BRPI0414017B1 - Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, composição farmacêutica e método para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços. - Google Patents

Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, composição farmacêutica e método para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços. Download PDF

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prodrug
polymeric
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polymer
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BRPI0414017-6A
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Xuan Zhao
Michael D. Bentley
Zhongxu Ren
Tacey X. Viegas
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Nektar Therapeutics Al, Corporation
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Abstract

"pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços". apresentados neste documento são pró-fármacos solúveis em água. os pró-fármacos da invenção compreendem um polímero solúvel em água que possui um ou mais braços, dos quais pelo menos três estão covalentemente ligados a um agente ativo, por exemplo, uma molécula pequena. os conjugados da invenção proporcionam um equilibrio otimizado entre a dimensão e a estrutura do polimero para a obtenção de uma incorporação aprimorada do fármaco, uma vez que os conjugados da invenção possuem três ou mais agentes ativos ligados de forma passível de liberação a um polímero de múltiplos braços solúvel em água. os pró-fármacos da invenção têm eficácia terapêutica e demonstram propriedades aprimoradas in vivo quando comparados a um fármaco primário que não foi modificado.

Description

PRÓ-FÁRMACO POLIMÉRICO DE MÚLTIPLOS BRAÇOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PRÓ-FÁRMACO POLIMÉRICO DE MÚLTIPLOS BRAÇOS
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços, solúveis em água e, em particular, pró-fármacos à base de polímeros, bem como os métodos para a preparação, formulação e administração das composições que compreendem tais pró-fármacos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Com o passar dos anos, vários métodos para aperfeiçoar a administração de agentes biologicamente ativos têm sido propostos. Os desafios associados com a formulação e administração de agentes farmacêuticos podem incluir, entre outros, baixa solubilidade em água do agente farmacêutico, toxicidade, baixa biodisponibilidade, instabilidade e rápida degradação in vivo.
Apesar de várias abordagens para melhorar a administração de sido desenvolvidas, não há apresente desvantagens. Por agentes farmacêuticos terem nenhuma abordagem que não exemplo, as abordagens de administração de fármacos comumente empregadas que têm como objetivo solucionar, ou pelo menos melhorar, um ou mais destes problemas incluem o encapsulamento do fármaco, tal como em um lipossoma, uma matriz polimérica ou uma micela unimolecular, ligação covalente a um polímero solúvel em água tal como o polietilenoglicol, utilização de agentes de inserção seletiva de genes (gene targeting) e outros similares.
Ao examinar-se mais detalhadamente algumas destas abordagens, o encapsulamento em lipossoma é normalmente
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2/97 acometido por problemas tais com baixa eficácia da incorporação do fármaco, muitas vezes resultando em um processo com relação de custo-benefício desfavorável. Além
disso, a taxa de liberação do agente ativo em uma
formulação que se utiliza de lipossoma depende da
dissolução ou da desintegração do lipossoma, ou da difusão
do agente ativo pelas camadas do lipossoma, pelo que se
limita a disponibilidade prática do agente ativo para o sistema biológico. Ademais, o uso de formulações em lipossoma geralmente é restrito a fármacos lipossolúveis. As formulações à base de matrizes poliméricas podem também apresentar desvantagens similares, tais como a incapacidade de caracterizar devidamente tais sistemas de administração de fármacos, em particular aqueles que são entrecruzados, e a variabilidade das taxas de liberação associadas com agentes ativos que devem ser difundidos a partir de uma matriz polimérica passível de degradação hidrolítica. Comparativamente, a conjugação de um agente ativo a um polímero tal como o polietilenoglicol oferece uma alternativa melhor definida, uma vez que o próprio conjugado geralmente se apresenta, embora nem sempre, bem caracterizado, particularmente no caso de uma ligação do polímero a um sítio específico do agente ativo. Contudo, as composições à base de polímeros que contêm misturas de isômeros posicionais que variam tanto com relação ao(s) sítio(s) como quanto ao número de cadeias poliméricas ligadas a uma proteína em particular, são comuns. Isto pode gerar problemas quando é necessário preparar-se tais composições de maneira reproduzível.
Enquanto que a modificação de proteínas terapêuticas
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3/97 com a finalidade de aperfeiçoar a sua utilidade farmacêutica talvez seja uma das aplicações mais comuns da peguilação, esta também tem sido usada, ainda que de maneira limitada, para aperfeiçoar a biodisponibilidade e a facilidade de formulação de terapêuticos de moléculas pequenas que apresentam baixa solubilidade em água. Por exemplo, os polímeros solúveis em água como o PEG têm sido covalentemente ligados ao ácido artelínico para aperfeiçoar a sua solubilidade em água (Bentley e col., Patente U.S. n°. 6.461.603). Similarmente, o PEG tem sido covalentemente ligado a compostos à base de triazina tais como o trimelamol para melhorar a sua solubilidade em água (Bentley e col., WO 02/043772). A ligação covalente do PEG a bisindolilmaleimidas tem sido empregada para aperfeiçoar a biodisponibilidade de tais compostos devido à sua baixa solubilidade em água (Bentley, et al., WO 03/037384). Os pró-fármacos de camptotecina que têm uma ou duas moléculas de camptotecina covalentemente ligadas a um polietileno glicol linear foram preparados de maneira similar (Greenwald, et al, Patente dos E.U.A. n° 5.880.131).
A camptotecina (comumente abreviada como CPT) é um alcalóide fitotóxico primeiramente extraído da madeira e da casca da Camptotheca acuminata (Nyssaceae), e tem demonstrado apresentar atividade antitumoral. O composto tem um sistema de anéis pentacíclicos com um centro assimétrico no anel E de lactona com uma configuração 20 S. O sistema de anéis pentacíclicos inclui uma pirrolo[3, 4b]quinolina (anéis A, B e C), uma piridona conjugada (anel D) e uma lactona de seis membros (anel E) com um grupo hidroxila 20. Devido à sua insolubilidade em água, a
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4/97 camptotecina foi inicialmente avaliada clinicamente na forma de um carboxilato hidrossolúvel tendo o anel de lactona aberto para formar o sal sódico. O sal sódico, apesar de exibir uma solubilidade em água muito mais acentuada em comparação com a própria camptotecina, produziu uma toxicidade grave e demonstrou muito pouca atividade anticancerígena in vivo, demonstrando, desta maneira, o porquê desta abordagem ser indesejada.
Mais tarde descobriu-se que a camptotecina e muitos de seus derivados inibem a topoisomerase, uma enzima que é necessária para o superenrolamento e relaxamento do DNA durante eventos moleculares tais como a replicação e a transcrição. A camptotecina se estabiliza e forma um complexo ternário reversível de enzima-camptotecina-DNA. A formação do complexo passível de clivagem previne especificamente a etapa de religação do ciclo de quebra e religação da reação da topoisomerase. Tem-se também conhecimento de que os inibidores da topoisomerase I também são úteis no tratamento da doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Em um esforço para abordar a baixa solubilidade em água associada à camptotecina e a muitos de seus derivados, numerosos esforços sintéticos têm sido direcionados à derivatização do anel A e/ou do anel B, ou na esterificação do grupo hidroxila 20 para aperfeiçoar a solubilidade em água, ao mesmo tempo mantendo a atividade citotóxica. Por exemplo, o topotecano (9-dimetilaminometil-10-hidroxi CPT) e o irinotecano (7-etil-10[4-(1-piperidino)-1-piperidino] carboniloxi CPT), também conhecido como CPT-11, são dois derivados hidrossolúveis do CPT que têm demonstrado uma
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5/97 atividade clínica proveitosa. A conjugação de certos derivados de camptotecina, tais como a 10hidroxicamptotecina e a 11-hidroxicamptotecina, com uma molécula linear de poli(etilenoglicol) através de uma ligação éster tem sido descrita como um meio de formação de pró-fármacos solúveis em água (Greenwald e col. ., Patente US. n°. 6.011.042).
A eficácia clínica de muitos agentes terapêuticos de moléculas pequenas, em particular os oncolíticos, limita-se por vários fatores. Por exemplo, o irinotecano e outros derivados da camptotecina sofrem uma hidrólise indesejada do anel E de lactona sob condições alcalinas. Ademais, a administração de irinotecano desencadeia vários efeitos colaterais inquietantes, incluindo leucopenia e diarréia. Devido ao seu efeito colateral de diarréia grave, a dose de irinotecano na sua forma convencional, não modificada que pode ser administrada é extremamente limitada, prejudicando deste modo a eficácia deste e de outros fármacos deste tipo.
Estes efeitos colaterais associados, quando graves, são capazes de impedir o avanço no desenvolvimento de tais fármacos como agentes terapêuticos promissores. Outros desafios que podem ser enfrentados pelass pequenas moléculas são taxas de depuração elevadas e, no caso de agentes anticancerígenos, penetração no tumor e tempo de permanência mínimos. As abordagens que envolvem o uso de ligação polimérica devem comparar a dimensão do polímero com o peso molecular do agente ativo, de modo a permitir um equilíbrio entre a administração de doses com eficácia terapêutica. Finalmente, a síntese de um agente ativo
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6/97 modificado ou que teve sua administração do fármaco aprimorada, deverá resultar em rendimentos razoáveis, de modo a tornar tal abordagem economicamente atraente. Assim, existe uma necessidade para novos métodos para a administração eficaz de fármacos e, em particular, fármacos de moléculas pequenas, e ainda mais particularmente oncolíticos, que podem proporcionar a redução de seus efeitos adversos e muitas vezes tóxicos, ao mesmo tempo aperfeiçoando a sua eficácia e facilidade de formulação. Especificamente, existe uma necessidade para métodos aprimorados para a administração de fármacos que possuem um equilíbrio ideal de biodisponibilidade devido a taxas de depuração reduzidas, bioatividade e eficácia, juntamente com efeitos colaterais reduzidos. A presente invenção vai de encontro a essas necessidades.
BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção apresenta prófármacos solúveis em água. Os pró-fármacos da invenção compreendem um polímero solúvel em água apresentando três ou mais braços, dos quais pelo menos três estão covalentemente ligados a um agente ativo, por exemplo, uma molécula pequena. Os conjugados da invenção proporcionam um equilíbrio otimizado entre a dimensão e a estrutura do polímero para a obtenção de uma incorporação aprimorada do fármaco, uma vez que os conjugados da invenção possuem três ou mais agentes ativos ligados, preferivelmente de forma passível de liberação, a um polímero solúvel em água. Em uma incorporação, cada um dos braços do polímero solúvel em água possui um agente ativo covalentemente ligado ao mesmo, preferivelmente através de uma ligação hidrolisável.
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7/97
Em uma incorporação, o conjugado pró-fármaco compreende um polímero de múltiplos braços, ou seja, apresentando três ou mais braços, onde o conjugado compreende a seguinte estrutura generalizada:
R(-Q-POLIi-X-D)q
I
Na estrutura I, R é um radical orgânico que possui desde cerca de 3 até cerca de 150 átomos de carbono, preferivelmente desde cerca de 3 até cerca de 50 átomos de 10 carbono, e ainda mais preferivelmente desde cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, S ou N). Em uma incorporação, R possui um número de átomos de carbono selecionado do grupo que consiste de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e
10. R pode ser linear ou cíclico e, tipicamente, emanando a partir do mesmo existem pelo menos 3 braços poliméricos independentes, cada um deles apresentando pelo menos uma fração de agente ativo covalentemente ligada ao mesmo. Olhando-se para a estrutura acima, q corresponde ao 20 número de braços poliméricos emanando de R.
Na estrutura I, Q é um elo de ligação, preferivelmente um que seja hidroliticamente estável. Tipicamente, Q contém pelo menos um heteroátomo tal como O ou S ou NH, onde o átomo adjacente a R em Q, quando tomado em conjunto com R, 25 tipicamente representa um resíduo do radical orgânico R de núcleo. Exemplos ilustrativos são apresentados a seguir. De modo geral, Q contém desde 1 até cerca de 10 átomos, ou desde 1 até cerca de 5 átomos. Mais particularmente, Q contém tipicamente um dos seguintes números de átomos: 1, 30 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em uma incorporação em
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8/97 particular, Q é O, S ou -NH-C(O)-.
