基团组成的分子。依据聚合物支链的期望的数量,多羟基化合物、多胺化合物或多硫化合物的母体(在POLY1共价键结合前)典型地包括3到25个羟基、氨基或硫基,个别地,较好地是从3到大约10个羟基、氨基或硫基,(也就是3、4、5、6、7、8、9、10),最好地是包括从3到8个(如3、4、5、6、7或8)适合和POLY1共价键结合的羟基、氨基或硫基。多羟基化合物、多胺化合物或多硫化合物业可以包含其它受保护的或不受保护的功能性基团。针对多羟基化合物或多胺化合物衍生而来的有机中心,虽然每一个羟基或氨基基团之间插入的原子数量会变化,优选的中心仍是从大约1到20个插入中心原子长的,如碳原子,在每一个羟基或氨基基团之间,最好是从1到5个。关于插入的中心原子和长度,例如,-CH2-被认为是有一个插入原子的长度,虽然亚甲基本身包括3个原子,因为Hs是取代在碳原子上的,例如,-CH2CH2-被认为是有两个插入原子的长度,等等。特殊的多羟基化合物或多胺化合物的母体依据于最终共轭体中聚合物支链的期望的数量。例如,一个多羟基化合物或多胺化合物的中心分子有4个功能性基团,Q适合合成一个与结构式I一致的药物前体,结构式I有4个聚合物支链伸出来和活性剂共价结合。
多羟基化合物或多胺化合物中心的母体在和聚合物作用之前典型地有一个结构式R-(OH)p或者R(NH2)p。结构式I中p值和q值是相对应的,因为在母体有机中心分子中的每一个功能性基团,典型地有-OH或-NH2,如果位置易受影响或易发生反应,它们就和聚合物支链POLY1共价键结合。结构式I中,可变化的“Q”和R连接时,典型地是代表这里描述的中心有机基的残基。也就是说,当描述优选的有机中心分子时,特别是用名称表达时,中心分子是以它们的母体形式描述的,而不是以它们的变化后的分子形式,例如,一个质子。所以,例如,如果有机中心分子是从季戊四醇衍生得来的,多羟基化合物的母体拥有结构式C(CH2OH)4,有机中心基和Q与C(CH2O-)4相对应,其中的Q是O。
优选的作为聚合物中心的说明性多羟基化合物包括含有1到10个碳原子和1到10个羟基基团的脂肪族多羟基化合物,例如,乙烯乙二醇、烷二醇、烃基乙二醇、亚烷基烃基二醇、烃基环烷基二醇、1,5-萘烷二醇、4,8-二(羟甲基)三环癸烷、环亚烷基二醇、二羟基烷烃、三羟基烷烃等等。环脂肪族多羟基化合物包括直链的或者闭环糖类和糖醇,如甘露醇、山梨糖醇、纤维醇、木糖醇、白雀醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、福寿糖醇、己六醇、凡科斯(facose)、核糖、树胶醛醣、木糖、来苏糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、果糖、山梨糖、甘露糖、吡喃糖、阿卓糖、塔罗糖、塔格糖、吡喃糖苷、蔗糖、乳糖、麦芽糖等等。其它脂肪族多羟基化合物的实施例中有甘油醛、葡萄糖、核糖、甘露糖、半乳糖和相关的立体异构体的衍生物。也可以采用芳香族多羟基化合物,如1,1,1-三(4’-羟苯基)烷烃,如1,1,1-三(4-羟苯基)乙烷、(1,3-金刚烷二基)二苯酚、2,6-二(羟烷基)甲酚、2,2’亚烃基-二(6-t-丁基-4-烃基苯酚)、2,2’亚烃基-二(t-丁基苯酚)、苯磷二酚、烃基苯磷二酚、焦酚、氟代甘氨酸酚、1,2,4-苯三酚、间苯二酚、烃基间苯二酚、二烃基间苯二酚、苔黑酚一水化物、橄榄酚、对苯二酚、烃基对苯二酚、1,1-二-2-萘酚、苯基对苯二酚、二羟基萘、4,4’-(9-亚芴基)-二苯酚、蒽罗彬、地蒽酚、二(羟苯基)甲烷二苯酚、二烷基已烯雌酚、二(羟苯基)烷烃、二苯酚-A和它的衍生物、内消旋己雌酚、去二氢甲氧基苯酚酸、杯芳烃和它的衍生物、丹宁酸等等。其它可能采用的多羟基化合物中心可能包括冠醚、环式糊精、糊精和其它碳水化合物(如单糖、低聚糖、多醣、淀粉和淀粉酶)。
优选的多羟基化合物包括丙三醇、三羟甲基丙烷、低糖如山梨糖醇或季戊四醇、丙三醇低聚物如六丙三醇。一个21支链聚合物可以通过含有21个合适的羟基基团的羟丙基-β-环式糊精来合成。
典型的聚胺化合物包括脂肪族聚胺如二乙烯三胺、N,N’,N”-三甲基二乙烯三胺、五甲基二乙烯三胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺、五乙烯六胺、二丙烯三胺、三丙烯四胺、二-(3-氨丙基)-胺、二-(3-氨丙基)-甲基胺和N,N-二甲基-二丙烯-三胺。在本发明中使用的自然出现的聚胺化合物包括腐胺、亚精胺和精胺。许多适合本发明使用的五胺、四胺、低胺和五脒类似物在参考文献中Bacchi等人写的抗菌剂和化学疗法,2002年1月,p.55-61,Vol.46,No.1中描述了。
下面提出的是和共轭体的有机基部分相对应的例证性结构,R和对应的共轭体体现了每一个母体多羟基化合物中的羟基都已经转换成了一个聚合物支链。说明下面显示的多羟基化合物衍生而来的有机基在结构式I中包括氧,因为支链是聚合物的支链,它被看作为Q的一部分。所有的羟基没有必要是以聚合物支链的一部分的形式,如一个多羟基化合物衍生得来的有机基。在下面说明性的实施例中,Q显示为O,也可以同等地认为是相应的S、-NH-或-NH-C(O)-。
有机基* 例证性的共轭体
V参考下面的共轭体
m=0-40,较好的是0-10或者0-5。
*包含Q
连接基,Q和X。
在有机基、R和聚合体片断、POLY1之间的或者POLY1和活性剂、D之间的连接基是由含有R、POLY1和D的反应性基团反应产生的。使用的特殊的连接化学依据活性剂的结构、活性分子中的许多功能性基团的潜在存在、需要保护或不需要保护、活性剂的化学稳定性等等,也很容易地被说明的技术好的人所决定。可用于合成本发明的聚合物共轭体的说明性的连接化学可以参考这些文章,如,Wong,S.H.,(1991),“蛋白质共轭和交联化学”,CRC出版社,Boca Raton,FL和Brinkley,M.(1992)“用染料合成蛋白质共轭体的方法的简单调查”,Haptens,和生物共轭化学中的交联试剂,3,2013。如上说明的,在多链聚合体中心和每一个药物分子之间的连接基较好地由一个可水解降解的部分组成,如酯连接基,所以活性剂随着时间的推移从多支链聚合体中心释放出来。
这里提出的多支链聚合物共轭体由一个连接基片断Q和隔离基X组成。说明性的隔离基或连接基包括片断如那些独立地从下列基团组成的基团中选择出来的:-O-、-S-、
NH-、-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-O-C(O)-NH-、
-C(S)-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、
-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-C(O)-NH-CH2-、-C(O)-NH-CH2-CH2-、
-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、
-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-O-CH2-、
-CH2-C(O)-O-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-O-CH2-、-C(O)-O-CH2-CH2-、-NH-C(O)-CH2-、
-CH2-NH-C(O)-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、
-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、-C(O)-NH-CH2-、
-C(O)-NH-CH2-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-、-O-C(O)-NH-CH2-CH2-、
-O-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、
-CH2-CH2-NH-CH2-、-C(O)-CH2-、-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-C(O)-CH2-、-CH2-CH
C(O)-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(O)-、
-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-、
-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-、
-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-、
-O-C(O)-NH-[CH2]0-6-(OCH2CH2)0-2-、-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-、
-NH-C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-、-O-C(O)-CH2-、-O-C(O)-CH2-CH2-和
-O-C(O)-CH2-CH2-CH2-。
上述任何一个实施例中,一个简单的环亚烃基基团,如1,3-或1,4-环己烯,可以取代任意2个、3个或4个碳的亚烃基基团。然而,基于目前揭示的目的,当这些原子立即与水溶的聚合物片断连接时,一连串的原子不是一个隔离部分,这一连串的原子是其他单体,所以指定的隔离部分将代表聚合物链的一个纯粹的扩展名。这里描述的一个隔离基或连接基在任何方向,也可以组成上述基团中任意两个或更多的化合物。
至于结构式I,Q是一个连接基,最好是水解稳定的。典型地,Q含有至少一个杂原子,如O、或S、或NH,在Q中这些杂原子最接近R,当和R连接时,典型地是代表中心有机基R的一个残基。一般地,Q含有1到大约10个原子或1到大约5个原子。Q典型地含有下述数量的原子:1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。说明性地Qs包括O、S或-NH-C(O)-。
参考文献中结构式I里,X是一个组成可水解的连接基的隔离基,其中的可水解的连接基是直接和活性剂D连接的。典型地,可水解的连接基中至少一个原子是以其未改性的形式包含在活性剂中的,所以X中可水解连接基水解前,活性剂D被释放了。一般来讲,隔离基原子长度从大约4个原子到大约50个原子,或者较好地是从大约5个原子到大约25个原子,更好地是从大约5个原子到大约20个原子。典型地,隔离基是从原子长度为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20组成的组合中选择出来的。当考虑原子链长度时,只需要考虑那些为整个距离作出贡献的原子。例如,一个有这样结构的隔离基-CH2-C(O)-NH-CH2 CH2 O-CH2 CH2 O-C(O)-O-的链长是11个原子长,因为取代基没有为隔离基的长度作出明显的贡献。
然而在另一个特殊的情况下,X有这样的结构:Y-Z,其中的Y是一个和Z以共价键连接的隔离基片断,一个可水解降解的连接基。在一定的条件下,Z本身不组成一个可水解降解的连接基,然而,当其和Y连接时,或者至少和Y中的一部分连接时,会形成一个可水解降解的连接基。
隔离基X在另一个更特殊的情况下,Y有这样的结构:-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2O)c-,其中的R1和R2在每一种情况下都是独立的H或一个有机基,该有机基是从烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基和取代的芳基组成的基团中选择出来的,a是从0到12(也就是可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12),b是从0到12(也就是可以是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12),K是从-C(O)-、-C(O)NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、O-C(O)-、C(O)-O-、O-C(O)-O-、O-C(O)-NH-、NH-C(O)-O-中选择的,c是从0到25,Z是C(O)-O-、O-C(O)-O-、-O-C(O)-NH和NH-C(O)-O-中选择的。K和Z的特殊结构依赖于a、b和c的值,因此下面的连接基都不能生成隔离基X的完整结构:-O-O-、NH-O-、NH-NH-。
更好地是,Y由-(CH2)a-C(O)NH-(CH2)0,1-(CH2CH2O)0-10组成。
隔离基X的另一种情况下,Y的结构是-(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2NH)c-,其中的变数和前面描述的值一样。在某特定条件下,低级乙烯氧化物或乙烷胺片断在隔离基X中出现,在药物前体共轭体合成的过程中可以达到好的领域,因为连接基的出现可以帮助解决伴随位置障碍的问题,这归因于多链反应性聚合物、活性剂的结构或者二者的结合。更好地是,c是从0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组合中选择出来的。
优选地是,在每一种出现的情况下,Rx和Ry是独立的H或低级烷烃基。在一种情况下,Rx和Ry在每一种出现的情况下是独立的H。在另一种情况下,“a”是从0到5,也就是从0、1、2、3、4或5中选择。在另一种情况下,b是从0到5,也就是从0、1、2、3、4或5中选择。在另一种情况下,c是从0到10。在另一种情况下,K是-C(O)-NH。这里描述的任意一种情况不仅是来概述结构式I的,而且扩充到所有情况的特殊组合。
在一种情况下,Rx和Ry在每一种出现的情况下是H,a是1,K是-C(O)-NH,b是0或1。
X的特例包括-CH2-C(O)-NH-CH2-C(O)O-(这里Y对应于-CH2-C(O)-NH-CH2-,Z对应于-C(O)-O-)和-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O-(这里Y对应于-CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-,Z对应于-C(O)-O-)。
聚合物,POLY1
在结构式I中,POLY1代表一个水溶的非缩氨酸的聚合物。结构式I的每一个聚合物支链中的POLY1是独立地选择出来的,虽然较好的每一个聚合物支链将组成相同的聚合物。更适宜地,每一个结构式I中的支链(也就是每一个-Q-POLY1-X-D)是相同的。任意一个是非缩氨酸的水溶的聚合物可以用于形成和本发明一致的共轭体。合适的聚合物实施例中有,但不局限于此,聚(烯乙二醇)、乙烯乙二醇和丙烯乙二醇的共聚物、聚(烯醇)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(羟基烷基异丁烯酸氨)、聚(羟基烷基异丁烯酸盐)、聚(糖)、聚(α-羟基酸)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯醇)、聚膦嗪、聚唑啉、聚(N-丙烯酰吗啉),象这样的实施例中在美国专利,专利号为5,629,384中描述了,这里的参考文献结合了全部和共聚物、三元共聚物和上述任意一个或更多的混合物。
更好地,POLY1是一个聚乙烯乙二醇或者PEG。POLY1可以是任意几何形态或形式,包括直链、支链、叉形链等等,较好的POLY1是直线型的(也就是所有多链结构的每一个支链)或叉形的。含有“叉形”聚合体构造的多链聚合物药物前体的较好的结构如下:
F代表有分支的基团,其余的变量和前面描述的一样。较适宜地,分支基团的分叉点F包含或者是(-CH),也可以是一个氮原子(N)。这样,每一个聚合物支链被分开,然后拥有两个能释放的能共价结合的活性剂部分,而不是一个。
图XII中显示的用于合成这种类型的多链聚合物的说明性分支的结合体在美国专利,专利号为6,362,254中描述了。
当POLY1是PEG时,它的结构典型地包括-(CH2CH2O)n-,其中n从大约5到大约400,最好是从大约10到大约350,或者从大约20到大约300。
这里描述的多支链的实施例中,每一个聚合物支链POLY1,典型地有下列一个相应的分子量:200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、15000、17500、18000、19000、20000道尔顿或更大。这里描述的多链聚合物构造的所有分子量(也就是说,多支链聚合物的分子量作为一个整体)一般与下面列出的一个对应:800、1000、1200、1600、2000、2400、2800、3200、3600、4000、6000、8000、12000、16000、20000、24000、28000、30000、32000、36000、40000、48000、60000或者更大。典型地,本发明的多链聚合物的所有分子量从大约800到60,000道尔顿。
活性剂D
现在回到结构式I,D是一个活性剂部分,q(独立的聚合物支链的数目)从大约3到50。较好地,q从大约3到大约25。更好地,q从3到大约10,值为3、4、5、6、7、8、9或10。活性剂部分,D包括至少一个适合和这里描述的多链聚合物共价结合的功能性基团,以形成一个能水解的交联基,所以水解前,活性剂以其未改性的形式释放。
根据本发明的一个情况,药物前体共轭体被刻画为一个有大约3到大约25个活性剂分子的能共价结合的聚合物。更特殊地是,共轭体被刻画为一个有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个活性剂分子共价结合的水溶的聚合物。进一步,本发明的共轭体有3到8个活性剂分子与水溶的聚合物共价结合。典型地,虽然没有必要,聚合物支链的数目和与水溶的聚合物共价键结合的活性剂相对应的。
另一种情况,相对于从主要有机基中心发散出来的多聚合物支链,本发明的共轭体被刻画为一个有侧基活性剂部分的共价结合的水溶聚合物,更好地是每一个被共价键结合的交联基。在这样的情况下,聚合物药物前体共轭体的结构一般描述为POLY1(X-D)q,其中POLY1、X、D和q如前面所述,聚合物,典型的直线型聚合物拥有q活性剂部分连接在那里,通过含有可水解的交联基的隔离基X,典型的是沿着聚合体链的不连续的长度上。
在特殊的情况下,活性剂部分是一个分子量小于1000的小分子。另外的情况下,小分子药物的分子量小于800,或者甚至小于750。再一种情况,小分子药物的分子量小于500,或者在某些情况下,小于300。
优选的活性剂部分包括抗癌剂,特别优选的是至少含有一个羟基基团的溶癌剂。
一个优等的活性剂是喜树碱。在一种情况下,用于本发明的喜树碱对应的结构是:
其中R1-R5是独立地从氢、卤素、酰基、烷基(如C1-C6烷基)、取代烷基、烷氧基(如C1-C6烷氧基)、取代烷氧基、烯烃、炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、叠氮基、胺、联氨、氨基、取代的氨(如单烷基氨和二烷基氨)、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨、氨基甲酰氧基、丙烯酸硫酰氧基、烷基硫酰氧基、-C(R7)=N-(O)i-R8,其中的R7是H、烷基、烯烃、环烷基或丙烯基,i是0或1,R8是H、烷基、烯烃、环烷基或杂环、R9C(O)O-是卤素、氨基、卤代氨基、杂环、取代杂环或者R10-O(CH2)m-其中m是整数1-10,R10是烷基、苯基、取代苯基、环烷基、取代环烷基、杂环或取代杂环组成的基团中选择出来的;
R2和R3一起或者R3和R4一起形成取代的或不取代的亚甲基二氧基、乙烯二氧基或者乙烯氧基;
R6是H或者OR’,其中R’是烷基、烯烃、环烷基、卤代烷基或羟基烷基;
L是和X连接的位置。
在一种特殊的情况下,D是伊立替康,其中在20位的羟基上的H不在最终的多链药物前体共轭体上。
用于本发明的活性剂包括催眠药和镇静剂、精神兴奋剂、镇定剂、呼吸药物、抗痉挛的药物、肌肉弛缓药、抗帕金森病的试剂(抗多巴胺)、止痛剂、抗菌剂、抗焦虑药物(抗焦虑药)、抑制食欲的试剂、抗偏头痛剂、肌肉感染剂、抗传染剂(抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、疫苗)、治风湿药、抗疟药、止吐的药、阿尼普勒莱普提克斯(anepileptics)、气管扩张器、细胞浆移动、生长因素、抗癌剂、抗血栓形成的试剂、抗高血压的药物、心血管药物、抗心律失常的、抗氧化剂、抗哮喘剂、荷尔蒙试剂包括避孕药、类交感(神经)的、利尿剂、油脂调节剂、抗雄激素物质、抗寄生物的药剂、抗凝血剂、赘生物的、血糖过低的、营养药和补药、成长补药、抗肠炎剂、疫苗、抗体、诊断剂和造影剂。
较特殊的情况,活性剂可能属于许多结构中的一个,包括但不限于此,小分子,低缩氨酸、聚缩氨酸或者类蛋白质、片段或者相似化合物、类固醇、核苷、低核苷、电解液等等。本发明的活性剂最好是含有适合和聚合物共价结合的自由羟基、羰基、硫基、氨基等等(也就是“手柄”)。更好地,活性剂拥有至少一个功能性基团,当和适合生成本发明药物前体的共轭体的多链聚合物母体反应时,该功能性基团适合形成可水解的连接基。
可选择地,该药物被一个合适的“手柄”的介入而改性,更好地是由一个其本身现有的功能性基团转换为一个适合形成可水解的共价连接多链聚合物和药物的功能性基团。理论上,这种改性不会明显地反面影响治疗的效果或者活性剂的活性。也就是说,任何将活性剂转变成便利其和本发明的多链聚合物连接的改性都将导致其生物活性相对于已知改性前母体活性剂的生物活性降低不超过大约30%。比较好的,任何将活性剂转变成便利其和本发明的多链聚合物连接的改性导致其活性相对于已知改性前母体活性剂的活性降低不超过25%、20%、15%、10%或5%。