Na estrutura I, POLI1 representa um polímero solúvel em água e não peptídico. Polímeros representativos incluem poli(alquileno glicol), poli(álcool olefínico), poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquil metacrilamida), poli(hidroxialquil metacrilato), poli(sacarídeo), poli(ahidroxiácido), poli(ácido acrílico), poli(álcool vinílico), polifosfazeno, polioxazolina, poli(N-acriloilmorfolina) ou copolímeros ou terpolímeros dos mesmos. Em uma incorporação em particular da estrutura I, POLI1 é um polietilenoglicol, preferivelmente um polietilenoglicol linear (ou seja, em
cada braço da estrutura global de múltiplos braços). Em
ainda outra incorporação, POLI1 corresponde à estrutura -
(CH2CH2O)n-, onde n varia desde cerca de 10 até cerca de
400, preferivelmente desde cerca de 50 até cerca de 350.
que compreende uma
Na estrutura I, X é um espaçante ligação hidrolisável, onde a ligação hidrolisável está ligada diretamente ao agente ativo D.
Tipicamente, pelo menos um átomo da ligação hidrolisável está contido no agente ativo D, na sua forma não modificada, de tal modo que quando da hidrólise da ligação hidrolisável compreendida dentro de X, o agente ativo D é liberado. De modo geral, o espaçante X apresenta um comprimento de átomos desde cerca de 4 átomos até cerca de 50 átomos, ou mais preferivelmente, desde cerca de 5 átomos até cerca de átomos, ou mais preferivelmente, desde cerca de 5 átomos até cerca de 20 átomos. Espaçantes representativos tem um comprimento desde cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 15, 16, 17, 18, 19 ou cerca de 20 átomos.
Em ainda outra incorporação em particular, X possui a
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9/97 estrutura: Y-Z, onde Y é um fragmento espaçante covalentemente ligado a Z, uma ligação hidroliticamente degradável. Em certas incorporações, Z pode não constituir, por si só, uma ligação hidroliticamente degradável; contudo, quando tomado em conjunto com Y, ou pelo menos com uma porção de Y, há a formação de uma ligação que é hidroliticamente degradável.
Em uma outra incorporação mais particular do espaçante X, Y possui a estrutura: -(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2O)c-, onde cada Rx e Ry é, em cada ocorrência, independentemente H ou um radical orgânico, selecionado do grupo que consiste de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila e arila substituída, onde a varia de 0 a 12 (ou seja, pode ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12), b varia de 0 a 12 (ou seja, pode ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12), K é selecionado dentre -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S-, O-C(O)-, C(O)-O-, O-C(O)-O-, O-C(O)-NH-,
NH-C(O)-O-, c varia de 0 a 25, e Z é selecionado dentre
C(O)-O-, O-C(O)-O-, -O-C(O)-NH- e NH-C(O)-O-. A estrutura em particular de K e de Z dependerá dos valores de cada um dos a, b e c, de modo que na estrutura global do espaçante X não ocorra nenhuma das ligações a seguir: -O-O-, NH-O-,
NH-NH-.
Preferivelmente,
Y compreende (CH2)a-C(O)NH-(CH2)0,1 (CH2CH2O) 0-10.
Em ainda outra incorporação do espaçante X, Y possui a estrutura: -(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2NH)c-, onde as variáveis têm os valores previamente descritos. Em certos casos, a presença dos curtos fragmentos de óxido de etileno
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10/97 ou etilamina no espaçante X podem ser úteis na obtenção de um bom rendimento durante a preparação do conjugado prófármaco, uma vez que a presença do elo de ligação pode auxiliar a contornar problemas associados ao impedimento estérico, devido ao polímero reativo de múltiplos braços, a estrutura do agente ativo ou uma combinação de ambos. Preferivelmente, c é selecionado do grupo que consiste de
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10.
Preferivelmente, Rx e Ry em cada ocorrência são,
independentemente, H ou alquila inferior. Em uma
incorporação, Rx e Ry são, em cada ocorrência, H. Em ainda
outra incorporação , a varia de 0 a 5. Em ainda outra
incorporação, b varia de 0 a 5. Em ainda outra
incorporação, c varia de 0 a 10. Em ainda outra
incorporação, K é -C(O)-NH. A intenção é de que qualquer
uma das incorporações descritas no presente se refira não somente à estrutura generalizada I, mas que também abranja combinações em particular de incorporações.
Em ainda outra incorporação, Rx e Ry são, em cada
ocorrência, H, a é 1, K é -C(O)-NH e b é 0 ou 1.
Exemplos representativos de X incluem -CH2-C(O)-NH-CH2-
C(O)O- [aqui, Y corresponde a -CH2-C(O)-NH-CH2- e Z
corresponde a -C(O)-O-] e -CH2- C(O)- NH-(CH2CH2O)2-C(O) -O-
[aqui, Y corresponde a -CH2- C(O)- NH-(CH2CH2O)2- e Z
corresponde a - C(O)-O-].
Retornando agora à estrutura I, D é uma fração de
agente ativo e q (o número de braços poliméricos
independentes) varia desde cerca de 3 até cerca de 50.
Preferivelmente , q varia desde cerca de 3 até cerca de 25.
Mais preferivelmente, q fica entre 3 até cerca de 10 e
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11/97 possui um valor dentre 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
De acordo com uma incorporação da invenção, o conjugado compreende um polímero que possui desde cerca de 3 até cerca de 25 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao mesmo. Mais particularmente, o conjugado compreende um polímero solúvel em água apresentando 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao mesmo. Em ainda outra incorporação, o conjugado da invenção possui desde cerca de 3 até cerca de 8 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao polímero solúvel em água. Tipicamente, embora não obrigatoriamente, o número de braços poliméricos corresponderá ao número de agentes ativos covalentemente ligados ao polímero solúvel em água.
A fração de agente ativo D é um agente ativo que compreende um grupo funcional adequado para uma ligação covalente ao polímero de múltiplos braços descrito no presente, para formar uma ligação hidrolisável, de modo que, ao ocorrer a hidrólise, o agente ativo é liberado em sua forma não modificada.
As frações de agente ativo incluem, de preferência, agentes anticancerígenos.
Em uma incorporação, o agente ativo é uma molécula pequena. Em uma incorporação em particular, a fração de agente ativo é uma molécula pequena possuindo um peso molecular de menos de cerca de 1.000. Em ainda outras incorporações, o fármaco de molécula pequena possui um peso molecular de menos de cerca de 800, ou mesmo menos de cerca de 750. Em ainda outra incorporação, o fármaco de molécula
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12/97 pequena possui um peso molecular de menos de cerca de 500 ou, em alguns casos, mesmo menos de cerca de 300.
Em ainda outra incorporação, a molécula pequena é um fármaco oncolítico apresentando pelo menos um grupo hidroxila.
Em ainda outra incorporação, D representa um composto de camptotecina apresentando a estrutura:
Figure BRPI0414017B1_D0001
onde cada R1-R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio; halo; acila; alquila (por exemplo, C1-C6 alquila); alquila substituída; alcóxi (por exemplo, C1-C6 alcóxi); alcóxi substituído; alquenila; alquinila; cicloalquila; hidroxila; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; amino substituído (por exemplo, monoalquilamino e dialquilamino); hidroxicarbonila; alcoxicarbonila; alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilamino;
carbamoilóxi; arilsulfonilóxi; alquilsulfonilóxi; -C(R?)=N(O)i-Rs onde R7 é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou arila, i é 0 ou 1, e Rs é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclo; e RgC(O)O- onde R9 é halogênio, amino, amino substituído, heterociclo, heterociclo substituído, ou Rio-O-(CH2) m- onde m é um número inteiro entre 1 a 10 e Rio é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída,
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heterociclo ou heterociclo substituído; ou
R2 junto com R3, ou R3 junto com R4 formam
metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituídos ou
não substituídos;
R.6 é H ou OR' , onde R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila; e
L é o local onde ocorre a ligação a X.
Em ainda outra incorporação em particular, D é
Figure BRPI0414017B1_D0002
Alternativamente, D é uma molécula pequena, selecionada do grupo que consiste de platinas, análogos de oximorfona, esteróides, quinolonas e nucleosídeos.
Em uma incorporação, D é uma platina tal como cisplatina, hidroxiplatina, carboplatina ou oxaliplatina.
Em ainda outra incorporação, D é um análogo de oximorfona tal como naloxona, metilnaltrexona, oximorfona, codeína, oxicodona ou morfona.
Em ainda outra incorporação, D é um esteróide tal como budesonida, triancinolona ou fluticasona.
Em ainda outra incorporação, D é uma quinolona, isoquinolona ou fluoroquinolona tal como ciprofloxacina, moxifloxacina ou palonosetrona.
Em ainda outra incorporação, D é um nucleosídeo ou nucleotídeo tal como gencitabina, cladribina ou fludarabina.
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Os pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços da invenção possuem várias características singulares, particularmente no caso onde a molécula pequena é um composto anticancerígeno. Por exemplo, em uma incorporação, apresentado está um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços que, quando avaliado em um modelo animal adequado para tumores cancerígenos sólidos e administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, apresenta eficácia em suprimir o crescimento do tumor na medida em que seja pelo menos 1,5 vezes, ou pelo menos duas vezes maior do que a observada para o agente anticancerígeno não modificado, quando avaliado durante um decurso de tempo de 30 dias. Em ainda outra incorporação, o pró-fármaco apresenta eficácia em suprimir o crescimento do tumor até o ponto descrito acima ou ainda maior, quando avaliado durante um decurso de tempo de 60 dias. A molécula pequena empregada é uma conhecida por suas propriedades anticancerígenas; entretanto, em virtude de sua conjugação a um polímero de múltiplos braços conforme descrito no presente, ela possui eficácia e farmacocinética significativamente aperfeiçoadas em comparação com a molécula pequena, como por exemplo, um composto anticancerígeno, por si só. Tipos de tumores sólidos adequados incluem sarcomas malignos, carcinomas e linfomas dos seios, ovários, cólon, rins, duto biliar, pulmão e cérebro.
Em outro aspecto, a invenção compreende polímeros reativos de múltiplos braços adequados para a preparação de qualquer um dos pró-fármacos conjugados descritos acima.
Em outro aspecto, a invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo um conjugado pró-fármaco
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15/97 polimérico de múltiplos braços conforme descrito acima, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Um outro aspecto da invenção apresenta um método para o tratamento de várias condições médicas em um indivíduo 5 mamífero. Mais especificamente, a invenção compreende um método de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços da invenção a um indivíduo mamífero que esteja necessitando do mesmo. Em uma incorporação, a fração do fármaco D é um 10 agente anticancerígeno tal como a camptotecina (por exemplo, irinotecano) e apresenta eficácia em suprimir o crescimento do tumor. Em uma incorporação particularmente preferida, um conjugado pró-fármaco polimérico de múltiplos braços da invenção, particularmente um em que D é um agente 15 anticancerígeno, exibe uma ou mais das seguintes características: (i) suprime o crescimento do tumor em uma medida maior do que esta de D não modificado, (ii) demonstra um tempo de retenção no tumor que é mais longo que este de D não modificado, (iii) exibe uma taxa de 2 0 depuração que é reduzida em comparação com esta de D não modificado e/ou (iv) produz efeitos colaterais reduzidos em comparação com o D não modificado.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção apresenta um método para o tratamento do câncer ou de uma infecção 25 viral através da administração de um conjugado polimérico de múltiplos braços conforme descrito no presente.
Ainda de acordo com outro aspecto, a invenção apresenta um método para o tratamento de uma doença relacionada ao inibidor da topoisomerase I em um indivíduo mamífero, 30 através da administração de uma quantidade terapeuticamente
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16/97 eficaz de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços a um mamífero que esteja necessitando do mesmo, onde a molécula pequena é uma molécula do tipo camptotecina.