活性剂的特例包括蛋白质、类似的小分子和下面的活性片段(包括变体):天(门)冬酰胺酶、阿姆岛科娃(amdoxovir)(DAPD)、抗排卵肽、布卡普乐民(becaplermin)、降血钙素、氰尿蓝、白细胞(杀菌)素、(促)红细胞生成素(EPO)、EPO收缩筋(例如,长度方向是从10-40个氨基酸的缩氨酸,由一个特殊的WO96/40749中描述的中心排列顺序组成)、链球菌脱氧核糖核酸酶α、红血球生成刺激蛋白质(NESP)、凝结因素如因素V、因素VII、因素VIIa、因素VIII、因素IX、因素X、因素XII、因素XIII、Willebrand因素;斯瑞得斯(ceredase)、蜡酶(cerezyme)、α葡(萄)糖苷酶、胶原质、环孢霉素、α防卫素、β防卫素、爱克丁-4(exedin-4)、粒细胞群刺激因素(GCSF)、血栓形成(TPO)、α-1蛋白酶抑制剂、依降钙素、粒细胞巨噬细胞群刺激因素(GMCSF)、纤维蛋白原、非格司亭、人体生长激素(hGH)、生长激素释放荷尔蒙(GHRH)、GRO-β、GRO-β抗体、骨骼成形蛋白质如骨骼成形蛋白质-2、骨骼成形蛋白质-6、OP-1;酸性纤维原细胞生长因素、碱性纤维原细胞生长因素、CD-40配合基、肝磷脂、人体血清蛋白、小分子量肝磷脂(LMWH)、干扰素γ、扰素T、交感干扰素、交换白细胞(杀菌)素和交换白细胞(杀菌)素接受体如交换白细胞(杀菌)素-1接受体、交换白细胞(杀菌)素-2、交换白细胞(杀菌)素-2熔化蛋白质、交换白细胞(杀菌)素-1接受体抗体、交换白细胞(杀菌)素-3、交换白细胞(杀菌)素-4、交换白细胞(杀菌)素-4接受体、交换白细胞(杀菌)素-6、交换白细胞(杀菌)素-8、交换白细胞(杀菌)素-12、交换白细胞(杀菌)素-13接受体、交换白细胞(杀菌)素-17接受体;乳铁传递蛋白和乳铁传递蛋白片段、成为黄体激素释放荷尔蒙(LHRH)、胰岛素、胰岛素原、胰岛素类似物(如,美国专利,专利号为5,922,675描述的一酰化胰岛素)、胰岛淀粉样多肽、C-缩氨酸、生长激素抑制素、生长激素抑制素类似物包括奥曲肽、抗利尿激素、小囊刺激激素(FSH)、流感疫苗、似胰岛素声场因素(IGF)、促胰岛素、巨噬细胞群刺激因素(M-CSF)、血纤维蛋白溶酶原催化剂如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、瑞替普酶、链激酶、帕米特激酶(pamiteplase)、拉努激酶(lanoteplase)、特尼替激酶(teneteplase);神经生长因素(NGF)、奥斯特普汝特杰琳(osteoprotegerin)、血小板衍生的生长因素、组织生长因素、转换生长因素-1、血管内皮生长因素、白血病抑制因素、角化细胞生长因素(KGF)、神经胶质的生长因素(GGF)、T细胞接受体、CD分子/抗原、瘤坏疽因素(TNF)、单核细胞、化学引诱剂蛋白质-1、内皮生长因素、副甲状腺的激素(PTH)、似胰高血糖素缩氨酸、生长激素、胸腺素α1、胸腺素α1 IIb/IIIa抑制剂、胸腺素β10、胸腺素β9、胸腺素β4、α-1抗胰岛素、磷酸二酯酶(PDE)化合物、VLA-4(很迟的抗原-4)、VLA-4抑制剂、二膦酸盐、呼吸合胞体毒素抗体、囊肿性纤维化横跨膜的调节(CFTR)因子、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、杀菌/渗透性增加的蛋白质(BPI)和抗-CMV的抗体。典型的单克隆抗体包括乙唐努塞普特(etanercept)(一个由细胞外的与IgGl的Fc部分连接的人体75kD TNF接受体配合键组成的二聚熔解蛋白质)、阿昔单抗、奥菲利姆马(afeliomomab)、巴兹利克马(basiliximab)、达克利兹马(daclizumab)、因伏利克马(infliximab)、乙布图玛马特优克塔(ibritumomab tiuexetan)、木特马(mitumomab)、抗CD3抗体、碘131特斯图马(tositumomab)共轭体、奥利族马(olizumab)、利特克马(rituximab)和塔斯土族马(赫斯普欣)(trastuzumab(herceptin))。
另外合适的试剂包括,但不限于此,氨磷汀、氨基芳酮、氨基己酸、氨基苯乙哌啶酮、氨基乙酰丙酸、氨基水杨酸、安吖啶、阿那雷格、阿纳斯区兹(anastrozole)、天(门)冬酰胺酶、蒽环类药、拜克斯罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、争光霉素、布舍瑞林、甲磺酸丁二醇二酯、卡麦角林、卡布斯特斌(capecitabine)、卡铂、双氯乙基亚硝脲、苯丁酸氮芥、西司他丁钠、顺铂、克拉屈滨、氯甲双磷酸、环磷酰胺、去乙酰环丙氯地孕酮、阿糖胞苷、喜树碱、13-视黄酸、所有反视黄酸、达卡巴嗪、更生霉素、正定霉素、去铁胺、地塞米松、双氯芬酸、二乙基已烯雌酚、岛斯塔克斯(docetaxel)、亚德里亚霉素、表红霉素、雌莫司汀、依托泊甙、依西美坦、非克斯奥芬纳丁(fexofenadine)、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟羚甲基睾丸素、氟他胺、吉西他滨、肾上腺素、L-二羟基苯丙氨酸、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、乙马提尼布(imatinib)、伊立替康、伊曲康唑、戈舍瑞林、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左咪唑、氯雷他定、陆五斯瑞克斯(lovothyroxine)钠、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、甲孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯(基)嘌呤、间羟胺酒石酸氢盐、甲氨蝶呤、灭吐灵、美西律、丝裂霉素、邻对二氯苯二氯乙烷、米托蒽醌、纳洛酮、烟碱、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帛米酸钠、喷司他丁、皮奥拉卡米斯音(pilcamycin)、仆吩姆、强的松、甲基苄肼、普鲁氯嗪、昂丹司琼、瑞阿特区克斯德(raltitrexed)、雷伯霉素、链脲霉素、他克罗姆、三苯氧胺、塔姆兹娄姆德(tamozolomide)、塔尼普斯德(taniposide)、睾丸激素、四氢大麻醇、镇静剂、硫鸟嘌呤、噻替派、托泊特坎、维A酸、奥如比斯恩(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、多拉司琼、格拉司琼;福莫特罗、氟替卡松、亮丙瑞林、咪达唑仑、阿普唑仑、两性霉素B、足叶草毒素、核苷、抗滤过性病原体的、芳酰基腙、舒马普坦;大环内酯物如抗生素、竹桃霉素、醋竹桃霉素、罗红霉素、甲红霉素、得卧辛(davercin)、氮红霉素、氟红霉素、地红霉素、交沙霉素、螺霉素、麦迪霉素、白霉素、美优卡霉素、螺他霉素、安达兹红霉素(andazithromycin)和思维奴利德A(swinolide A);氟醌如环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、琼物沙星(trovafloxacin)、阿拉曲沙星(alatrofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星、依诺沙星、格帕沙星、伽替沙星(gatifloxacin)、洛美沙星、司帕沙星、替马沙星(temafloxacin)、培氟沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、托氟沙星、普鲁利沙星(prulifloxacin)、伊洛沙星、帕氟沙星、克林沙星和西他沙星(sitafloxacin);氨基配醣如庆大霉素、奈替米星、草履虫素、托普霉素、氨基羟丁基卡那霉素A、卡那徽素、新霉素和链霉素、万古霉素、替考拉宁、瑞木普拉宁(rampolanin)、麦地拉宁、黏菌素、达托霉素、短杆菌肽、考利替米赛特(colitimethate);多粘菌素如多粘菌素B、卷曲霉素、杆菌肽、青霉烯;青霉素包括青霉素酶敏感剂象青霉素G、青霉素V;青霉素酶抵抗剂如二甲氧本青霉素、苯甲异噁唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、乙氧萘(胺)青霉素;革兰氏(染色)阴性微生物活性剂如氨比西林、阿莫西林和海他西林、西林和嘎拉木西林(galampicillin);抗假单胞菌青霉素如羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林;头孢菌素如头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢菌素、头孢匹林、头孢氨苄、赛福居音(cephadrine)、头孢西丁、头孢孟多、头孢唑啉、先锋霉素II、头孢克洛、头孢羟氨苄、氨基苯乙酰头孢菌素、头孢呋辛、头孢雷特、头孢噻肟、头孢三嗪、氰乙酰头孢菌素、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢替坦、头孢美唑、头孢他啶、氯碳头孢和拉氧头孢、单环β-内酰胺如氨曲南;和碳青霉烯如亚胺培南、美罗培南、戊烷脒羟乙磺酸盐、沙丁胺醇硫酸盐、利多卡因、奥西那林硫酸盐、氯地米松、待普瑞普纳艾特(diprepionate)、去炎松乙酰胺、丁地去炎松丙酮化合物、弗替卡松、异丙托品溴化物、氟尼缩松、色甘酸钠和]麦角胺酒石酸盐;塔克赛恩兹(taxanes)如帕利他西;SN-38和酪氨酸磷酸化抑制剂。
上述代表性的药物意思是包括可利用的相似化合物、抗体、抑制剂、异构体、同质异像体和可制药学上可接受的盐的形式。
如前面描述的,一个优选的活性剂是喜树碱。这里使用的词“喜树碱”包括植物碱基20(S)-喜树碱,也有药理学上它的活性衍生物、类似物和代谢物。喜树碱衍生物的实施例中包括,但不限于此,9-硝基-20(S)-喜树碱、9-氨基-20(S)-喜树碱、9-甲基-喜树碱、9-氯-喜树碱、9-氟-喜树碱、7-乙基-喜树碱、10-甲基-喜树碱、10-氯-喜树碱、10-溴-喜树碱、10-氟-喜树碱、9-甲氧基-喜树碱、11-氟-喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、10,11-亚甲基二氧喜树碱、10,11-乙烯二氧喜树碱、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚甲基二氧喜树碱、7-乙基-10-(4-(1-哌啶)-1-哌啶)-羰氧基-喜树碱、9-羟基-喜树碱、11-羟基-喜树碱。特别优选的喜树碱化合物包括喜树碱、伊立替康和托泊特坎。
天然的未取代的生物碱喜树碱可以通过天然提取的净化来获得,或者从癌症研究的Stehlin基金(休斯顿,德克萨斯州)来获得。取代的喜树碱能够用文中已知的方法来制得,或者商户提供。例如,9-硝基-喜树碱可以通过SuperGen有限公司制得(San Ramon,加利福尼亚州),9-氨基-喜树碱可以通过制药学的Idec(San Diego,加利福尼亚州)。喜树碱和许多类似物、衍生物可以通过标准优良化学,如σ化学。
优选的喜树碱化合物描述如下式XI。
其中R1-R5是独立地从氢、卤素、酰基、烷基(如C1-C6烷基)、取代的烷基、烷氧基(如C1-C6烷氧基)、取代烷氧基、烯烃、炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、叠氮、胺、联氨、氨基、取代的氨基(如单烷基氨和二烷基氨)、羟羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨、羰氧基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基、-C(R7)=N-(O)i-R8其中的R7是H、烷基、烯烃、环烷基或芳基,i是0或1,R8是H、烷基、烯烃、环烷基或杂环;R9C(O)O-其中的R9是卤素、氨基、取代氨基、杂环、取代杂环,R10-O-(CH2)m-其中的m是整数1-10,R10是烷基、苯基、取代的苯基、环烷基、取代环烷基、杂环或取代杂环;
R2和R3或者R3和R4形成取代的或未取代的亚甲基二氧、乙烯二氧或乙烯氧;
R6是H或OR’其中的R’是烷基、烯烃、环烷基、卤烷基或者羟烷基。
代表性的取代基包括羟基、氨基、取代氨基、卤素、烷氧基、烷基、氰、硝基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨、芳基(如苯基)、杂环和糖基基团。
本发明的一种情况是,小分子不是紫杉酚或者不是紫杉碱.
这里描述的合成多链聚合物药物前体共轭体的另一个优选的活性剂包括铂、氧羟吗啡酮、类固醇、喹啉、异喹啉、氟喹啉、核苷和核苷酸。说明性的化合物的结构属于上述每一格结构,如下:
顺-铂盐 羟基铂盐
纳洛酮
环丙甲羟二羟吗啡酮 氧羟吗啡酮
可待因 羟考酮 吗啡
形成一个多支链的聚合物药物前体共轭体的方法
多支链反应性聚合物,如制备本发明中的药物前体的聚合物,它们能够容易的从商业可利用的原材料中获得,这些可以从本文中给予的指导或化学合成书籍中查到。
羟基-终端的多支链PEG既含有一个季戊四醇中心也含有一个丙三醇中心,这些可以从Nektar、Huntsville Alabama获得。这种多支链PEG可以直接用于连接活性剂(例如在适合连接的位置上有一个羰基的活性剂)而提供一种聚合物药物前体,例如提供一个含有可水解的羰基酯键的聚合物药物前体。可供选择地,在一个多支链的聚合物母体上的终端羰基可以被氧化为终端羰基,例如使羟基连接在活性剂上。
可供选择地,制备本发明中的药物前体的多支链的反应性聚合物可以通过合成来制备。例如,任何一定数量的合适的多醇核心材料都可以从化学品供应商那里买到,如Aldrich(St.Louis,MO)。多醇上的终端羟基首先转化为它们的阴离子形式,例如,用一种强碱提供一个适合激发聚合反应的合适的位子,接下来单分子(如,乙烯氧)直接在中心上聚合。链的建立会一直进行,直到每一个支链都达到预期的长度,接下来终止反应,例如以淬火的方式来终止。
在另一个可供选择的方法中,本发明中的药物前体的活性多支链聚合物母体可以通过下列方法合成制备:首先提供一个需要的多醇中心材料,接下来让多醇在合适的条件下与合适长度的杂原子双官能团的PEG甲磺酰化反应,其中的非甲磺酰化的PEG被选择性的保护起来,以防止与多醇发生反应。反应得到的多支链聚合物母体适合进一步的转化或者直接与一个活性剂连接,接下来,如果必要就可以去掉保护基。
以聚氨为基础的多支链聚合物母体也可以被制备,例如,直接让一个聚合物反应物与一个酰化的试剂结合得到含有胺基链的多支链聚合物母体Q,酰化的试剂有以下的这些实施例中:NHS酯、琥珀酰亚胺碳酸盐、BTC酯或它们的相似物。可供选择的,一个含有多氨基的核心分子可以通过还原剂氨化(例如,用还原剂氰代硼氢化钠)与一个以醛为终端的聚合物结合生成一个含有胺基链的多支链聚合物母体Q。
尽管上面提到聚合物PEG为有代表性的聚合物,但它的合成方法也适用于本文所提到的其它水溶性聚合物。
本发明的药物前体可以用我们熟知的通过活性聚合物(如活性的PEG)与生物活性剂发生共价键结合的化学合成方法来得到(见实施例中,聚(乙烯乙二醇)化学和生物应用,美国化学社,华盛顿,DC(1997))。选择合适的官能团、连接基、保护基等来获得本发明中的多支链的聚合物药物前体,这部分取决于活性剂和多支链聚合物原料上的官能团,而且要以本文所揭示的内容为基础。
本发明所提供的适合与活性剂或衍生的活性剂发生结合的多支链聚合物特别含有一个终端官能团,如:N-琥珀酰亚胺碳酸盐(见实施例中,美国专利号5,281,698,5,468,478)、氨基(见实施例中,Buckmannet al.Makromol.Chem.182:1379(1981),Zalipsky etal.Eur.Polym.J.19:1177(1983))、酰肼(见实施例中,Andresz et al.Makromol.Chem.179:301(1978))、琥珀酰亚胺丙酸酯和琥珀酰亚胺丁酸酯(见实施例中,Olson et al.聚(乙烯乙二醇)化学和生物应用,pp170-181,Harris&Zalipsky Eds.,ACS,华盛顿DC,1997、美国专利号5,672,662)、琥珀酰亚胺琥珀酸酯(见实施例中,Abuchowski et al.癌症生物化学.生物物理.7:175(1984)和Jppich et al.、Makrimol.化学.180:1381(1979))、琥珀酰亚胺酯(见实施例中,美国专利号4,670,417)、苯并三唑碳酸盐(见实施例中,美国专利号5,650,234)、缩水甘油醚(见实施例中,Pitha et al.Eur.J.生物化学.94:11(1979)、Ellinget al.,生物技术.应用.生物化学.131:25(1983)、Tondeli et al.J.控制的释放1:251(1985))、p-氮苯基碳酸盐(见实施例中,Veronese,et al.,应用.生物化学.生物技术.,11:141(1985)和Sartore et al.,应用.生化.生物技术.,27:45(1991))、乙醛(见实施例中,Harris et al.J.Polym.科学.化学.Ed.22:341(1984),美国专利5,824,784,美国专利5,252,714)、马来酰亚胺(见实施例中,Goodson et al.生物/技术8:343(1990)、Romaniet al.缩氨酸和蛋白质化学2:29(1984)和Kogan SyntheticComm.22:2417(1992))、邻位吡啶硫化物(见实施例中,Woghiren,etal.Bioconj.Chem.4:314(1993))、丙稀醇(见实施例中,Sawhney et al.,高分子,26:581(1993))、乙烯砜(见实施例中,美国专利号5,900,461)。
现在回到一个较好的活性剂的分类上,因为喜树碱上的20-羟基的空间位阻,使得一步合成大量的喜树碱变得比较困难。因此,一个较好的方法是让20-羟基与一个小的连接基或间隔基部分反应,从而移动一个适合与多支链的聚合物反应的官能团。这种方法适合于许多小分子,特别是那些含有一个难以与引入的活性聚合物接近的共价键结合位置的小分子。较好的连接基包括t-BOC-氨基乙酸或含有一个被保护的氨基和一个可用的羧酸基团的氨基酸(见Zalipsky et al.,“药物与聚乙烯乙二醇联结”,Eur.Polym.J.,Vol.19,No.12,pp.1177-1183(1983))。这个羧酸基在联结剂(例如,六环二羰基二胺基(DDC))和碱催化剂(例如,二甲基氨基吡啶(DMAP))存在下很容易与20-羟基反应。其后,在合适的去保护基试剂(如,实施例中t-BOC中的三氟醋酸(TFA))的存在下去掉氨基保护基(如,BOC-(N-三-丁醇醚羰基))。这个自由氨基接下来与一个多支链的或交叉链的带有羧酸基团的聚合物在联合剂(如,羟基苯基三唑(HOBT))和碱(如DMAP)存在的条件下反应。
举一个较好的实施例中,间隔基是从氨基酸衍生来的,并且含有氨基酸,它具有结构式HO-C(O)-CH(R”)-NH-Gp,其中,R”为H、C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基,Gp为氨基酸上的第一个氨基的保护基。典型的不稳定的保护基包括t-BOC和FMOC(9-芴基甲氧羰基)。t-BOC在室温下是稳定的,但在TFA和二氯甲烷的稀溶液中容易去掉。FMOC是一个对碱不稳定的保护基,它在浓氨溶液(通常是20-55%的哌啶的N-甲基吡咯烷溶液)中容易去掉。较好的氨基酸包括丙胺酸、氨基乙酸、异白氨酸、白氨酸、苯基丙胺酸和缬氨酸。
其它的间隔基部分含有一个能与羟基反应的羧酸基团或其它的官能团,而且一个被保护的氨基也可以用在上面所说的氨基酸中。例如,一个含有结构式HOOC-烯基-NH-Gp的间隔基部分可以使用,其中的Gp与上面定义的一样,其中的烯基链可以为1-20个碳原子的长度。含有短的-(CH2CH2O)c基团或(CH2CH2NH)c基团的间隔基比较好,其中的c在0到25之间取值。较典型的c的取值为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12。
在例1所描述的一个较典型的实施例中,首先让喜树碱化合物与t-BOC-氨基乙酸反应,接下来去掉氨基乙酸上的氨基的保护基,并且让氨基乙酸改性的喜树碱与一个含有季戊四醇中心的4-支链的PEG分子反应,这样就完成了整个联结过程。
在例8所提供的一个选择性的实施例中,提供了一个含有一定数量的-(CH2CH2O)-基本单元的双官能团间隔基。间隔基的一个终端官能团为一个酸的氯(-OC(O)-Cl),它适合与一个活性剂羟基反应生成一个碳酸酯(如,一个羟基链),而另一个终端官能团为一个被保护的胺基。这个双官能团的间隔基在联合剂(如DMAP)存在下与依立替康(特别是与其中的20-位置的羟基)反应生成一个部分改性的活性剂。在这个部分改性的活性剂中,可水解的键Z与含有一个被保护的端基的间隔基Y’反应,而这个Y’在去保护剂存在下适合与一种活性的多支链聚合物反应。这个部分改性的活性剂接下来与一种含有适合与胺基结合的反应性端基的多支链的聚合物母体反应生成稳定的胺基链,即前面所说的链X中的一部分。
这个药物前体产物可以被进一步提纯。提纯和隔离的方法包括沉淀、过滤和烘干,色谱法也一样。适合的色谱法包括凝胶体过滤色谱法和离子交换色谱法。
药物成分
本发明提供喜树碱的分子式或成分,它不仅可以用于牲畜的治疗,也可以用于人类的治疗,它包含一个或多个本发明中的聚合物药物前体或制药学可接受的盐,这种盐带有一个或多个制药学可接受的载体,它还选择性的含有任何一种其它的治疗剂成分、稳定剂或其相似物。这种载体必须是制药学可接受的,即要能与方程式中的其它成分兼容,而且不能对接受者产生较大的毒性。本发明的成分包括聚合体的赋形剂/添加剂或载体,例如,聚乙烯吡咯烷、纤维素衍生物(如,羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素)、聚蔗糖(一个聚合的糖)、羟乙基淀粉(HES)、右旋糖苷(如,环糊精,如2-氢丙基-β-环糊精和硫代丁酯-β-环糊精)、聚乙烯乙二醇和胶质。这些成分可能进一步包括:稀释药、缓冲剂、粘结剂、分解质、稠化剂、润滑剂、防腐剂(包括抗毒剂)、调味剂、味道掩蔽剂、无机盐(如氯化钠)、抗菌剂(如,苄烷铵氯)、甜炼乳、抗静电剂、表面活性剂(如,聚山梨醇酯,如“TWEEN 20”和“TWEEN 80”、由BASF得到的聚醚,如F68和F88)、山梨聚糖酯、油脂(如,卵磷脂之类的磷脂和其它的卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酯、类固醇(如胆固醇))和螯合剂(如,EDTA、锌和其它类似的合适的阳离子)。本发明的药物成分中的其它的合适的药物赋形剂和/或添加剂在下面这些地方列出:“Remington:制药科学和应用”,19thed.,Williams&Williams,(1995)、“医师的书桌参考”,52nded.,医学经济,montvale,NJ(1998)、“医药赋形剂手册”,Third Ed.,Ed.A.H.Kibbe,制药新闻,2000。
本发明的药物前体可以用合成物来表示,它包括那些适合口服的、直肠投药的、局部用药的、鼻用的、眼用的或注射用的(包括腹膜内的、静脉内的、皮下的或肌肉的注射)药物。这个合成物可以方便的形成单位剂量的形式,而且它可以用药剂学文章上的任何一种方法来制备。所有的方法都包括把活性剂或化合物(如药物前体)与一个载体联合组成一个或多个附加的成分这一步。一般来说,这个合成物是通过把活性化合物与一个液体载体联合组成一个溶液或悬浮液,或者二者择一,采用把活性化合物与适合形成一个固体的成分联合形成一个微粒产品,如果允许,把这个产品修正成一种想要的传输形式。当本发明中的固体结构为微粒时,它将特别包括大小在大约1毫微米到大约500微米的微粒。一般来说,因为固体结构适合静脉用药,所以微粒的直径应该在大约1nm到大约10微米。在水媒介中重新组成的冻干的合成物最好是先消毒再注射。
较好的结构是一个含有多支链的聚合物药物前体的固体结构,其中的活性剂D为依立替康。这个固体结构包含山梨醇和乳酸,而且它要先用5%的葡萄糖注射剂或0.9%的氯化钠注射剂稀释,然后再用静脉注射。
结构式中的聚合物共轭体的数量的影响因素有:特效的类阿片对抗药、共轭体的分子质量和其它因素,如配药形式、目标病人数量和其它的考虑因素,而且根据本文中的熟练的技术一般很容易确定。结构式中的聚合物共轭体的数量必须足够用来传输治疗学上有效的和符合病人需要的数量的喜树碱化合物,这些数量的聚合物共轭体与喜树碱结合要获得至少一种治疗效果,例如,治疗癌症。事实上,它依据以下因素会有较大的变化:特别的共轭状态、它的活动性、被治疗的状态的严重程度、病人数量、结构式的稳定性以及诸如此类的因素。合成物一般含有药物前体质量的大约1%到大约99%,比较典型的是大约2%到大约95%,更典型的是大约5%到大约85%,而且它也受到合成物中的赋形剂/添加剂的相对数量的影响。较特别的是,这个合成物将典型的含有至少大约一个以下的百分数:2%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或更多,这些百分数都是占药物前体质量的百分数。
本发明中的适合口服的合成物可能被做成以下形式:胶囊、扁胶剂、药片、锭剂等诸如此类的形式,其中的每一种形式都含有预期数量的粉末状或颗粒状的活性剂;或者是水溶液中的悬浮液或非水溶液中的悬浮液,如,糖浆、西也剂、乳剂、牵引剂等。
药片可能是选择性的与一个或多个必须的成分通过浓缩或铸型制得。浓缩的药片可能是用一种合适的机器与活性化合物压缩制得的,这些活性化合物处于一种自由流动的形式,如粉末或颗粒,而且它们选择性的与粘结剂、分解质、滑润剂、稀释液、表面活性剂或分散剂混合。铸型的药片含有一种合适的载体,它可能是通过一种合适的机器铸型而制得的。
糖浆可能是通过将活性化合物添加到一个浓的糖(例如蔗糖)溶液中得到的,其中还可能加入任何一种或几种有用的成分。这些有用的成分包括:调味料、合适的防腐剂、防止糖结晶的试剂和加速任何一种成分溶化的试剂,例如:多羟基醇,如甘油或山梨醇。
适合注射用药的合成物包括药物前体共轭体的消毒溶液预备,它可以形成一种与患者的血液等压的形式。
用于鼻的喷雾的合成物包括纯化的活性剂和防腐剂以及等渗剂的水溶液。这些合成物最好调节成pH和渗压状态都能适合鼻黏膜的状态。
适用于直肠投药的合成物可能与一种合适的载体(如,可可油、氢化的脂肪或氢化的脂肪羧酸)一起形成栓剂。
用于眼的合成物是通过与鼻用药相似的方法制得的,除了其pH和渗压状态药调整到适合眼的状态。
局部用的合成物包括溶解或悬浮于一种或多种媒介中的活性化合物,这些媒介的实施例中有:矿物油、石油、多羟基醇、或其它的适合局部药物的碱。其它必要的添加剂与上面提到的一样。
适合作为烟雾剂吸入使用的药物合成物也将被提供。这些合成物包括有用的聚合物共轭体或盐的溶液或悬浮液。这些想要的合成物可能被放在一个小室里面或制成雾状的。喷雾剂可能通过压缩的空气或超声波能源形成一个大多数的液体小滴或含有共轭体的固体微粒或盐来完成的。
使用方法
本发明的多支链的聚合物药物前体可以被用来治疗或预防未经改进活性剂在动物,尤其是哺乳动物,特别是人类身上所响应的任何情况。
本发明的药物前体对于抗癌剂特别适用,如,在体内的研究中,这种药物能很大的降低某种有代表性的肺癌或肠癌的生长速度。特别的是,当服用相对剂量的药物30到80天时,本发明中的药物前体控制人类肺癌瘤和人类肠癌瘤的有效率是相应的抗癌剂本身药效的5倍。
本发明中的多支链的聚合物,特别是其中的小分子药物是抗癌剂(如,本文所说的喜树碱化合物或其它的溶癌剂)的聚合物对于治疗乳腺癌、卵巢癌、肠癌、胃癌、恶性肿瘤、小单元肺癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、脑癌、淋巴瘤病、白血病、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤等是有效的。本发明中的药物前体在固体瘤中的集聚和定向是特别有效的。这种药物前体对于治疗HIV和其它的病毒也有效。
治疗方法包括给予需治疗的哺乳动物在治疗学上有效剂量的混合物或含有本发明中的聚合物药物前体的合成物。
任何一种特别药物在治疗学上的有效剂量将随着不同的共轭体和不同的人来改变,其影响因素还包括:病人的状态、活性剂的活动性或传输路线。
对于喜树碱类型的活性剂,其用量的范围为大约0.5到大约100mg喜树碱/kg人体重,最好是大约10.0到大约60mg/kg。当与其它的药物活性剂联合使用时,甚至较少的药物前体在治疗上也是有效的。
治疗方法还包括用在治疗学上有效剂量的混合物或含有本发明中的多支链聚合物药物前体的喜树碱化合物与第二种抗癌剂共同使用。最好是这些喜树碱类型的药物前体与5-氟尿嘧啶和亚叶酸一起使用,这种方法在美国专利号6,403,569上有叙述。
本发明的药物前体可以一天使用一次或多次,最好是一天一次或更少。治疗时间可能是一天一次持续两到三个星期或者几个月,甚至几年。每天的用法可以是以单个剂量的方式一次服用,也可以分成若干次小剂量来服用,或者在一定的间隔时间内分成较多的剂量来服用。
实施例
需要理解的是,使用此处特定较佳实施例中、上述描述和下面的范例都是为了说明而不是限制本发明的范围。本发明范围内的其他方面、有利因素和修改对于本发明涉及领域的技术熟练人士显而易见。
在附加实施例中所指的所有PEG试剂是来自Nektar Therapeutics(位于,Huntsville,AL)。所有1HNMR数据是由Bruker生产的300或400MHz NMR分光计测试出来的。
缩写
DCM 二氯甲烷
DCC 二环己基碳二亚胺
DMAP 二甲基氨嘧啶
HCl 盐酸
MeOH 甲醇
CM 羰基亚甲基
HOBT 羟基苯甲基三唑
TFA 三氟醋酸
RT 室温
SCM 琥珀酰亚胺
例1
季戊四醇-4-支链-(PEG-1-亚甲基-2-氧-丁基氨醋酸盐连接的-依立替康)-20K的合成
A.t-Boc-甘氨酸-依立替康的合成
反应图:
在烧瓶里,0.1g依立替康(.1704mmols)、.059g t-Boc-甘氨酸(.3408mmols)和.021g DMAP(.1704mmols)溶解在13mL的无水二氯甲烷(DCM)里。在该溶液里加入溶解在2mL无水DCM里的0.070gDCC(.3408mmols)。该溶液在室温条件下搅拌过夜。固体通过砂芯过滤去除,用10mL 0.1N的HCl在分液漏斗里清洗溶液。进一步用10mL去离子水在分液漏斗里清洗有机相,然后用Na2SO4干燥。旋转蒸发蒸馏除去溶剂,得到的产品在真空条件下进一步干燥。1H NMR(DMSO):δ0.919(t,CH2CH 3),1.34(s,C(CH 3)3),3.83(m,CH2),7.66(d,芳香H)。