Ainda de acordo com outro aspecto, o presente apresenta um método de inserção seletiva de genes (gene targeting) para um tumor sólido em um indivíduo mamífero. O método inclui a etapa de administrar-se uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços de um agente anticancerígeno que se sabe ter eficácia no tratamento de tumores sólidos, a um indivíduo que foi diagnosticado como portador de um ou mais tumores cancerígenos sólidos. Como resultado da mencionada administração, o pró-fármaco apresenta eficácia em propiciar uma inibição do crescimento do tumor sólido no indivíduo, inibição esta que é maior do que a inibição do crescimento do tumor sólido resultante da administração do agente anticancerígeno em monoterapia.
De acordo com mais um aspecto, apresenta-se um método para a preparação de um conjugado pró-fármaco polimérico de múltiplos braços da invenção. No método, uma molécula pequena D é apresentada, onde a molécula pequena compreende um grupo funcional F, adequado para a formação de uma ligação hidrolisável Z. A molécula pequena é reagida com um espaçante bifuncional Y' , cada um deles compreendendo um primeiro e um segundo grupo funcional, F1 e F2. O grupo funcional F2 é adequado para reação com F, e o F1 pode estar opcionalmente protegido (F1-Y'-F2). A reação é conduzida sob condições eficazes em promover a formação de um agente ativo parcialmente modificado, compreendendo uma ligação hidrolisável Z, resultante da reação entre F e F2,
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17/97 que corresponde à estrutura D-Z-Y'-F1. Se necessário, o método inclui a etapa opcional de desproteger o F1 contido no agente ativo parcialmente modificado. O método então inclui a etapa de reagir o agente ativo parcialmente modificado, D-Z-Y'-F1, com um polímero de múltiplos braços solúvel em água compreendendo a estrutura R(-Q-POLI1- F3)q, onde R, Q, POLI1 e Q são conforme definidos anteriormente, e F3 é um grupo funcional que é reativo a F1. A reação é conduzida sob condições eficazes em promover a reação entre F3 e F1 para converter Y' em Y, para desse modo formar um pró-fármaco polimérico que possua a estrutura R(-Q-POLI1-YZ-D)q, onde Y é um fragmento espaçante e Z é uma ligação hidrolisável que libera D quando da hidrólise.
Em uma incorporação do método, um excesso estequiométrico em uma quantidade maior que q moles do agente ativo parcialmente modificado, D-Z-Y'-F1, é reagido com o R(-Q-POLI1-F3)q de múltiplos braços solúvel em água para concluir a reação, ou seja, para ligar covalentemente o agente ativo a cada um dos braços do polímero reativo.
Em ainda outra incorporação, onde a molécula pequena D possui grupos funcionais adicionais que são reativos a F2, o método ainda compreende a etapa de proteger os grupos funcionais adicionais com grupos de proteção adequados antes da reação como o espaçante bifuncional. Estes grupos de proteção são então retirados das moléculas pequenas do produto do pró-fármaco, R(-Q-POLI1-Y-Z-D)q.
De acordo com ainda outro aspecto da invenção, apresenta-se ainda um outro método para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços da invenção. O método inclui a etapa de fornecimento de um polímero de
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18/97 múltiplos braços reativo que apresenta a estrutura R(-QPOLI1-F3)q, onde R, Q, POLI1 e q são conforme previamente descritos e F3 é um grupo funcional reativo. O polímero de múltiplos braços é então reagido com um espaçante bifuncional Y', cada um deles compreendendo um primeiro e um segundo grupo funcional, F1 e F2, onde F1 é adequado para reação com F3, e F1 pode estar opcionalmente protegido (F1-Y'-F2). A reação é conduzida sob condições eficazes em promover a formação de um polímero de múltiplos braços intermediário, resultante da reação entre F3 e F1 e que possua a estrutura R(-Q-POLI1-Y-F2)q. O método inclui ainda a etapa opcional de desproteger o F2 contido no polímero de múltiplos braços intermediário R(-Q-POLI1-Y-F2)q, no caso do mesmo estar protegido. O polímero de múltiplos braços intermediário R(-Q-POLI1-Y-F2)q é então reagido com uma molécula pequena D, compreendo um grupo funcional F, adequado para a formação de uma ligação hidrolisável Z quando da reação de F com F2, sob condições eficazes em promover a formação, deste modo, de um pró-fármaco que possua a estrutura R(-Q-POLI1-Y-Z-D)q, onde Z é uma ligação hidrolisável que libera D quando da hidrólise.
Grupos funcionais reativos tais como os descritos acima para F1, F2 e F3 são numerosos e podem ser selecionados dentre, por exemplo, hidroxila, éster ativo (por exemplo, N-hidroxisuccinimidil éster e 1-benzotriazolil éster), carbonato ativo por exemplo,
N-hidroxisuccinimidil carbonato,
1-benzotriazolil carbonato, p-nitrofenil carbonato), haleto de ácido, acetal, aldeído com uma seqüência de carbonos de 1 a carbonos por exemplo, acetaldeído, propionaldeído e butiraldeído), hidrato de
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19/97 aldeído, alquenila, acrilato, metacrilato, acrilamida, sulfona ativa, amina, hidrazida, tiol, ácidos alcanóicos com uma seqüência de carbonos (incluindo o carbono carbonila) de 1 até cerca de 25 átomos de carbono (por exemplo, ácido carboxílico, carboximetila, ácido propanóico e ácido butanóico), isocianato, isotiocianato, maleimida, vinilsulfona, ditiopiridina, vinilpiridina, iodoacetamida, epóxido, glioxal e diona.
Em uma incorporação, o espaçante bifuncional Y' é um aminoácido ou derivado de um aminoácido. Aminoácidos representativos têm a estrutura HO-C(O)-CH(R”)-NH-Gp, onde
R” é H, C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila substituída e Gp é um grupo amino de proteção.
Em uma incorporação alternativa, o espaçante bifuncional
Y' possui a estrutura:
-C(O) - (OCH2CH2) 1-10-NH-Gp.
Os métodos para a preparação de um pró-fármaco da invenção mencionados acima podem incluir as etapas adicionais de purificação dos produtos intermediários e/ou finais do pró-fármaco através de, por exemplo, cromatografia por exclusão de tamanho ou cromatografia de troca iônica, nos casos em que os compostos a serem purificados contêm um ou mais grupos ionizáveis tais como carboxila ou amino.
Estes e outros objetos e características da invenção se tornarão aparentes de modo mais completo quando lidos em conjunto com a descrição detalhada a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES
A Figura 1 é um gráfico ilustrando o efeito de um conjugado PEG-irinotecano de múltiplos braços exemplar sobre o crescimento de tumores de cólon humanos HT29
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20/97 implantados em camundongos atímicos (nude), em comparação a um grupo controle não tratado e a um grupo tratado com irinotecano, conforme a descrição detalhada dada no Exemplo
2;
A Figura é um gráfico ilustrando os efeitos de uma variedade de doses (90 mg/kg, 60 mg/kg e 40 mg/kg) de um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de kilodalton (20K), sobre o crescimento de tumores pulmonares humanos NCI-H460 implantados em camundongos atímicos, em comparação a um grupo controle e a um grupo tratado com irinotecano, conforme descrito no Exemplo 6;
A Figura 3 é um gráfico ilustrando variedade de doses (90 mg/kg, 60 mg/kg os efeitos de uma e 40 mg/kg) de um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de kilodalton (40K), sobre o crescimento de tumores pulmonares humanos NCI-H460 implantados em camundongos atímicos, em comparação a um grupo controle e a um grupo tratado com irinotecano, conforme descrito no Exemplo 6;
A Figura 4 é um gráfico ilustrando os efeitos de uma variedade de doses (90 mg/kg, 60 mg/kg e 40 mg/kg) de um conjugado PEG-irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K), sobre o crescimento de tumores de cólon humanos HT29 implantados em camundongos atímicos, em comparação a um grupo controle não tratado e a um grupo tratado com irinotecano, conforme a descrição detalhada dada no Exemplo 6;
A Figura 5 é um gráfico ilustrando os efeitos de uma variedade de doses (90 mg/kg, 60 mg/kg e 40 mg/kg) de um conjugado PEG-irinotecano de múltiplos braços exemplar de 40 kilodalton (40K), sobre o crescimento de tumores de
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21/97 cólon humanos HT29 implantados em camundongos atímicos, em comparação a um grupo controle não tratado e a um grupo tratado com irinotecano, conforme a descrição detalhada no Exemplo 6;
A Figura 6 é um gráfico ilustrando a concentração em plasma venoso em função do tempo de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K) e de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton, após a administração intravenosa 10 como uma dose única em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito no Exemplo 7 .
A Figura 7 é um gráfico ilustrando a concentração em tecido tumoral em função do tempo de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K), e de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton, após a administração intravenosa como uma dose única em camundongos atímicos, nos quais 20 foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito no Exemplo 7.
A Figura 8 é um gráfico ilustrando a concentração de PEG-SN-38 no plasma em função do tempo, após a 25 administração intravenosa de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K), ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton, como uma dose única, em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores 30 de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCIPetição 870190006418, de 21/01/2019, pág. 47/138
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H460, conforme descrito no Exemplo 7.
A Figura 9 é um gráfico ilustrando a concentração de PEG-SN-38 em tecido tumoral em função do tempo, após a administração intravenosa de (i) um conjugado PEG 5 irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K) ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton, como uma dose única, em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI10 H460, conforme descrito no Exemplo 7.
A Figura 10 é um gráfico ilustrando a concentração de irinotecano em plasma venoso em função do tempo, após a administração intravenosa de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton 15 (20K) ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton ou de (iii) irinotecano em monoterapia, como uma dose única, em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito 20 no Exemplo 7.
A Figura 11 é um gráfico ilustrando a concentração de irinotecano em tecido tumoral em função do tempo, após a administração intravenosa de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton 25 (20K) ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton ou de (iii) irinotecano em monoterapia, como uma dose única em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito 30 no Exemplo 7.
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A Figura 12 é um gráfico ilustrando a concentração de SN-38 em plasma em função do tempo, após a administração intravenosa de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K) ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton ou de (iii) irinotecano em monoterapia, como uma dose única em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito no Exemplo 7 .
A Figura 13 é um gráfico ilustrando a concentração de SN-38 em tecido tumoral em função do tempo, após a administração intravenosa de (i) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços exemplar de 20 kilodalton (20K) ou de (ii) um conjugado PEG irinotecano de múltiplos braços de 40 kilodalton ou de (iii) irinotecano em monoterapia, como uma dose única em camundongos atímicos, nos quais foram implantados tumores de cólon humanos HT29 ou tumores pulmonares humanos NCI-H460, conforme descrito no Exemplo 7.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A seguir, a presente invenção será descrita de maneira mais completa. Esta invenção pode, contudo, ser incorporada de várias formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às incorporações expostas no presente; ao
contrário, estas incorporações são apresentadas para que
esta divulgação seja minuciosa e completa, e para que
transmita integralmente o escopo da invenção para uma
pessoa versada na técnica.
Definições
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Deve-se notar que, como usadas nesta especificação, as formas do singular um, uma, o e a, incluem referentes no plural, salvo indicação clara no contexto em contrário. Assim, por exemplo, a referência a um polímero inclui um único polímero, bem como dois ou mais do mesmo polímero ou de diferentes polímeros, a referência a um conjugado inclui um único conjugado, bem como dois ou mais do mesmo conjugado ou de diferentes conjugados, a referência a um excipiente inclui um único excipiente, bem como dois ou mais do mesmo excipiente ou de diferentes excipientes, e assim por diante.
Na descrição e reivindicações da presente invenção, a terminologia a seguir será usada de acordo com as definições descritas abaixo.
Um grupo funcional é um grupo que pode ser usado, sob condições normais de síntese orgânica, para formar uma ligação covalente entre a estrutura à qual o mesmo está ligado e uma outra estrutura, a qual tipicamente porta um outro grupo funcional. O grupo funcional geralmente inclui ligação(ões) múltipla(s) e/ou heteroátomo(s). Os grupos funcionais preferidos para uso nos polímeros da invenção estão descritos abaixo.