B.t-Boc-甘氨酸-依立替康的脱保护
0.1g t-Boc-甘氨酸-依立替康(.137mmols)溶解在7mL的无水DCM里。然后在此溶液里加入0.53mL的三氟醋酸(6.85mmols)。该溶液在室温条件下搅拌1小时。旋转蒸发蒸馏除去溶剂。粗产品溶解在0.1mLMeOH里,然后在25mL的醚里沉淀。悬浮液在冰浴里旋转30分钟。通过过滤收集产品,并在真空条件下干燥。1H NMR(DMSO):δ0.92(t,CH2CH 3),1.29(t,C(CH 3)3),5.55(s,2H),7.25(s,芳香H)。
多支链活化聚合物和甘氨酸依立替康的共价结合
0.516g甘氨酸-依立替康(.976mmols)、3.904g4支链-PEG(20K)-CM(.1952mmols)、0.0596g4-(二甲基氨)嘧啶(DMAP,.488mmols)和0.0658g 2-二羟基苯甲基唑(HOBT,.488mmols)溶解在60mL无水亚甲基氯里。在得到的溶液里加入0.282g 1,3-二环己基碳二亚胺(DCC,1.3664mmols)。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过砂芯过滤混合物,旋转蒸发蒸馏除去溶剂。糖浆在200mL异丙醇的冰浴里沉淀。过滤得到固体,然后在真空下干燥。产率:4.08g。1H NMR(DMSO):δ0.909(t,CH2CH 3),1.28(m,CH2CH 3),3.5(br m,PEG),3.92(s,CH2),5.50(s,2H)。
例2
季戊四醇-4-支链-(PEG-1-亚甲基-2-氧-丁基氨醋酸盐连接的-依立替康)-20K,“4-支链-PEG-GLY-IRINO-20K”的抗癌活性
患大肠癌老鼠的异种移植物模型
人体HT29大肠癌异种移植物皮下移植到无胸腺的未经处理的老鼠体内。肿瘤充分生长(100-250mg)2星期后,将这些动物分组,10只老鼠一组。一组服用平常的盐(对照标准),第二组服用60mg/kg的依立替康,第三组服用60mg/kg的4-支链-PEG-GLY-Irino-20K(每依立替康量计算的剂量)。药物都是皮下服用的,每4天服用一次,共服用3次。每天都要观察老鼠,一周两次用测径器测量肿瘤的大小。图表1显示了依立替康和PEG-依立替康作用于无胸腺的未经处理的老鼠HT29大肠肿瘤的效果。
从图表1可以看出,用依立替康和4-支链-PEG-GLY-Irino-20K治疗的老鼠的肿瘤生长的迟缓(抗癌活力),和对照标准相比较这已经有了明显地提高。再者,4-支链-PEG-GLY-IRINO-20K组的老鼠和服用未共轭依立替康的一组的动物相比较,肿瘤的生长明显迟缓。
例3
季戊四醇-4-支链-(PEG-1-亚甲基-2-氧-丁基氨醋酸盐连接的-依立替康)-40K,“4-支链-PEG-GLY-IRINO-40K”的合成
4-支链-PEG-GLY-IRINO-40K是在如例1所描述的20K化合物相同的条件下制得的,除了步骤C,采用的多支链活性剂PEG试剂是4支链PEG(40K)-CM,而不是20K的。
例4
季戊四醇-4-支链-(PEG-1-亚甲基-2-氧-丁基氨醋酸盐连接的-SN-38)-20K,“4-支链-PEG-GLY-SN-38-20K”的合成
4-支链-PEG-GLY-SN-38-20K是在如例1所描述的依立替康对应物相似的条件下制得的,活性剂采用的是SN-38、喜树碱的活性代谢物,而不是依立替康除外,其中SN-38的酚-OH在化学转换过程中,是受MEMCI保护的,接着TEA脱保护以提供期望的多支链共轭体。
例5
季戊四醇-4-支链-(PEG-1-亚甲基-2-氧-丁基氨醋酸盐连接的-SN-38)-40K,“4-支链-PEG-GLY-SN-38-40K”的合成
4-支链-PEG-GLY-SN-38-40K在上述20K的类似条件下制备而得,除了使用的多支链活性PEG试剂是4链-PEG(40K)-CM而不是20K的。
例6
其他异种移植物的研究
其他老鼠异种移植物的研究用来进一步测试本发明的多链聚合物共轭体的功效。
皮下灌输人体癌症细胞(肺癌细胞线NCI-H460,大肠癌细胞线HT-29)到无胸腺的未经处理的老鼠体内,允许肿瘤生长到接近150mg的尺寸。动物被分为10只老鼠一组。
许多化合物和剂量规定如下:依立替康(40、60和90mg/kg);4-支链-PEG-GLY-IRINO-20K(40、60和90mg/kg);4-支链-PEG-GLY-IRINO-40K(40、60和90mg/kg);4-支链-PEG-GLY-SN-38-20K(7.5、15、30mg/kg)和4-支链-PEG-GLY-SN-38-40K(7.5、15、30mg/kg)。静脉内注射剂量,每4天服用1剂量,共服用3次。
在60-80天期间测试肿瘤的大小;肿瘤大小换算成肿瘤重量。体重也在同一时期测量以提供失重的迹象。结果在图2-5中绘制出来了。
例7
药物(代谢)动力学研究老鼠的大肠肿瘤异种移植物
现提出了多支链PEG-依立替康对未经处理的老鼠体内未改性依立替康的一项比较单一剂量的药物(代谢)动力学研究,来评估肿瘤在母体和代谢物药物上分配。
该项研究引用了108只未经处理的老鼠,每组36只老鼠,每个样品点4个动物。药物以单一剂量静脉内服用。药物的形式和剂量如下:依立替康(40mg/kg);4-支链-PEG-GLY-IRINO-20K(40mg/kg等当量);4-支链-PEG-GLY-IRINO-40K(40mg/kg等当量)。静脉内血浆和肿瘤组织标样在下面的时间点取出:20分钟、40分钟和1、2、4、12、24、48和72小时,测试下面几个浓度点:4-支链-PEG-GLY-IRINO-20K、4-支链-PEG-GLY-IRINO-40K、依立替康和SN-38。结果绘制在图6到图13上。
在图6-13中可以看出,基于肿瘤组织中多链PEG系列相对于血浆的下降率,PEG系列显示,与未改性母体药物相比,显著地延长了肿瘤抑制时间。
根据代谢物的结果,由PEG化合物衍生而来的SN-38的浓度在72小时的最后阶段增大了,相比较而言,由依立替康衍生而来的SN-38本质上在12小时内清除了。总的来说,在相同的72小时阶段内,服用PEG化合物之后,肿瘤受SN-38的影响比依立替康大大约5倍。总的来说,针对研究的活的有机体内肿瘤模型相对未改性药物,多链PEG化合物抑制肿瘤生长(大肠和肺)的作用增强。更特殊地,当和老鼠异种移植物模型的未改性药物相比较时,多链PEG化合物证明了显著抑制了肿瘤的生长,预示这种化合物作为抗癌剂的效果。最后,这里描述的多支链PEG依立替康化合物的服用比依立替康本身更少在老鼠上引起痢疾。
例8
季戊四醇-4-支链-(PEG-2-{2-[2-1-羟基-2-氧-乙烯氧]-乙氧基-乙基氨}-丙烯醛-1-一个交联-依立替康)-20K和-40K的合成
反应过程图
A.2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙醇(1)
2-(2-氨基乙氧基)乙醇(10.5g,0.1mol)和NaHCO3(12.6g,0.15mol)加入到100mLCH2Cl2和100mLH2O中。该溶液在室温下搅拌10分钟,然后加入2-叔丁基二碳酸盐(21.8g,0.1mol)。最终的溶液在室温下搅拌一整夜,然后用CH2Cl2(3×100mL)提纯。有机相混合,用无水硫酸钠在真空条件下蒸发干燥。剩余物从属于硅胶柱状套色版(CH2Cl2∶CH3OH=50∶1~10∶1)以承受2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙醇(1)(16.0g,78mmol,产率78%)。
B.2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧羰基-依立替康(2)
2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙醇(1)(12.3g,60mmol)和4-二甲基氨基嘧啶(DMAP)(14.6g,120mmol)溶解在200mL的无水的CH2Cl2里。三光气(5.91g,20mmol)加入到在室温条件下搅拌的溶液里。20分钟后,该溶液加入到无水CH2Cl2(200mL)的依立替康(6.0g,10.2mmol)和DMAP(12.2g,100mmol)溶液里。该反应在室温条件下搅拌2小时,然后用HCl溶液(pH=3,2L)清洗以除去DMAP。有机相混合,在无水硫酸钠里干燥。干燥后的溶液在真空条件下蒸发,从属于硅胶柱状套色版(CH2Cl2∶CH3OH=40∶1~10∶1)以承受2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧羰基-依立替康(2)(4.9g,6.0mmol,产率59%)。
C.2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康TFA盐(3)
2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧羰基-依立替康(2)(4.7g,5.75mmol)溶解在60mL的CH2Cl2里,在室温条件下加入三氟醋酸(TFA)(20mL)。搅拌反应溶液2小时。在真空条件下,溶剂被蒸馏出来了,剩余物加入到乙醚里过滤得一黄色固体及产品3(4.3g,产率90%)。
D.4-支链-PEG20k-碳酸盐-依立替康(4)
4-支链-PEG20k-SCM(16.0g)溶解在200mL的CH2Cl2里。2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康TFA盐(3)(2.85g,3.44mmol)溶解在12mL DMF中,用0.6mLTEA处理,然后加入到4-支链-PEG20k-SCM溶液里。该反应在室温下搅拌12小时,然后沉淀在Et2O里生成一个固体物,其溶解在50℃500mL的IPA里。该溶液在室温下冷却,通过过滤收集最终沉淀物以得到4-支链-PEG20k-氨基乙酸-依立替康(4)(16.2g,据HPLC分析药物成分7.5%)。产率60%。
E.4-支链-PEG40k-碳酸盐-依立替康(5)
4-支链-PEG40k-SCM(32.0g)溶解在400mL的CH2Cl2里。2-(2-氨基乙氧基)乙氧基羰基-依立替康TFA盐(3)(2.85g,3.44mmol)溶解在12mLDMF中,用0.6mLTEA处理,然后加入到4-支链-PEG40k-SCM溶液里。该反应在室温下搅拌12小时,然后沉淀在Et2O里生成一个固体物,其溶解在50℃1000mL的异丙醇IPA里。该溶液在室温下冷却,通过过滤收集最终沉淀物以得到4-支链-PEG40k-氨基乙酸-依立替康(4)(g,据HPLC分析药物成分7.5%)。产率59%。
技术好的人明确本发明的许多改性和其他情况,他们有前面描述的教学提出的优点。因此,本发明不限制在提出的特例和那些改性的和其他倾向于包括附加声明范围内的情况。虽然这里引用了特殊的情况,它们仅用于一般的和描述的情形,而不是为了限制的目的。
Claims (18)
2.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1是线型的。
3.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的POLY1的表观平均分子量从200到30,000道尔顿,或者从500到20,000道尔顿。
4.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的药物前体的表观平均分子量大于20,000道尔顿。
5.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的q的值是4。
6.权利要求1-5中任意一个的多支链聚合物药物前体,其中所述的每一个“q”聚合物链均相同。
7.权利要求6的多支链聚合物药物前体,其中的D是依立替康。
8.权利要求7的多支链聚合物药物前体,其中D的结构为:
9.权利要求8的多支链聚合物药物前体,具有如下结构:
其中n的范围从40到500。
10.权利要求9的多支链聚合物药物前体,其中药物前体总的表观分子量从20000到80000。
11.药物组合物,其含有权利要求1,2,3,4,5,7,8,9或10中任意一个的多支链聚合物药物前体。
12.权利要求9的多支链聚合物药物前体,当用一个合适的实体肿瘤癌症动物模型并服用有效的剂量时,这里所说的药物前体,在30天的评估时间内,有效抑制肿瘤生长的程度至少是未改性抗癌剂的1.5倍。
13.权利要求9的多支链聚合物药物前体,当用一个合适的实体肿瘤癌症动物模型并服用有效的剂量时,这里所说的药物前体,当在30天的时间内以类似的方式服用时,有效抑制肿瘤生长的程度至少是未改性抗癌剂的2倍。
14.权利要求9的多链聚合物药物前体,当用一个合适的实体肿瘤癌症动物模型并服用有效的剂量时,这里所说的药物前体,当在60天的时间内以类似的方式服用时,有效抑制肿瘤生长的程度至少是未改性抗癌剂的1.5倍。
15.权利要求9的多链聚合物药物前体,当用一个合适的实体肿瘤癌症动物模型并服用有效的剂量时,这里所说的药物前体,当在60天的时间内以类似的方式服用时,有效抑制肿瘤生长的程度至少是未改性抗癌剂的2倍。
16.权利要求1的多支链聚合物药物前体在制备用于治疗哺乳动物受试体体内与拓扑异构酶I抑制因子相关的疾病的药物中的用途。
17.权利要求1的多支链聚合物药物前体在制备用于针对哺乳动物受试体内的实体肿瘤的药物中的用途。
18.权利要求1的多支链聚合物药物前体,其中的D是SN-38。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50367303P | 2003-09-17 | 2003-09-17 | |
US60/503,673 | 2003-09-17 | ||
US58430804P | 2004-06-30 | 2004-06-30 | |
US60/584,308 | 2004-06-30 | ||
PCT/US2004/030720 WO2005028539A2 (en) | 2003-09-17 | 2004-09-17 | Multi-arm polymer prodrugs |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110070872.1A Division CN102172405B (zh) | 2003-09-17 | 2004-09-17 | 多支链聚合物的药物前体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1852740A CN1852740A (zh) | 2006-10-25 |
CN1852740B true CN1852740B (zh) | 2011-05-11 |
Family
ID=34381082
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2004800268096A Active CN1852740B (zh) | 2003-09-17 | 2004-09-17 | 多支链聚合物的药物前体 |
CN201110070872.1A Active CN102172405B (zh) | 2003-09-17 | 2004-09-17 | 多支链聚合物的药物前体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110070872.1A Active CN102172405B (zh) | 2003-09-17 | 2004-09-17 | 多支链聚合物的药物前体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7744861B2 (zh) |
EP (2) | EP2626083A1 (zh) |
JP (4) | JP5632119B2 (zh) |
KR (2) | KR101200729B1 (zh) |
CN (2) | CN1852740B (zh) |
AU (2) | AU2004274489B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0414017B8 (zh) |
CA (1) | CA2537336C (zh) |
CY (1) | CY1119303T1 (zh) |
DK (1) | DK1675622T3 (zh) |
ES (1) | ES2629696T3 (zh) |
HR (1) | HRP20171094T1 (zh) |
HU (1) | HUE036290T2 (zh) |
LT (1) | LT1675622T (zh) |
PL (1) | PL1675622T3 (zh) |
PT (1) | PT1675622T (zh) |
SI (1) | SI1675622T1 (zh) |
WO (1) | WO2005028539A2 (zh) |
Families Citing this family (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060177416A1 (en) | 2003-10-14 | 2006-08-10 | Medivas, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
US8394813B2 (en) | 2000-11-14 | 2013-03-12 | Shire Llc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20060014697A1 (en) * | 2001-08-22 | 2006-01-19 | Travis Mickle | Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse |
US7169752B2 (en) * | 2003-09-30 | 2007-01-30 | New River Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone |
US8133881B2 (en) | 2003-01-13 | 2012-03-13 | Shire Llc | Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances |
US8394365B2 (en) | 2003-09-17 | 2013-03-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
CN1852740B (zh) | 2003-09-17 | 2011-05-11 | 耐科塔医药公司 | 多支链聚合物的药物前体 |
US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
JP5000512B2 (ja) * | 2005-05-11 | 2012-08-15 | 日本化薬株式会社 | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
CA2653541C (en) | 2005-06-06 | 2014-12-23 | The University Of British Columbia | Polymer-based serum albumin substitute |
WO2006138463A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer-based compositions and conjugates of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
CA2623198C (en) | 2005-09-22 | 2014-08-05 | Medivas, Llc | Bis-(a-amino)-diol-diester-containing poly(ester amide) and poly(ester urethane) compositions and methods of use |
US8652504B2 (en) * | 2005-09-22 | 2014-02-18 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
EP1962894A4 (en) * | 2005-12-07 | 2012-11-14 | Medivas Llc | PROCESS FOR ASSEMBLING A BIOLOGICAL POLYMER-AGENT DELIVERY COMPOSITION |
WO2007070682A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
US9603941B2 (en) * | 2006-01-24 | 2017-03-28 | Minghui Chai | Method of preparing dendritic drugs |
US7462627B2 (en) * | 2006-02-09 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers |
TWI426905B (zh) * | 2006-02-09 | 2014-02-21 | Enzon Pharmaceuticals Inc | 用於乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、卵巢癌及肺癌之治療的7-乙基-10羥喜樹鹼之多臂聚合性共軛物 |
US7671067B2 (en) * | 2006-02-09 | 2010-03-02 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin |
DK1988910T3 (en) | 2006-02-28 | 2018-01-22 | Kodiak Sciences Inc | ACRYLOYLOXYETHYLPHOSPHORYLCHOLINE-CONTAINING POLYMER CONJUGATES AND PREPARATION thereof |
US20070292476A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-12-20 | Medivas, Llc | Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye |
EP2021141A4 (en) * | 2006-05-09 | 2013-07-03 | Medivas Llc | BIODEGRADABLE WATER SOLUBLE POLYMERS |
US8367113B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
WO2007150030A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
MX2009005780A (es) | 2006-11-30 | 2009-06-10 | Nektar Therapeutics Al Corp | Metodo para preparar un conjugado de polimeros. |
BRPI0807232A2 (pt) * | 2007-02-09 | 2014-04-29 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cânceres resistentes ou refratários com conjugados poliméricos multi-braços de 7-etil-10-hidroxicamptotecina |
US9217129B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
JP5428017B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2014-02-26 | 国立大学法人 熊本大学 | ワクチン剤 |
WO2008124632A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
US9241998B2 (en) * | 2007-05-21 | 2016-01-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for treatment of cancer using oncolytic RSV activity |
US20090029937A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Cornell University | Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use |
BRPI0721948A2 (pt) * | 2007-08-20 | 2014-04-08 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Ligantes poliméricos contendo frações dissulfeto de piridila |
CA2713185A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Medivas, Llc | Cationic alpha-amino acid-containing biodegradable polymer gene transfer compositions |
US8088884B2 (en) * | 2007-09-27 | 2012-01-03 | Serina Therapeutics, Inc. | Multi-armed forms of activated polyoxazoline and methods of synthesis thereof |
MX350501B (es) | 2007-10-12 | 2017-09-07 | Massachusetts Inst Technology | Nanotecnologia de vacuna. |
US8853247B2 (en) | 2007-11-02 | 2014-10-07 | Nektar Therapeutics | Oligomer-nitroimidazole anti-infective conjugates |
EP2216049A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-11 | Freie Universität Berlin | Drug conjugates with polyglycerols |
US20110117009A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-19 | Freie Universität Berlin | Drug conjugates with polyglycerols |
EP2273989A4 (en) * | 2008-04-07 | 2013-05-01 | Interface Biologics Inc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS |
US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
WO2010019716A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Medivas, Llc | Aabb-poly(depsipeptide) biodegradable polymers and methods of use |
TW201010732A (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-16 | Enzon Pharmaceuticals Inc | Method of treating RAS associated cancer |
AU2009292643B2 (en) | 2008-09-19 | 2016-02-18 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
US20110165112A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-07-07 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of c-peptides |
AU2009297091B2 (en) * | 2008-09-23 | 2015-03-05 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for achieving sustained therapeutic drug concentrations in a subject |
US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
EP2341774B1 (en) * | 2008-10-21 | 2013-12-04 | Belrose Pharma Inc. | Treatment of neuroblastoma with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin |
KR20100083632A (ko) * | 2009-01-14 | 2010-07-22 | 울산대학교 산학협력단 | 표적 단백질 분해효소 감응형 항암제 전구체 |
EP2427176A4 (en) * | 2009-05-04 | 2014-03-19 | Intezyne Technologies Inc | POLYMERIC MICELLES CONTAINING SN-38 FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
KR20120104158A (ko) * | 2009-07-22 | 2012-09-20 | 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 7-에틸-10-히드록시캠토테신의 다분지형 중합 컨쥬게이트와 her2 수용체 길항제를 병용하여 her2 양성 암을 치료하는 방법 |
US8722732B2 (en) | 2009-09-29 | 2014-05-13 | Nektar Therapeutics | Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds |
CN102711837B (zh) * | 2009-11-18 | 2016-10-19 | 尼克塔治疗公司 | 盐形式的多-臂聚合物-药物偶联物 |
US8765432B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
US9186410B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-11-17 | The University Of British Columbia | Derivatized hyperbranched polyglycerols |
US8927488B2 (en) | 2010-05-17 | 2015-01-06 | Cebix, Inc. | Pegylated C-peptide |
CN102339813A (zh) | 2010-07-14 | 2012-02-01 | 中国科学院微电子研究所 | 半导体结构及其制造方法 |
WO2012009664A2 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Knc Ner Acquisition Sub, Inc. | Bioadhesive compounds and methods of synthesis and use |
US20130131310A1 (en) * | 2010-07-28 | 2013-05-23 | John Kane | Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto |
US8524215B2 (en) * | 2010-08-02 | 2013-09-03 | Janssen Biotech, Inc. | Absorbable PEG-based hydrogels |
US20140371258A1 (en) * | 2010-12-17 | 2014-12-18 | Nektar Therapeutics | Water-Soluble Polymer Conjugates of Topotecan |
WO2012088282A1 (en) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of pemetrexed-based compounds |
WO2012088445A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
WO2012088422A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
EP2654799B1 (en) | 2010-12-23 | 2017-11-08 | Nektar Therapeutics | Polymer-sunitinib conjugates |
US10220020B2 (en) | 2010-12-23 | 2019-03-05 | Nektar Therapeutics | Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates |
WO2012162175A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Howard University | Emetine derivatives, prodrugs containing same, and methods of treating conditions using same |
US20140088021A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-03-27 | Nektar Therapeutics | Water-Soluble Polymer-Linked Binding Moiety and Drug Compounds |
WO2012177825A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Bvw Holding Ag | Medical device comprising boswellic acid |
US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
US9873764B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Particles comprising polyesteramide copolymers for drug delivery |
AU2012296950B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-09-22 | Ascendis Pharma A/S | Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs |
WO2013024047A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Ascendis Pharma A/S | High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs |
CN102935066B (zh) * | 2011-08-16 | 2014-09-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法 |
WO2013063286A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Nektar Therapeutics | Treatment of patients suffering from cancer |
US8383093B1 (en) * | 2011-11-01 | 2013-02-26 | Serina Therapeutics, Inc. | Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates |
CN103083680B (zh) | 2011-11-07 | 2014-12-24 | 北京键凯科技有限公司 | 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物 |
RU2493848C1 (ru) * | 2012-06-14 | 2013-09-27 | Геннадий Петрович Власов | Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты) |
JP6300460B2 (ja) * | 2012-07-20 | 2018-03-28 | キヤノン株式会社 | 化合物、および前記化合物を有する光音響イメージング用造影剤 |
JP6284541B2 (ja) * | 2012-11-28 | 2018-02-28 | ネクター セラピューティクス | 長時間作用型トポイソメラーゼi阻害薬による乳癌治療の有効性を評価及び予測する方法 |
WO2014194289A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Nektar Therapeutics | Method for predicting and evaluating responsiveness to cancer treatment with dna-damaging chemotherapeutic agents |
WO2015017728A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
SI3041513T1 (sl) | 2013-09-08 | 2020-11-30 | Kodiak Sciences Inc. | Zwitterionski polimerni konjugati faktorja VIII |
JP5721806B2 (ja) | 2013-10-04 | 2015-05-20 | Delta−Fly Pharma株式会社 | 副作用のない抗癌剤 |
ES2759905T3 (es) * | 2013-10-04 | 2020-05-12 | Prolynx Llc | Conjugados de liberación lenta de SN-38 |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
EP3094331B1 (en) | 2014-01-14 | 2017-12-27 | Nektar Therapeutics | Combination-based treatment method |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
JP6371463B2 (ja) | 2014-07-17 | 2018-08-08 | ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ,インコーポレーテッド | 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形 |
JP6849590B2 (ja) | 2014-10-17 | 2021-03-24 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドKodiak Sciences Inc. | ブチリルコリンエステラーゼ両性イオン性ポリマーコンジュゲート |
US20160106737A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-21 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form |
US10111955B2 (en) | 2014-12-04 | 2018-10-30 | Delta-Fly Pharma, Inc. | PEG derivative |
CA2969171C (en) | 2014-12-18 | 2023-12-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs |
CN108712911A (zh) | 2015-12-30 | 2018-10-26 | 科达制药股份有限公司 | 抗体及其缀合物 |
CN107375288B (zh) * | 2016-05-16 | 2019-08-23 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 多臂的聚合靶向抗癌偶联物 |
WO2018029477A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | The University Of Liverpool | Ophthalmic compositions |
JP7250679B2 (ja) | 2017-01-10 | 2023-04-03 | ネクター セラピューティクス | Tlr作動薬化合物のマルチアームポリマーコンジュゲート及び関連の免疫療法治療の方法 |
JP2020105072A (ja) * | 2017-03-24 | 2020-07-09 | 協和キリン株式会社 | ポリエチレングリコール誘導体 |
CN108727584B (zh) * | 2017-04-21 | 2021-01-05 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 抗癌偶联物 |
CA3058029A1 (en) * | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Brightgene Bio-Medical Technology Co., Ltd. | Multi-arm targeted anti-cancer conjugate |
TWI821192B (zh) | 2017-07-11 | 2023-11-11 | 美商新索思股份有限公司 | 非天然核苷酸之導入及其方法 |
BR112020002271A2 (pt) | 2017-08-03 | 2020-07-28 | Synthorx, Inc. | conjugados de citocina para o tratamento de doenças proliferativas e infecciosas |
CN109771658B (zh) * | 2017-11-14 | 2021-12-10 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 靶向多臂偶联物 |
CN109776788B (zh) * | 2017-11-14 | 2021-07-30 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 叶酸受体靶向多臂偶联物 |
WO2019096096A1 (zh) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 多臂靶向偶联物 |
CN109776787B (zh) * | 2017-11-14 | 2021-08-03 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 多臂靶向偶联物 |
US20200347359A1 (en) * | 2018-01-08 | 2020-11-05 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | 3D in vitro Models of Lung Tissue |
CN111587115A (zh) | 2018-01-12 | 2020-08-25 | 普罗林科斯有限责任公司 | 协同癌症治疗 |
CN112996533A (zh) | 2018-09-17 | 2021-06-18 | 费城儿童医院 | 基于聚合物的大分子前药 |
WO2020081684A1 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Rensselaer Polytechnic Institute | Synthesis and processing of poly(pro-drug) materials for extended drug release and uses thereof |
CN114949240A (zh) | 2019-02-06 | 2022-08-30 | 新索思股份有限公司 | Il-2缀合物及其使用方法 |
CN111603567A (zh) | 2019-02-22 | 2020-09-01 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | Cd44靶向多臂偶联物 |
WO2021041222A1 (en) * | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Multi-armed polyoxazolines and compositions, systems and methods pertaining to the same |
US11326022B2 (en) * | 2019-08-28 | 2022-05-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Multi-armed polymers comprising free-radical-polymerizable monomers and compositions, systems and methods pertaining to the same |
TW202124385A (zh) | 2019-09-10 | 2021-07-01 | 美商欣爍克斯公司 | 治療自體免疫疾病之il-2接合物及使用方法 |
JP2022553640A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-26 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド | 眼障害を処置する方法 |
MX2022005251A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-08 | Synthorx Inc | Conjugados de interleuquina 10 y sus usos. |
PL3928835T3 (pl) * | 2020-05-14 | 2024-02-12 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Rozpuszczalna w wodzie polimerowa pochodna wenetoklaksu |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998041562A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US6395266B1 (en) * | 1998-04-17 | 2002-05-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US5080891A (en) | 1987-08-03 | 1992-01-14 | Ddi Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols |
US5252714A (en) | 1990-11-28 | 1993-10-12 | The University Of Alabama In Huntsville | Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde |
US5281698A (en) | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
WO1993024476A1 (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
US5614549A (en) | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5840900A (en) | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5880131A (en) | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5965566A (en) | 1993-10-20 | 1999-10-12 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5605976A (en) | 1995-05-15 | 1997-02-25 | Enzon, Inc. | Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5629384A (en) | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
US5650234A (en) | 1994-09-09 | 1997-07-22 | Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. | Electrophilic polyethylene oxides for the modification of polysaccharides, polypeptides (proteins) and surfaces |
US5824784A (en) | 1994-10-12 | 1998-10-20 | Amgen Inc. | N-terminally chemically modified protein compositions and methods |
US5693609A (en) | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
TW438775B (en) * | 1995-04-07 | 2001-06-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds |
US5726181A (en) | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
AU712713B2 (en) | 1995-06-07 | 1999-11-11 | Affymax Technologies N.V. | Compounds and peptides that bind to the erythropoietin receptor |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
SG50747A1 (en) * | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
PL189698B1 (pl) | 1996-03-12 | 2005-09-30 | Pg Txl Co | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca lek przeciwnowotworowy i jej zastosowania |
FR2746308B1 (fr) | 1996-03-22 | 1998-04-30 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des imidazolo-azoles ; leur utilisation en teinture comme coupleurs ; procede de teinture |