O termo reativo refere-se a um grupo funcional que reage prontamente ou a uma razão prática sob condições convencionais de síntese orgânica. Isto se contrapõe àqueles grupos que quer não reagem ou que exigem catalisadores fortes ou condições de reação impraticáveis para reagirem (ou seja, um grupo não reativo ou inerte).
Não reage prontamente, em referência a um grupo
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25/97 funcional presente em uma molécula em uma mistura da reação, indica que o grupo permanece na sua maior parte intacto sob condições eficazes em produzir a reação desejada na mistura da reação.
Um derivado ativado” de um ácido carboxílico se refere a um derivado de ácido carboxílico que reage prontamente com nucleófilos, geralmente bem mais rápido que o ácido carboxílico não derivatizado. Ácidos carboxílicos ativados incluem, por exemplo, haletos de ácido (tais como cloretos de ácido), anidridos, carbonatos e ésteres. Tais ésteres incluem, por exemplo, ésteres de imidazolila e ésteres de benzotriazol e imidoésteres, tais como Nhidroxisuccinimidil ésteres (NHS). Um derivado ativado pode ser formado ín sítu através da reação de um ácido carboxílico com um dentre vários reagentes, por exemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi trispirrolidinofosfônio (PyBOP), preferivelmente usado em combinação com 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) ou 1-hidroxi-7azabenzotriazol (HOAT); hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'-tetrametilurônio (HATU); ou cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-Cl).
Um grupo de proteção” é uma fração que previne ou bloqueia a reação de um grupo funcional quimicamente reativo em particular, em uma molécula sob certas condições de reação. O grupo de proteção variará dependendo do tipo do grupo quimicamente reativo sendo protegido, bem como das condições de reação a serem empregadas e da presença de grupos reativos ou de proteção adicionais na molécula. Os grupos funcionais que podem ser protegidos incluem, por exemplo, grupos ácido carboxílico, grupos amino, grupos
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26/97 hidroxila, grupos tiol, grupos carbonila e similares. Grupo de proteção representativos para ácidos carboxílicos incluem ésteres (tal como um éster de p-metoxibenzil), amidas e hidrazidas; para grupos amino, carbamatos (tal como tert-butoxicarbonil) e amidas; para grupos hidroxila, éteres e ésteres; para grupos tiol, tioéteres e tioésteres; para grupos carbonila, acetais e cetais; e similares. Tais grupos de proteção são bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica e são descritos, por exemplo, no livro de T.W. Greene e G.M. Wuts, Protectíng Groups in Organic Synthesis”, terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, e nas referências citadas no mesmo.
Um grupo funcional protegido se refere a um grupo funcional que porta um grupo de proteção. Como usado no presente, o termo grupo funcional ou qualquer sinônimo do mesmo tem a intenção de abranger formas protegidas do mesmo.
PEG ou poli(etilenoglicol) como usado no presente, tem a intenção de abranger qualquer óxido de poli(etileno) solúvel em água. Tipicamente, os PEGs para uso na presente invenção compreenderão uma das duas estruturas a seguir: (CH2CH2O)n- ou -(CH2CH2O)n-1CH2CH2-, dependendo do(s) oxigênio(s) terminal(is) ter(em) sido deslocado(s) ou não, por exemplo, durante uma transformação sintética. A variável (n) é de 3 até 3.000, e os grupos terminais e a arquitetura do PEG global poderão variar. Quando o PEG compreende, ademais, um espaçante conforme a estrutura I acima (a ser descrita em maiores detalhes abaixo), os átomos que compreendem o espaçante (X), quando covalentemente ligados a um segmento do PEG, não resultam
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27/97 na formação de (i) uma ligação de oxigênio-oxigênio (-O-O-, uma ligação de peróxido) ou (ii) uma ligação de nitrogêniooxigênio (N-O, O-N). PEG significa um polímero que contém uma maioria, isto é, mais que 50%, das subunidades sendo CH2CH2O-. Os PEGs para uso na invenção incluem PEGs que apresentam uma variedade de pesos moleculares, estruturas ou geometrias, a serem descritos em maiores detalhes abaixo.
Solúvel em água (ou hidrossolúvel) , no contexto de um polímero da invenção ou um segmento de polímero solúvel em água é qualquer segmento ou polímero que seja solúvel em água em temperatura ambiente. Tipicamente, um polímero ou segmento solúvel em água transmitirá pelo menos cerca de 75%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 95% de luz, transmitida pela mesma solução após a filtragem. Com base no peso, um polímero solúvel em água, ou segmento do mesmo, será preferivelmente pelo menos cerca de 35% (por peso) solúvel em água, mais preferivelmente pelo menos cerca de 50% (por peso) solúvel em água, ainda mais preferivelmente cerca de 70% (por peso) solúvel em água, e ainda mais preferivelmente cerca de 85% (por peso) solúvel em água. A maior preferência, contudo, é que o polímero ou segmento solúvel em água seja cerca de 95% (por peso) solúvel em água ou completamente solúvel em água.
Um grupo de terminação ou grupo terminal é um grupo inerte presente em um terminal de um polímero tal como PEG. Um grupo terminal é um que não sofre transformação química prontamente sob condições típicas de reação sintética. Um grupo terminal é geralmente um grupo alcóxi, -OR, onde R é um radical orgânico composto de 1 a 20 carbonos e é
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28/97 preferivelmente uma alquila mais inferior (por exemplo, insaturado, heterociclo, precedentes.
compreenderá ou benzila. R pode ser saturado ou inclui arila, heteroarila, ciclo, formas substituídas de qualquer um dos
Por exemplo, um PEG com grupos terminais tipicamente a estrutura
RO-(CH2CH2O)n-, onde
R é conforme definido acima. Alternativamente, o grupo terminal também pode vantajosamente compreender um marcador detectável. Quando o polímero possui um grupo terminal que compreende um marcador detectável, a quantidade ou localização do polímero e/ou da fração (por exemplo, o agente ativo) ao qual o polímero é conjugado, podem ser determinados através da utilização de um detector adequado.
Tais marcadores incluem, sem limitações, fluorescentes, quimioluminescentes, frações utilizadas em marcação enzimática, colorimétricos (por exemplo, corantes), íons metálicos, frações radioativas e similares.
De ocorrência não natural com relação a um polímero da invenção, significa um polímero que não é encontrado na
natureza em sua totalidade. Um polímero de ocorrência não
natural da invenção pode, contudo, conter uma ou mais
subunidades ou segmentos de subunidades ocorrência natural,
desde que a estrutura global do polímero não seja
encontrada na natureza.
Massa molecular no contexto de um polímero solúvel em água da invenção tal como o PEG, se refere à massa molecular média nominal de um polímero, tipicamente
determinada por cromatografia por exclusão de tamanho,
técnicas de dispersão de luz ou determinação da velocidade
intrínseca em 1,2,4-triclorobenzeno. Os polímeros da
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29/97 invenção são tipicamente polidispersos, possuindo baixos valores de polidispersão de menos de cerca de 1,20.
O termo elo de ligação” é usado no presente para fazer referência a um átomo ou a uma coleção de átomos usados para ligar frações interconectadas, tais como radical orgânico de núcleo e um segmento polimérico, POLI1. Uma fração de elo de ligação pode ser hidroliticamente estável ou pode incluir uma ligação fisiologicamente hidrolisável ou enzimaticamente degradável. Um elo de ligação designado no presente como Q é hidroliticamente estável.
O termo espaçante” é usado no presente para fazer referência a uma coleção de átomos usados para ligar frações interconectadas, tais como POLI1 e o agente ativo
D. Uma fração de espaçante pode ser hidroliticamente estável ou pode incluir uma ligação fisiologicamente hidrolisável ou enzimaticamente degradável.
Um espaçante designado no presente como X compreende uma ligação hidrolisável, onde a ligação hidrolisável está ligada diretamente ao agente ativo
D, de modo que, quando da hidrólise, o agente ativo é liberado em sua forma de origem.
Uma ligação hidrolisável” é uma ligação relativamente fraca que reage com água (ou seja, condições fisiológicas. A tendência sofrer hidrólise em água dependerá não é hidrolisada) sob de uma ligação de apenas do tipo geral de ligação conectando dois átomos centrais, mas também dos substituintes ligados a estes átomos centrais. Ligações hidroliticamente instáveis ilustrativas incluem éster carboxilato, éster fosfato, anidridos, acetais, cetais, éter aciloxialquila, iminas, ortoésteres, peptídeos e
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30/97 oligonucleotídeos.
Uma ligação enzimaticamente degradável” significa uma ligação que está sujeita à degradação por uma ou mais enzimas. Tal ligação exige a ação de uma ou mais enzimas 5 para efetivar a degradação.
Uma ligação hidroliticamente estável” se refere à ligação química, tipicamente uma ligação covalente, que é substancialmente estável em água, isto é, a mesma não sofre hidrólise sob condições fisiológicas em nenhuma medida 10 avaliável dentro de um período de tempo extenso. Exemplos de ligações hidroliticamente estáveis incluem, porém não se limitam aos seguintes: ligações carbono-carbono (por exemplo, em cadeias alifáticas), éteres, amidas, uretanos e similares. Geralmente, uma ligação hidroliticamente estável 15 é uma que exibe uma taxa de hidrólise de menos de cerca de 1 a 2% por dia, sob condições fisiológicas. As taxas de hidrólise de ligações químicas representativas podem ser encontradas na maior parte dos livros padrão sobre química.
De múltiplos braços”, em referência à geometria ou estrutura global de um polímero, se refere ao polímero que possui 3 ou mais braços” contendo polímeros. Desta maneira, um polímero de múltiplos braços pode possuir 3 braços poliméricos, 4 braços poliméricos, 5 braços poliméricos, 6 braços poliméricos, 7 braços poliméricos, 8 25 braços poliméricos ou mais, dependendo da sua configuração e sua estrutura nuclear. Um tipo em particular de polímero altamente ramificado é um polímero dendrítico ou dendrímero, que para o propósito da invenção, é considerado como possuindo uma estrutura diferente daquela de um polímero de múltiplos braços.
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Ponto de ramificação” se refere a um ponto de bifurcação compreendendo um ou mais átomos, no qual um polímero se divide ou se ramifica partindo de uma estrutura linear para um ou mais braços poliméricos adicionais. Um polímero de múltiplos braços pode ter um ponto de ramificação ou múltiplos pontos de ramificação.
Um dendrímero” é um polímero globular de tamanho monodisperso, no qual todas as ligações emergem radialmente a partir de um ponto focal ou núcleo central, com um padrão de ramificação regular e com unidades de repetição, onde cada uma contribui com um ponto de ramificação. Os dendrímeros exibem certas propriedades de estado dendrítico, tais como encapsulamento do núcleo, tornando-os inigualáveis de outros tipos de polímeros.
Substancialmente” ou essencialmente” significa quase totalmente, ou completamente, como por exemplo, 95% ou mais de uma dada quantidade.
Alquila” se refere a uma cadeia de hidrocarbonetos, tipicamente variando desde cerca de 1 até 20 átomos em comprimento. Tais cadeias de hidrocarbonetos são preferivelmente, porém não obrigatoriamente, saturadas e podem ser uma cadeia ramificada ou linear, embora tipicamente prefere-se uma cadeia linear. Grupos alquila exemplares incluem metil, etil, propil, butil, pentil, 1metilbutil, 1-etilpropil, 3-metilpentil e similares. Como usado no presente, alquila” inclui cicloalquila quando se fizer referência a três ou mais átomos de carbono.
Alquila inferior” se refere a um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono, podendo ser uma cadeia ramificada ou linear, cujos exemplos são metil, etil, nPetição 870190006418, de 21/01/2019, pág. 57/138
32/97 butil, i-butil, t-butil.
Cicloalquila se refere a uma cadeia cíclica de hidrocarbonetos, saturada ou insaturada, incluindo compostos cíclicos em ponte, fundidos ou espirocíclicos, preferivelmente compostos por 3 até cerca de 12 átomos de carbono, mais preferivelmente 3 até cerca de 8.
Substituintes não interferentes são aqueles grupos que, quando presentes em uma molécula, tipicamente não são reativos com outros grupos funcionais contidos dentro da molécula.
O termo substituído como, por exemplo, alquila substituída, se refere a uma fração (por exemplo, um grupo alquila) substituída por um ou mais substituintes não interferentes tais como, porém não se limitando a: C3-C8 cicloalquila, como por exemplo, ciclopropila, ciclobutila e similares; halo, por exemplo, fluoro, cloro, bromo e iodo; ciano; alcóxi, fenila inferior; fenila substituída; e similares. Para substituições em um anel fenila, os substituintes podem ter qualquer orientação (ou seja, orto, meta ou para).
Alcóxi se refere a um grupo -O-R, onde R é alquila ou alquila substituída, preferivelmente C1-C20 alquila (por exemplo, metóxi, etóxi, propilóxi, etc.), preferivelmente C1-C7.
Como usado no presente, alquenila se refere a um grupo de hidrocarbonetos ramificado ou não ramificado de 1 a 15 átomos em comprimento, contendo pelo menos uma ligação dupla, tal como etenil, n-propenil, isopropenil, n-butenil, isobutenil, octenil, decenil, tetradecenil e similares.
O termo alquinila como usado no presente, se refere a
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33/97 um grupo de hidrocarbonetos ramificado ou não ramificado de 2 a 15 átomos em comprimento, contendo pelo menos uma tripla ligação, tal como etinil, n-propinil, isopropinil, n-butinil, isobutinil, octinil, decinil e assim por diante.
Arila significa um ou mais anéis aromáticos, cada um com 5 ou 6 átomos de carbono nucleares. Arila inclui múltiplos anéis arila que podem estar fundidos, como a naftila, ou não fundidos, como a bifenila. Os anéis arila podem também estar fundidos ou não com um ou mais hidrocarbonetos cíclicos, anéis heteroarila ou heterocíclicos. Como usado no presente, arila inclui heteroarila.
Heteroarila é um grupo arila contendo dentre um a quatro heteroátomos, preferivelmente N, O ou S ou uma combinação dos mesmos. Anéis heteroarila podem também estar fundidos com um ou mais hidrocarbonetos cíclicos, anéis heterocíclicos, anéis arila ou heteroarila.
Heterociclo ou heterocíclico significa um ou mais anéis de 5 a 12 átomos, preferivelmente de 5 a 7 átomos, com ou sem insaturação ou caráter aromático, e apresentando pelo menos um átomo no anel que não seja carbono. Os heteroátomos preferidos incluem enxofre, oxigênio e nitrogênio.
Heteroarila substituída é heteroarila tendo um ou mais grupos não interferentes como substituintes.
Heterociclo substituído é um heterociclo tendo uma ou mais cadeias laterais formadas por substituintes não interferentes.
Eletrófilo se refere a um íon, átomo ou coleção de átomos que pode ser iônica, tendo um centro eletrofílico,ou
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34/97 seja, um centro em busca de elétrons, capaz de reagir com um nucleófilo.
Nucleófilo se refere a um íon ou átomo ou coleção de átomos que pode ser iônica, tendo um centro nucleofílico, ou seja, um centro em busca de um centro eletrofílico, e capaz de reagir com um eletrófilo.
Agente ativo” como usado no presente, inclui qualquer agente, fármaco, composto, composição de matéria ou mistura, que provê algum efeito farmacológico, geralmente benéfico, efeito este que pode ser demonstrado in vivo ou in vítro. Isto inclui alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, nutracêuticos, medicamentos, vacinas, anticorpos vitaminas, e outros agentes benéficos. Como usados no presente, estes termos incluem ademais qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente ativa, que produz um efeito localizado ou sistêmico em um paciente.
Excipiente farmaceuticamente aceitável” ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um excipiente que pode ser incluído nas composições da invenção e que não causa nenhum efeito adverso toxicológico significativo no paciente.
Quantidade farmacologicamente eficaz”, quantidade fisiologicamente eficaz” e quantidade terapeuticamente eficaz” são usadas alternadamente no presente, significando a quantidade de um conjugado PEG-agente ativo presente em uma preparação farmacêutica, que é necessária para proporcionar um nível desejado de agente ativo e/ou conjugado na corrente sangüínea ou em um tecido alvo. A quantidade precisa dependerá de vários fatores como, por exemplo, o agente ativo em particular, os componentes e as
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35/97 características físicas da preparação farmacêutica, a população de pacientes a que se destina, considerações quanto ao paciente, e similares, podendo ser prontamente determinados por uma pessoa versada na técnica, com base 5 nas informações fornecidas no presente e disponíveis na literatura relevante.
Multifuncional, no contexto de um polímero da invenção, significa um polímero que possui 3 ou mais grupos funcionais, onde os grupos funcionais podem ser iguais ou 10 diferentes, e tipicamente estão presentes nos pontos terminais do polímero. Os polímeros multifuncionais da invenção tipicamente conterão desde cerca de 3 a 100 grupos funcionais, ou desde 3 a 50 grupos funcionais, ou desde 3 a 25 grupos funcionais, ou desde 3 a 15 grupos funcionais, ou 15 desde 3 a 10 grupos funcionais, ou seja, contêm 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9 ou 10 grupos funcionais. Tipicamente, com referência a um polímero precursor usado para a preparação de um pró-fármaco polimérico da invenção, o polímero possui 3 ou mais braços poliméricos, tendo no ponto terminal de 20 cada braço um grupo funcional adequado para a ligação a uma fração de agente ativo através de uma ligação hidrolisável. Difuncional ou bifuncional como usado alternadamente no presente, significa uma entidade tal como um polímero que possui dois grupos funcionais contidos no mesmo, 25 tipicamente nos pontos terminais do polímero. Quando os grupos funcionais são iguais, a entidade é chamada de homobifuncional. Quando os grupos funcionais são diferentes, o polímero é chamado de heterobifuncional.
Um reagente básico ou ácido, descrito no presente, inclui reagentes neutros, carregados e quaisquer formas de
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36/97 sal que correspondam aos mesmos.
Álcool poliolefínico se refere a um polímero compreendendo uma estrutura de polímero de olefina, tal como o polietileno, tendo múltiplos grupos hidroxila secundários ligados à cadeia principal do polímero. Um álcool poliolefínico exemplar é o álcool polivinílico.
Como usado no presente, não-peptídico se refere a uma cadeia principal polimérica substancialmente livre de ligações peptídicas. Entretanto, o polímero pode incluir um número pequeno de ligações peptídicas espaçadas ao longo das subunidades de repetição do monômero, de modo que, por exemplo, não haja mais do que cerca de 1 ligação peptídica por cerca de 50 unidades de monômero.
O termo paciente se refere a um organismo vivo, padecendo de ou propenso a uma condição que pode ser prevenida ou tratada através da administração de um polímero da invenção, tipicamente, embora não obrigatoriamente, na forma de um conjugado polímero-agente ativo, sendo que inclui tanto animais como humanos.
Opcional ou opcionalmente significa que a circunstância subseqüentemente descrita pode ocorrer ou não, de modo que a descrição inclui casos onde a circunstância ocorre e casos onde a mesma não ocorre.
Uma molécula pequena pode ser definida de modo geral como um composto orgânico, inorgânico ou organometálico, tipicamente apresentando um peso molecular de menos de cerca de 1.000. As moléculas pequenas da invenção abrangem oligopeptídeos e outras biomoléculas que possuem um peso molecular de menos de cerca de 1.000.
Uma fração de agente ativo com referência a um
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37/97 conjugado pró-fármaco da invenção, se refere à porção ou resíduo do agente ativo precursor não modificado, até ligação covalente que resulta da ligação covalente do fármaco ou uma forma ativada ou quimicamente modificada do mesmo) ligação a um polímero hidrolisável polímero de liberado.
Conjugados
GERAL
Conforme da invenção. Quando da hidrólise da entre a fração de agente ativo e múltiplos braços, o agente ativo em si
PRÓ-FÁRMACOS POLIMÉRICOS DE a descrição geral conjugados poliméricos de múltiplos braços, covalentemente ligado ativo. Os conjugados fármacos, polímero degradável, da invenção solúvel em pelo menos significando
MÚLTIPLOS BRAÇOS - DESCRIÇÃO apresentada acima, os compreendem um polímero água e não-peptídico, três compostos de agente da invenção são tipicamente próque o agente ativo ligado ao através de uma ligação hidroliticamente liberado durante o decurso do tempo após a administração conjugados da do conjugado a um indivíduo. Ademais, os invenção são composições bem caracterizadas, isoláveis e purificáveis quando comparados a, por exemplo, uma matriz polimérica degradável que possui moléculas de fármacos encapsulados dentro da mesma. Os conjugados da invenção exibem características de incorporação do fármaco mais elevadas quando comparados aos seus homólogos à base de polímeros lineares, da dosagem particular.
invenção é necessário
Em outras eficaz reduzindo, desta forma, o peso total para tratar um estado de doença em palavras, a plataforma polimérica da em ligar covalentemente múltiplas moléculas de agente ativo à mesma, permitindo assim que uma
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38/97 quantidade maior do agente terapêutico (ou seja, agente ativo) seja administrada por dado peso de polímero, em comparação com um polímero linear monofuncional ou bifuncional que tem aproximadamente o mesmo tamanho, mas com apenas uma ou duas moléculas de agente ativo ligadas ao mesmo. Os polímeros usados na invenção são hidrofílicos por natureza, deste modo proporcionando hidrofilia aos conjugados resultantes, que, particularmente no caso de agentes ativos hidrossolúveis, facilita a formulação dos mesmos em composições farmacêuticas úteis.
Tipicamente, o peso molecular médio numérico total da porção polimérica de múltiplos braços global de um conjugado polimérico da invenção é de cerca de 1.000 daltons (Da) até cerca de 100.000 Da, mais preferivelmente de cerca de 10.000 Da até cerca de 60.000 Da, mais
preferivelmente ainda de ce rca de 15 .000 até cerca de
60.000 Da. Polímeros de múltiplos braços com um peso
molecular médio numérico de cerca de 5.000 Da, cerca de
8.000 Da, cerca de 10.000 Da, cerca de 12.000 Da, cerca de
15.000 Da, cerca de 20.000 Da , cerca de 25.000 Da, cerca de
30.000 Da, cerca de 35.000 Da , cerca de 40.000 Da, cerca de
45.000 Da, cerca de 50.000 Da e cerca de 60.00 0 Da são
particularmente preferidos. Polímeros de múltiplos braços apresentando um peso molecular de 20.000 Da ou superior, ou seja, de cerca de 20.000 Da ou 25.000 Da ou 30.000 Da ou 40.000 Da ou 50.000 Da ou 60.000 Da, são particularmente preferidos para aplicações inserção seletiva de genes (gene targeting) para um tumor. O peso molecular real do polímero de múltiplos braços dependerá, é claro, do número de braços poliméricos e do peso molecular de cada braço polimérico no
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39/97 polímero de múltiplos braços global.
A ligação entre a porção polimérica de múltiplos braços e o agente ativo é preferivelmente hidroliticamente degradável para a liberação in vivo da molécula do fármaco de origem em função do tempo. Ligações hidroliticamente degradáveis representativas correspondendo a X na estrutura I incluem éster carboxilato, éster carbonato, éster fosfato, anidrido, acetal, cetal, éter aciloxialquila, imina, ortoéster e oligonucleotídeos. Ésteres tais como ésteres carboxilato e carbonato são ligações particularmente preferidas. A ligação em particular e a química da ligação empregadas dependerão do agente ativo em particular, da presença de grupos funcionais adicionais dentro do agente ativo, e de similares, podendo estes ser prontamente determinados por uma pessoa versada na técnica com base nas informações fornecidas no presente.
Com relação aos conjugados pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços da invenção, não é necessário que o conjugado polimérico em si exiba atividade biológica, uma vez que o fármaco de origem é liberado quando da hidrólise. Entretanto, em certas incorporações, o conjugado polimérico mantém pelo menos um grau mensurável de atividade. Em outras palavras, em alguns casos, um conjugado polimérico de múltiplos braços possui desde cerca de 1% até cerca de 100% ou mais da atividade específica do composto de origem não modificado. Isto é, o pró-fármaco polimérico de múltiplos braços da invenção possuirá desde cerca de 1% até cerca de 100% de bioatividade em relação ao agente ativo de origem não modificado, antes da conjugação. Tal atividade pode ser determinada usando-se um modelo in vivo ou in
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40/97 vitro adequado, dependendo da atividade conhecida do composto de origem em particular. Para fármacos anticancerígenos, a atividade anticancerígena in vivo é tipicamente avaliada comparando-se as taxas de crescimento de implantes de tumor em grupos de camundongos atímicos tratados com o fármaco e grupos controle, usando modelos animais bem conhecidos (Vide, por exemplo, os Exemplos 2 e 6). A atividade anticancerígena é indicada por taxas de crescimento tumoral mais lentas no grupo tratado em relação ao grupo controle (J.W. Singer e col. , Ann. N.Y. Acad. Sci., 922: 136-150, 2000). Em geral, certos conjugados poliméricos da invenção possuirão uma atividade específica de pelo menos cerca de 2%, 5%, 10%, 15%, 25%, 30%, 40%,
50%, 60%, 80%, 90% ou mais em relação àquela do fármaco de
origem não modificado, quando medida dentro de um modelo
adequado.
Conforme demonstrado nos Exempl os 2, 6 e 7, os
conjugados pró-fármacos poliméricos preferidos da invenção exibem características aprimoradas quando comparados aos seus fármacos de origem homólogos não modificados. Os conjugados poliméricos da invenção exibem permeação e retenção intensificadas (EPR do inglês enhanced penetration and retention) em tecidos alvo através da acumulação passiva em tais tecidos, de modo a proporcionar uma administração dirigida do fármaco aos locais desejados no organismo (Consulte Matsumara Y, Maeda H. A new concept for MACROMOLECULAR THERAPEUTICS IN CANCER THERAPY; MECHANISM OF TUMORITROPIC accumulation of proteins and the antitumour agent SMANCS”, Cancer Res 1986; 46:6387-92).
Além disso, a gravidade dos efeitos colaterais
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41/97 associados à administração dos conjugados poliméricos da invenção é preferivelmente comparável a, ou ainda mais preferivelmente, é menor que a gravidade dos efeitos colaterais associados à administração do composto de origem. Em particular, os conjugados preferidos, particularmente aqueles que compreendem 3 ou mais moléculas de um agente anticancerígeno tal como o irinotecano, quando administrados a um paciente, resultarão em leucopenia diarréia mais brandas, quando comparados à molécula do fármaco de origem. A gravidade dos efeitos colaterais de agentes anticancerígenos tais como a camptotecina compostos similares à camptotecina pode ser facilmente avaliada
Consulte, por exemplo,
Kado e col. ,
Cancer
Chemotherapy and Pharmacology, Aug.
6, 2003). Acredita-se que os conjugados poliméricos da invenção exibem efeitos colaterais reduzidos quando comparados ao fármaco de origem não conjugado, em parte devido à acumulação das moléculas conjugadas no tecido alvo e longe de outros locais propensos a toxicidade. Cada uma destas características dos pró-fármacos da invenção será agora discutida em mais detalhes abaixo.
Características estruturais do pró-fármaco polimérico
Conforme descrito acima, um pró-fármaco da invenção compreende um polímero de múltiplos braços, ou seja, tendo três ou mais braços, onde o conjugado compreende a seguinte estrutura generalizada:
R(-Q-POLIi-X-D)q
I
Cada braço do pró-fármaco de múltiplos braços é independente um do outro. Em outras palavras, cada um dos
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42/97 braços q do pró-fármaco podem ser compostos por diferentes Q, POLI1, X, D e assim por diante. Típico de tais incorporações, uma estrutura generalizada corresponde a: R[(-Q1-POLI1a-X1-D1)(-Q2-POLI1b-X2-D2) (-Q3-POLI1C-X3-D3)] e assim por diante, para cada um dos braços emanando do núcleo orgânico central. Todavia, de modo geral, cada braço do pró-fármaco de múltiplos braços é igual.
Cada um dos componentes variáveis da estrutura I será agora descrito detalhadamente.
Núcleo Orgânico R
Na estrutura I, R é um radical orgânico de núcleo que possui desde cerca de 3 até cerca de 150 átomos de carbono. Preferivelmente, R contém desde cerca de 3 até cerca de 50 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente, R contém desde cerca de 3 até cerca de 10 átomos de carbono. Em outras palavras, R pode possuir um número de átomos de carbono selecionado do grupo que consiste de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10. O núcleo orgânico pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, S ou N), dependendo, é claro, da molécula nuclear em particular empregada. R pode ser linear ou cíclico e, tipicamente, emanando do mesmo há pelo menos 3 braços poliméricos independentes, três ou mais dos quais apresentam pelo menos uma fração de agente ativo covalentemente ligada ao mesmo. Olhando para a estrutura I, q corresponde ao número de braços poliméricos emanando de R. Em alguns casos, um ou mais dos braços poliméricos pode não ter um agente ativo covalentemente ligado ao mesmo; ao contrário, cada braço pode conter um grupo funcional relativamente não reativo ou não reativo no seu ponto terminal, resultando de uma
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43/97 síntese que não foi concluída. Neste caso, D não está presente e a estrutura individual de pelo menos um dos braços poliméricos está em sua forma precursora (ou é um derivado do mesmo), ou seja, o mesmo possui, no seu ponto 5 terminal, não um agente ativo D, mas sim um grupo funcional não reagido.
O radical orgânico central de núcleo R, é derivado de uma molécula que fornece um número de sítios de ligação polimérica aproximadamente igual ao número desejado de 10 braços poliméricos solúveis em água e não-peptídicos.
Preferivelmente, a molécula do núcleo central da estrutura do polímero de múltiplos braços é o resíduo de um poliol, politiol ou uma poliamina portando pelo menos três grupos hidroxila, tiol ou amino que estão à disposição para a 15 ligação do polímero. Um poliol é uma molécula compreendendo uma pluralidade (mais que 2) de grupos hidroxila disponíveis. Um politiol é uma molécula que possui uma pluralidade (mais que 2) de grupos tiol. Uma poliamina é uma molécula compreendendo uma pluralidade 20 (mais que 2) de grupos amino disponíveis. Dependendo do número desejado de braços poliméricos, o poliol, poliamina ou politiol precursores (antes da ligação covalente de
POLI1) conterão tipicamente 3 até cerca de 25 grupos hidroxila ou amino ou grupos ortiol, respectivamente, de 25 preferência desde 3 até cerca de 10 grupos hidroxila, amino ou grupos tiol, (ou seja, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10), mais preferivelmente, conterão desde 3 até cerca de 8 (por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8) grupos hidroxila, amino ou grupos tiol adequados para ligação covalente de POLI1. O 30 poliol, a poliamina ou o politiol podem também incluir
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44/97 outros grupos funcionais protegidos ou desprotegidos. Com relação aos núcleos orgânicos derivados de polióis ou poliaminas, apesar de que o número de átomos intervenientes entre cada grupo hidroxila ou amino variará, os núcleos preferidos são aqueles que apresentam um comprimento de desde cerca de 1 até cerca de 20 átomos nucleares intervenientes, tais como átomos de carbono, entre cada grupo hidroxila ou amino, preferivelmente desde cerca de 1 até cerca de 5. Com referência a átomos nucleares intervenientes e seus comprimentos, por exemplo, considerase que -CH2- apresenta um interveniente, embora o grupo átomos no total, uma vez que carbono; e, por exemplo, apresenta um comprimento de comprimento de um átomo metileno em si contém três os Hs são substituintes no considera-se que -CH2CH2dois átomos intervenientes, etc. O precursor poliol ou poliamina em particular depende do número de braços poliméricos que se deseja no conjugado final. Por exemplo, uma molécula nuclear poliol ou poliamina com 4 grupos funcionais Q é adequada para a preparação de um pró-fármaco de acordo com a estrutura I, tendo quatro braços poliméricos estendendo-se a partir do mesmo, e covalentemente ligados ao agente ativo.
O poliol ou poliamina nucleares precursores tipicamente possuirão uma estrutura R-(OH)p ou R-(NH2)p antes da funcionalização com um polímero. O valor de p corresponde ao valor de q na estrutura I, uma vez que cada grupo funcional, tipicamente -OH ou -NH2, na molécula de núcleo orgânico de origem, se for estericamente acessível e reativa, está covalentemente ligado a um braço polimérico,
POLI1. Observe também que na estrutura I, a variável Q,
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45/97 quando tomada em conjunto com R, tipicamente representa um resíduo do radical orgânico de núcleo, conforme descrito no presente. Em outras palavras, ao descrever-se moléculas de núcleo orgânico preferidas, particularmente por nome, as moléculas nucleares são descritas em suas formas precursoras, ao invés de serem descritas em suas formas de radicais após a remoção de, por exemplo, um próton. Deste modo, se, por exemplo, o radical orgânico de núcleo for derivado de pentaeritritol, o poliol precursor possui a estrutura C(CH2OH)4 e o radical orgânico de núcleo, junto com Q, corresponde a C(CH2O-)4, onde Q é O.
Polióis ilustrativos que são preferidos para uso como o núcleo do polímero incluem polióis alifáticos tendo de 1 a 10 átomos de carbono e desde 1 a 10 grupos hidroxila, incluindo, por exemplo, etilenoglicol, alcanodióis, alquilglicóis, alquilideno alquildióis, cicloalcano alquildióis, 1,5-decalindiol, 4,8bis(hidroximetil)triciclodecano, cicloalquilidenodióis, dihidroxialcanos, trihidroxialcanos e similares. Polióis cicloalifáticos incluem açúcares de cadeia linear ou de anel fechado e açúcares alcoólicos, tais como manitol, sorbitol, inositol, xilitol, quebrachitol, treitol, arabitol, eritritol, adonitol, dulcitol, facose, ribose, arabinose, xilose, lixose, ramnose, galactose, glicose, frutose, sorbose, manose, piranose, altrose, talose, tagitose, piranosídeos, sacarose, lactose, maltose e similares. Exemplos adicionais de polióis alifáticos incluem derivados de gliceraldeído, glicose, ribose, manose, galactose e estereoisômeros relacionados. Polióis aromáticos também podem ser usados, tais como 1,1,1-tris(4Petição 870190006418, de 21/01/2019, pág. 71/138
46/97 hidroxifenil)alcanos, tais como
1,1,1-tris(4hidroxifenil)etano, (1,3-adamantanodiil)difenol, 2,6 bis(hidroxialquil)cresóis, 2,2'alquileno-bis(6-t-butil-4alquilfenóis), 2,2'-alquileno-bis(t-butilfenóis), catecol, alquilcatecóis, pirogalol, fluoroglicinol, 1,2,4benzenotriol, resorcinol, alquilresorcinóis, dialquilresorcinóis, orcinol monohidratado, olivetol, hidroquinona, alquilhidroquinonas, 1,1-bi-2-naftol, fenil hidroquinonas, dihidroxinaftalenos, 4,4'-(9fluorenilideno)-difenol, antrarobina, ditranol, bis(hidroxifenil)metano bifenóis, dialquilestilbestróis, bis(hidroxifenil)alcanos, bisfenol-A e derivados dos mesmos, meso-hexesterol, ácido nordihidroguaiarético, calixarenos e derivados dos mesmos, ácido tânico e similares. Outros polióis nucleares que podem ser usados incluem éter de coroa, ciclodextrinas, dextrinas e outros carboidratos (por exemplo, monossacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos, amidos e amilase).
Polióis preferidos incluem glicerol, trimetilolpropano, açúcares redutores tais como sorbitol ou pentaeritritol e oligômeros de glicerol tais como hexaglicerol. Um polímero com 21 braços pode ser sintetizado usando-se a hidroxipropil-e-ciclodextrina, que possui 21 grupos hidroxila disponíveis.
Poliaminas exemplares incluem poliaminas alifáticas tais como dietilenotriamina, N,N',N trimetildietilenotriamina, pentametildietilenotriamina, trietilenptetramina, tetraetilenopentamina, pentaetilenohexamina, dipropilenotriamina, tripropilenotetramina, bis-(3-aminopropil)-amina, bis-(3Petição 870190006418, de 21/01/2019, pág. 72/138
47/97 aminopropil)-metilamina e N,N-dimetil-dipropileno-triamina.
Poliaminas de ocorrência natural que podem ser usadas na presente invenção incluem putrescina, espermidina e espermina.
Numerosas pentaminas, tetraminas e oligoaminas adequadas presente e análogos de pentamidina adequados para invenção estão descritos em Bacqui e
Antimicrobial Agents
61, Vol. 46, N° presente.
Apresentadas correspondendo à
1, uso na col. r and Chemotherapy, January 2002,
p. 55que é incorporado por referência ao seguir são estruturas porção do radical orgânico do e ao conjugado correspondente, assumindo que hidroxilas um braço mostrados oxigênios que são
Q. Não exemplo, ilustrativas conjugado R, cada uma das no poliol de origem polimérico. Observe abaixo, derivados que, no contexto braços poliméricos, é necessário que da tenha sido transformada em que os radicais orgânicos de polióis, incluem os estrutura I, para os braços são considerados como parte de todas as hidroxilas em, por um radical orgânico parte do braço polimérico.
abaixo, Q é mostrado como O, considerado como correspondendo
Radical Orgânico * /
D-X^POLY,-Q
II derivado de poliol, façam
Nos exemplos ilustrativos porém, pode igualmente ser a S, -NH- ou -NH-C(O)-.
Conjugado Ilustrativo
0-POLYj.X-D
Q-POLYj.X-D
Π-Α
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48/97
Figure BRPI0414017B1_D0003
DXP0LYrQ
Figure BRPI0414017B1_D0004
Q-POLY]_X-D
Q-P0LYbX-D
111
Ill-A
Figure BRPI0414017B1_D0005
dxpolYtQ^· /
D-X-POLYl-Q
Q-POLY1.X-D
IV
IV-A
Figure BRPI0414017B1_D0006
veja conjugado abaixo
V
D-X.POLY,^
V-Á m = 0-40, preferivelmente 0-10 ou 0-5
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0/
D-X-P0L¥rQ
D-X-POLYj-Q
Q-POLYiJÍ-D
VI
*inclui Q Ligações Q E X.
VI-A
As ligações entre o radical orgânico R, e o segmento polimérico POLIi, ou entre POLIi e o agente ativo D, são o resultado da reação entre vários grupos reativos contidos dentro de R, POLIi e D. A química de ligação em particular empregada dependerá da estrutura do agente ativo, da presença em potencial de múltiplos grupos funcionais dentro da molécula ativa, da necessidade de etapas de proteção ou retirada de proteção, da estabilidade química do agente ativo e similares, e podem ser prontamente determinadas por aqueles especialistas na arte, com base nas informações providas no presente. Exemplos de química de ligação úteis na preparação de conjugados poliméricos da invenção podem ser encontrados, por exemplo, em Wong, S.H., (1991), Chemístry of Proteín Conjugatíon and Crosslínkíng, CRC Press, Boca Raton, FL e em Brinkley, M. (1992) A Bríef Survey of Methods for Preparing Proteín Conj ugates wíth Dyes, Haptens, and Crosslínkíng Reagents, em Bioconjug. Chem., 3, 2013. Conforme observado acima, a ligação geral entre o núcleo do polímero ramificado e cada molécula da droga compreende, preferivelmente, uma porção hidroliticamente degradável, tal como uma ligação de éster, de modo que o agente ativo seja liberado do núcleo do polímero ramificado durante o decurso do tempo.
Os conjugados poliméricos de múltiplos braços apresentados no presente (bem como as moléculas precursoras do polímero reativo correspondentes, e assim por diante) compreendem um segmento de elo de ligação Q e um segmento
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50/97 espaçante X. Espaçantes ou elos de ligação exemplares podem incluir segmentos tais como aqueles selecionados independentemente do grupo que consiste de -O-, -S-, -NH-,
-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-NH-,-OC(O)-NH-, -C(S)-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-,CH2-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-O-,C(O)-NH-CH2-, -C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-, -CH2CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-CH2CH2-CH2-, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-,CH2-CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-, -C(O)-O-CH2-, -CH2-C(O)-O-CH2-,CH2-CH2-C(O)-O-CH2-, -C(O)-O-CH2-CH2-, -NH-C(O)-CH2-, -CH2NH-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2NH-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-CH2-, -C(O)-NH-CH2-,C(O)-NH-CH2-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-, -O-C(O)-NH-CH2-CH2-,-OC(O)-NH-CH2-CH2-CH2-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2-,CH2-CH2-NH-CH2-, -C(O)-CH2-, -C(O)-CH2-CH2-, -CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(O)-,CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2NH-C(O)-, -CH2-CH2-CH2-C(O)-NH-CH2-CH2-NH-C(O)-CH2-,-CH2CH2-CH2-C(O) -NH-CH2-CH2-NH-C(O) -CH2-CH2-, -O-C(O) -NH- [CH2]0-6(OCH2CH2)0-2-, -C(O)-NH-(CH2)1-6-NH-C(O)-, -NH-C(O)-NH-(CH2)16-NH-C(O)-, -O-C(O)-CH2-, -O-C(O)-CH2-CH2- e -O-C(O)-CH2-CH2CH2-.
Em qualquer um dos exemplos acima, um grupo cicloalquileno simples, por exemplo 1,3- ou 1,4
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51/97 ciclohexileno, pode substituir qualquer grupo alquileno de dois, três ou quatro carbonos. Entretanto, para os fins da presente especificação, uma série de átomos não é considerada uma fração espaçante quando a série de átomos está imediatamente adjacente a um segmento polimérico hidrossolúvel, sendo que a série de átomos não passa de um outro monômero, de modo que a fração espaçante proposta representaria uma mera extensão da cadeia polimérica. Um espaçante ou elo de ligação conforme descritos no presente podem também compreender uma combinação de quaisquer dois ou mais dos grupos acima, em qualquer orientação.
Com referência à estrutura I, Q é um elo de ligação, preferivelmente um que seja hidroliticamente estável. Tipicamente, Q contém pelo menos um heteroátomo tal como O ou S ou NH, onde o átomo adjacente a R em Q, quando tomado em conjunto com R, representa tipicamente um resíduo do radical orgânico de núcleo R. De modo geral, Q contém desde 1 até cerca de 10 átomos, ou desde 1 até cerca de 5 átomos.
Q tipicamente contém um dos seguintes números de átomos: 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Exemplos de Qs incluem O, S
ou -NH-C(O)-.
Novamente, com referência à estrutura I, X é um
espaçante que compreende uma ligação hidrolisável, onde a ligação hidrolisável está ligada diretamente ao agente ativo D. Tipicamente, pelo menos um átomo da ligação hidrolisável está contido no agente ativo na sua forma não modificada, de modo que quando da hidrólise da ligação hidrolisável compreendida dentro de X, o agente ativo D é liberado. De modo geral, o espaçante possui um comprimento de átomos de desde cerca de 4 átomos até cerca de 50
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52/97 átomos, ou mais preferivelmente desde cerca de 5 átomos até cerca de 25 átomos, ou ainda mais preferivelmente desde cerca de 5 átomos até cerca de 20 átomos. Tipicamente, o espaçante tem um comprimento de átomos selecionado do grupo que consiste de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20. Quando o comprimento da cadeia do átomos é levado em consideração, apenas os átomos que contribuem com a distância global são levados em conta. Por exemplo, um espaçante que tem a estrutura, -CH2-C(O)-NHCH2CH2O-CH2CH2O-C(O)-O- possui um comprimento de cadeia de 11 átomos, uma vez que não se considera que os substituintes contribuam significativamente ao comprimento do espaçante.
Em ainda outra incorporação em particular, X possui a estrutura: Y-Z, onde Y é um fragmento espaçante covalentemente ligado a Z, uma ligação hidroliticamente degradável. Em certas incorporações, Z pode não constituir, em si, uma ligação hidroliticamente degradável; contudo,
quando tomado em conjunto com Y, ou pelo menos com uma
porção de Y, o mesmo forma uma ligação que é
hidroliticamente degradável.
Em ainda outra incorporação mais particular do
espaçante X, Y possui a estrutura: -(CRxRy)a-K-(CRxRy)b(CH2CH2O)c-, onde cada R1 e R2 é, em cada ocorrência, independentemente H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila e arila substituída, a varia de 0 a 12 (ou seja, pode ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12), b varia de 0 a 12 (ou seja, pode ser 0, 1, 2, 3, 4, 5,
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6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12), K é selecionado dentre -C(O)-, C(O)NH-, -NH-C(O)-, -O-, -S-, O-C(O)-, C(O)-O-, O-C(O)-O-, O-C(O)-NH-, NH-C(O)-O-, c varia de 0 a 25, e Z é selecionado dentre C(O)-O-, O-C(O)-O-, -O-C(O)-NH- e NHC(O)-O-. A estrutura em particular de K e de Z dependerá dos valores de cada um dos a, b e c, de modo que na estrutura global do espaçante X não ocorra nenhuma das ligações a seguir: -O-O-, NH-O-, NH-NH-.
Preferivelmente, Y compreende (-CH2)a-C(O)NH-(CH2)0,1(CH2CH2O) 0-10.
Em ainda outra incorporação do espaçante X, Y possui a estrutura: -(CRxRy)a-K-(CRxRy)b-(CH2CH2NH)c-, onde as variáveis têm os valores previamente descritos. Em certos casos, a presença dos curtos fragmentos de óxido de etileno ou etilamina no espaçante X podem ser úteis na obtenção de um bom rendimento durante a preparação do pró-fármaco, uma vez que a presença do elo de ligação pode auxiliar a contornar problemas associados ao impedimento estérico, devido ao polímero reativo de múltiplos braços, à estrutura do agente ativo ou uma combinação de ambos. Preferivelmente, c é selecionado do grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10.
Preferivelmente, Rx e Ry em cada ocorrência são, independentemente, H ou alquila inferior. Em uma incorporação, Rx e Ry são, em cada ocorrência, H. Em ainda outra incorporação, a varia de 0 a 5, ou seja, é selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 e 5. Em ainda outra incorporação, b varia de 0 a 5, ou seja, é selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4 e 5. Em ainda outra incorporação, c varia de 0 a 10. Em ainda outra incorporação, K é -C(O)-NH.
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A intenção é de que qualquer uma das incorporações descritas no presente se refira não somente à estrutura generalizada I, mas que também abranja combinações em particular de incorporações.
Em ainda outra incorporação, Rx e Ry são, em cada ocorrência, H, a é 1, K é -C(O)-NH e b é 0 ou 1.
Exemplos em particular de X incluem -CH2-C(O)-NH-CH2C(O)O- [aqui, Y corresponde a -CH2-C(O)-NH-CH2- e Z corresponde a -C(O)-O-] e -CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2-C(O)-O10 [aqui, Y corresponde a -CH2-C(O)-NH-(CH2CH2O)2- e Z corresponde a -C(O)-O-].
O Polímero, POLIi
Na estrutura I, POLI1 representa um polímero solúvel em água e não peptídico. POLIi, em cada braço polimérico da estrutura I é selecionado independentemente; no entanto, cada braço polimérico compreenderá, preferivelmente, o mesmo polímero. Preferivelmente, cada um dos braços (ou seja, cada -Q-POLI1-X-D) da estrutura I é idêntico.
Qualquer um dentre uma variedade de polímeros que não são 20 peptídicos e são hidrossolúveis podem ser usados para formar um conjugado de acordo com a presente invenção.
Exemplos de polímeros adequados incluem, porém, não se limitam a poli(alquileno glicóis), copolímeros de etilenoglicol e propilenoglicol, poli(álcool olefínico), 25 poli(vinilpirrolidona), poli(hidroxialquilametacrilamida), poli(hidroxialquilmetacrilato), poli(sacarídeos), poli(ahidroxiácido), poli(ácido acrílico), poli(álcool vinílico), polifosfazeno, polioxazolina, poli(N- acriloilmorfolina), tal como descrita na Patente US n°. 5.629.384, que é integralmente incorporada ao presente por referência, e
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55/97 copolimeros, terpolimeros e misturas de qualquer um ou mais dos mencionados acima.
Preferivelmente, POLIi é um polietilenoglicol
POLIi pode ter uma variedade de geometrias ou incluindo cadeias lineares, ramificado, bifurcado, entanto, POLIi é preferivelmente linear (ou seja, ou PEG.
formas, etc.; no em cada braço da bifurcado.
polimérico estrutura global de múltiplos braços) ou
Uma estrutura preferida para um pró-fármaco de múltiplos braços tendo uma configuração de polímero bifurcado é a seguinte:
XII
F representa um grupo de variáveis são conforme descrito ponto de bifurcação do grupo de é (-CH), embora o mesmo pode nitrogênio (N) . Desta maneira, bifurcado de modo a ter duas covalentemente ligadas à mesn bifurcação e as demais acima. Preferivelmente, o
ifurcação F, compreende ou
também ser um átomo de
cada braço polimérico é
frações de agente ativo
i de forma passível de
liberação, ao invés de apenas uma.
Exemplos ilustrativos de polímeros bifurcados úteis para a preparação de um polímero de múltiplos braços do tipo mostrado na Fig. XII estão descritos na Patente US n°. 6.362.254.
Quando POLIi é PEG, a sua estrutura tipicamente compreende - (CH2CH2O) n-, onde n varia desde cerca de 5 até cerca de 400, preferivelmente desde cerca de 10 até cerca de 350, ou desde cerca de 20 até cerca de 300.
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56/97
Nas incorporações ramificadas descritas no presente, cada braço polimérico POLI1 apresenta tipicamente um peso molecular que corresponde a um dos seguintes: 200, 250,
300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 1.500, 2.000,
3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 7.500, 8.000, 9.000,
10.000, 12.000, 15.000, 17.500, 18.000, 19.000, 20.000 daltons ou superior. Os pesos moleculares globais para as configurações de polímero de múltiplos braços descritas no presente (isto é, o peso molecular do polímero de múltiplos braços como um todo) geralmente corresponde a um dos seguintes: 800, 1.000, 1.200, 1.600, 2.000, 2.400, 2.800,
3.200, 3.600, 4.000, 6.000, 8.000, 12.000, 16.000, 20.000,
24.000, 28.000, 30.000, 32.000, 36.000, 40.000, 48.000,
60.000 ou superior. Tipicamente, o peso molecular global para um polímero de múltiplos braços da invenção varia
desde cerca de 800 até cerca de 60. 000 daltons.
Agente Ativo D.
Retornando agora à estrutura I, D é uma fração de
agente ativo e q (o número de braços poliméricos
independentes) varia desde cerca de 3 até cerca de 50.
Preferivelmente, q varia desde cerca de 3 até cerca de 25.
Mais preferivelmente, q fica entre 3 até cerca de 10 e possui um valor de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. A fração de agente ativo D contém pelo menos um grupo funcional adequado para ligação covalente ao polímero de múltiplos braços descrito no presente, para formar uma ligação hidrolisável, de modo que, ao ocorrer a hidrólise, o agente ativo é liberado em sua forma não modificada.
De acordo com uma incorporação da invenção, um conjugado pró-fármaco é caracterizado como um polímero que
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57/97 possui desde cerca de 3 até cerca de 25 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao mesmo. Mais particularmente, o conjugado é caracterizado como um polímero solúvel em água tendo 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao mesmo. Em ainda outra incorporação, o conjugado da invenção possui desde cerca de 3 até cerca de 8 moléculas de agente ativo covalentemente ligadas ao polímero solúvel em água.
Tipicamente, embora não obrigatoriamente, o número de braços poliméricos corresponderá ao número de agentes ativos covalentemente ligados ao polímero solúvel em água.
Em ainda outra incorporação, ao invés de ter múltiplos braços poliméricos emanando de um radical orgânico central de núcleo, um conjugado da invenção é caracterizado como um polímero solúvel em água que possui frações de agente ativo secundárias, covalentemente ligadas ao mesmo, cada uma delas preferivelmente ligada covalentemente através de uma ligação degradável. Em tal incorporação, a estrutura do conjugado pró-fármaco polimérico está descrita de modo geral como POLI1(X-D)q, onde POLI1, X, D e q são conforme estabelecido acima, e o polímero, tipicamente um polímero linear, possui q frações de agente ativo ligadas ao mesmo, tipicamente a intervalos discretos ao longo da cadeia polimérica, através do espaçante X que contém a ligação hidrolisável.
Em uma incorporação em específico, a fração de agente ativo é uma molécula pequena que possui um peso molecular de menos de cerca de 1.000. Em ainda outras incorporações, o fármaco de molécula pequena possui um peso molecular de
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58/97 menos de cerca de 800, ou até menos de cerca de
750. Em ainda outra incorporação, o fármaco de molécula pequena possui um peso molecular de menos de cerca de 500 ou, em alguns casos, até menos de cerca de 300.
As frações de agentes ativos incluem, de preferência, agentes anticancerígenos.
Prefere-se particularmente os oncoliticos que possuem pelo menos um grupo hidroxila.
Uma classe preferida de agentes ativos são camptotecinas. Em uma incorporação, a camptotecina para as uso na invenção corresponde à estrutura:
Figure BRPI0414017B1_D0007
onde cada
Figure BRPI0414017B1_D0008
independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio;
halo; acila; alquila (por exemplo, alquila substituída; alcóxi (por exemplo, alcóxi substituído; alquenila;
alquinila; cicloalquila;
hidroxila; ciano; nitro; azido;
amido; hidrazina;
amino;
amino substituído (por exemplo, monoalquilamino dialquilamino);
hidroxicarbonila;
alcoxicarbonila;
alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilamino;
carbamoilóxi; arilsulfonilóxi; alquilsulfonilóxi; -C(R?)=N(O)í-R.8 onde R7 é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou arila, i é 0 ou 1, e Rs é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclo; e RgC(O)O- onde R9 é halogênio, amino, amino substituído, heterociclo, ou Rio-O
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59/97 (CH2) m- onde m é um número inteiro entre 1 a 10 e Rio é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído; ou
R2 junto com R3, ou R3 junto com R4 formam metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituídos ou não substituídos;
R6 é H ou OR' , onde R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila; e
L é o local onde ocorre a ligação a X.
Em uma incorporação em particular, D é irinotecano, onde o H na posição hidroxila 20 está ausente no conjugado pró-fármaco polimérico de múltiplos braços final.
Figure BRPI0414017B1_D0009
Agentes ativos para uso e sedativos, energizante: medicamentos respiratórios, (relaxantes musculares), (antagonistas da dopamina), ansiolíticos (medicamentos (supressores do apetite),
indutores de contrações
(antibióticos, antivirai
antimaláricos, antie:
na invenção incluem hipnóticos ; psíquicos, tranqüilizantes, anticonvulsivos, miorrelaxantes agentes antiparkinsonianos analgésicos, antiinflamatórios, antiansiedade) , anorexígenos agentes antienxaqueca, agentes musculares, antimicrobianos :, antifúngicos, vacinas), léticos, antiepilépticos, broncodilatadores, citocinas, fatores de crescimento, agentes anticancerígenos, agentes antitrombóticos, antiPetição 870190006418, de 21/01/2019, pág. 85/138
60/97
hipertensivos, medicamentos cardiovasculares,
antiarrítmicos, antioxidantes, agentes antiasmáticos, agentes hormonais incluindo contraceptivos,
simpatomiméticos, diuréticos, agentes reguladores de
lipídeos, agentes antiandrogênicos, antiparasitários,
anticoagulantes, neoplásicos, antineoplásicos,
hipoglicemiantes, agentes e suplementos nutricionais,
suplementos promotores de crescimento, agentes antiinflamatórios intestinais (para enterite), vacinas, anticorpos, agentes de diagnóstico e agentes de contraste.
Mais particularmente, o agente ativo pode recair em uma
de muitas classes estruturais, incluindo, porém, não se
limitando a moléculas pequenas, oligopeptídeos, polipeptídeos ou miméticos, fragmentos ou análogos de proteínas, esteróides, nucleotídeos, oligonucleotídeos, eletrólitos e similares. Preferivelmente, um agente ativo para uso na invenção possui um grupo hidroxila, carboxila, tio, amino ou similares livre (ou seja, alça), que é
adequado para a ligação covalente ao polímero.
Preferivelmente, um agente ativo possui pelo menos um grupo
funcional adequado para formar a ligação hidrolisável
quando reagido com um precursor polimérico de múltiplos
braços, que é adequado para formar os pró-fármacos da invenção.
Alternativamente, o fármaco é modificado através da introdução de uma alça, adequada, preferivelmente através da conversão de um de seus grupos funcionais preexistentes em um grupo funcional adequado à formação de uma ligação covalente hidrolisável entre o polímero de múltiplos braços e o fármaco. Idealmente, tal modificação não deverá exercer
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61/97 um impacto adverso sobre a eficácia terapêutica ou a atividade do agente ativo em um grau significativo. Isto é, qualquer modificação de um agente ativo que visa facilitar a sua ligação a um polímero de múltiplos braços da invenção não deverá resultar em um decréscimo de sua bioatividade de mais de cerca de 30% em relação ao agente ativo de origem conhecido antes da modificação. Mais preferivelmente, qualquer modificação de um agente ativo que visa facilitar a sua ligação a um polímero de múltiplos braços da invenção preferivelmente não resulta em um decréscimo de sua atividade de mais de cerca de 25%, 20%, 15%, 10% ou 5% em relação ao agente ativo de origem conhecido antes da modificação.
Exemplos específicos de agentes ativos incluem proteínas, pequenas moléculas miméticas das mesmas e fragmentos ativos (incluindo variantes) dos seguintes:
asparaginase, amdoxovir (DAPD), antide, becaplermina, calcitoninas, cianovirina, denileucina diftitox, eritropoetina (EPO), agonistas da EPO (por exemplo, peptídeos desde cerca de 10 a 40 aminoácidos em comprimento e compreendendo uma seqüência nuclear em particular conforme descrita em WO 96/40749), dornase alfa, proteína estimuladora da eritropoiese (NESP), fatores da coagulação tais como Fator V, Fator VII
Fator VIIa, Fator VIII, Fator
IX, Fator X, Fator XII,
Fator XIII, fator de von
Willebrand; ceredase, cerezyme, alfa-glucosidase, colágeno, ciclosporina, alfa-defensinas, beta-defensinas, exedina-4, fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF), trombopoetina (TPO), inibidor da alfa-1-proteinase, elcatonina, fator estimulante de colônias de granulócitos e
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62/97 macrófagos (GMCSF), fibrinogênio, filgrastima, hormônios do crescimento, hormônio do crescimento humano (hGH), hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), GRO-beta, anticorpo GRO-beta, proteínas morfogênicas ósseas tais como a proteína osteomorfogênica 2, proteína osteomorfogênica 6, OP-1; fator ácido de crescimento de fibroblastos, fator básico de crescimento de fibroblastos, ligante CD40, heparina, albumina sérica humana, heparina de baixo peso molecular (LMWH), interferons tais como alfa interferon, beta interferon, gama interferon, interferon interferon, ômega interferon, tau consenso; interleucinas e receptores de interleucinas tais como receptor de interleucina-1, interleucina-2, proteínas de fusão de interleucina-2, antagonista