GB9721069D0 (en) | 1997-10-03 | 1997-12-03 | Pharmacia & Upjohn Spa | Polymeric derivatives of camptothecin |
US6011042A (en) | 1997-10-10 | 2000-01-04 | Enzon, Inc. | Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds |
US6111107A (en) | 1997-11-20 | 2000-08-29 | Enzon, Inc. | High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols |
US6624142B2 (en) * | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
WO1999045964A1 (en) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Shearwater Polymers, Incorporated | Poly(ethylene glycol) derivatives with proximal reactive groups |
DE29812626U1 (de) | 1998-07-15 | 1998-11-12 | SCM Microsystems GmbH, 85276 Pfaffenhofen | Kartenleser für Chipkarten |
AU772074B2 (en) * | 1999-04-28 | 2004-04-08 | Vectramed, Inc. | Enzymatically activated polymeric drug conjugates |
AU4564200A (en) | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Aventis Pharma S.A. | Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil |
US6541508B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
JP4861586B2 (ja) * | 1999-12-22 | 2012-01-25 | ネクター セラピューティックス | 水溶性ポリマーの立体的に妨害される誘導体 |
US20040009229A1 (en) * | 2000-01-05 | 2004-01-15 | Unger Evan Charles | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives |
US6602498B2 (en) * | 2000-02-22 | 2003-08-05 | Shearwater Corporation | N-maleimidyl polymer derivatives |
WO2001062299A2 (en) * | 2000-02-28 | 2001-08-30 | Shearwater Corporation | Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid |
US6629995B1 (en) | 2000-03-31 | 2003-10-07 | Super Gen, Inc. | Camptothecin conjugates |
US6777387B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-08-17 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same |
US6756037B2 (en) * | 2000-03-31 | 2004-06-29 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups |
DK1301808T3 (da) | 2000-07-21 | 2010-04-06 | Schlumberger Technology Bv | Fremgangsmåde og apparat til analyse af kernemagnetiske resonansdata |
JP2004514701A (ja) * | 2000-11-30 | 2004-05-20 | ネクター セラピューティクス エーエル,コーポレイション | トリアジン誘導体の水溶性ポリマー複合体 |
AU2002303164A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Protarga, Inc. | Fatty amine drug conjugates |
US20030108556A1 (en) * | 2001-06-08 | 2003-06-12 | Mekalanos John J. | Therapeutic uses of polyvalent compositions in infectious diseases |
WO2003033525A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-24 | Debio Recherche Pharmacuetique S.A. | Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament |
EP1441772A2 (en) | 2001-10-29 | 2004-08-04 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors |
ATE359829T1 (de) * | 2001-10-30 | 2007-05-15 | Nektar Therapeutics Al Corp | Wasserlösliche polymerkonjugate von retinoesäure |
US6608076B1 (en) | 2002-05-16 | 2003-08-19 | Enzon, Inc. | Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof |
NZ537114A (en) * | 2002-06-06 | 2007-02-23 | Univ Washington | Artemisinin compounds efficacious for treating cancer and diseases caused by pathogens that bind iron-carrying host proteins |
US7122189B2 (en) | 2002-08-13 | 2006-10-17 | Enzon, Inc. | Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers |
EP2402036B1 (en) * | 2002-09-06 | 2018-02-14 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for delivering the therapeutic agents covalently attached thereto |
CN1852740B (zh) | 2003-09-17 | 2011-05-11 | 耐科塔医药公司 | 多支链聚合物的药物前体 |
-
2004
- 2004-09-17 CN CN2004800268096A patent/CN1852740B/zh active Active
- 2004-09-17 KR KR1020067007403A patent/KR101200729B1/ko active IP Right Grant
- 2004-09-17 HU HUE04784560A patent/HUE036290T2/hu unknown
- 2004-09-17 PT PT47845607T patent/PT1675622T/pt unknown
- 2004-09-17 DK DK04784560.7T patent/DK1675622T3/en active
- 2004-09-17 BR BRPI0414017A patent/BRPI0414017B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 KR KR1020127015575A patent/KR20120073370A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-09-17 CA CA2537336A patent/CA2537336C/en active Active
- 2004-09-17 AU AU2004274489A patent/AU2004274489B2/en not_active Ceased
- 2004-09-17 EP EP13164490.8A patent/EP2626083A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-17 SI SI200432402T patent/SI1675622T1/sl unknown
- 2004-09-17 LT LTEP04784560.7T patent/LT1675622T/lt unknown
- 2004-09-17 JP JP2006527105A patent/JP5632119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-17 ES ES04784560.7T patent/ES2629696T3/es active Active
- 2004-09-17 US US10/943,799 patent/US7744861B2/en active Active
- 2004-09-17 WO PCT/US2004/030720 patent/WO2005028539A2/en active Application Filing
- 2004-09-17 PL PL04784560T patent/PL1675622T3/pl unknown
- 2004-09-17 EP EP04784560.7A patent/EP1675622B1/en active Active
- 2004-09-17 CN CN201110070872.1A patent/CN102172405B/zh active Active
-
2008
- 2008-02-11 US US12/069,727 patent/US20080194612A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-02-22 US US12/709,800 patent/US8263062B2/en active Active
- 2010-03-19 US US12/728,072 patent/US8318145B2/en active Active
-
2011
- 2011-05-24 AU AU2011202402A patent/AU2011202402B2/en not_active Ceased
- 2011-06-21 JP JP2011137790A patent/JP6166014B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-06-10 JP JP2014119823A patent/JP2014196321A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-13 JP JP2017047691A patent/JP2017119706A/ja active Pending
- 2017-07-17 HR HRP20171094TT patent/HRP20171094T1/hr unknown
- 2017-08-17 CY CY20171100875T patent/CY1119303T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998041562A1 (en) * | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US6395266B1 (en) * | 1998-04-17 | 2002-05-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
. |
CONOVER C D ET AL:."CAMPTOTHECIN DELIVERY SUSTEMS: THEUTILITY OF AMINO ACID SPACERS FOR THECONJUGATION OFCAMPTOTHECIN WITH POLYETHYLENEGLYCOL TO CREATE PRODRUGS.ANTI-CANCER DRUGS, RAPID COMMUNICATIONS, OXFORD, GB,14 6.1999,14(6),499-50. |
CONOVER C D ET AL:."CAMPTOTHECIN DELIVERY SUSTEMS: THEUTILITY OF AMINO ACID SPACERS FOR THECONJUGATION OFCAMPTOTHECIN WITH POLYETHYLENEGLYCOL TO CREATE PRODRUGS.ANTI-CANCER DRUGS, RAPID COMMUNICATIONS, OXFORD, GB,14 6.1999,14(6),499-50. * |
CONOVER C D ET AL:."CAMPTOTHECIN DELIVERY SYSTEMS: ENHANCEDEFFICACY AND TUMOR ACCUMULATION OFCAMPTOTHECIN FOLLOWINGITS CONJUGATION TO POLYETHYLENEGLYCOL VIA A GLYCINELINKER".CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, SPRINGE VERLAG, BERLIN, DE,42 5.1998,42(5),404-414. |
CONOVER C D ET AL:."CAMPTOTHECIN DELIVERY SYSTEMS: ENHANCEDEFFICACY AND TUMOR ACCUMULATION OFCAMPTOTHECIN FOLLOWINGITS CONJUGATION TO POLYETHYLENEGLYCOL VIA A GLYCINELINKER".CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY, SPRINGE VERLAG, BERLIN, DE,42 5.1998,42(5),404-414. * |
ZALIPSKY S ET AL:."ATTACHMENT OF DRUGSTOPOLYETHYLENEGLYCOLS".EUROPEAN POLYMER JOURNAL, PERGAMON PRESS, LONDON, GB19 12.1983,19(12),1177-1183. |
ZALIPSKY S ET AL:."ATTACHMENT OF DRUGSTOPOLYETHYLENEGLYCOLS".EUROPEAN POLYMER JOURNAL, PERGAMON PRESS, LONDON, GB19 12.1983,19(12),1177-1183. * |
权利要求16. |
权利要求19-20. |
权利要求2. |
权利要求21-28. |
权利要求22. |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1852740B (zh) | 多支链聚合物的药物前体 | |
US20220079936A1 (en) | Multi-arm polymer prodrugs | |
JP4860813B2 (ja) | 末端分枝ポリマーリンカーおよびそれを含有するポリマーコンジュゲート | |
JP5588983B2 (ja) | マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート | |
JP2004514701A (ja) | トリアジン誘導体の水溶性ポリマー複合体 | |
CA2799282C (en) | Multi-arm polymer prodrugs | |
MXPA06003108A (en) | Multi-arm polymer prodrugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: ALABAMA STATE,USA TO: CALIFORNIA STATE, U.S.A. |
|
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100329 Address after: American California Applicant after: Nektar Therapeutics Address before: alabama Applicant before: Nektar Therapeutics Al Corp. |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |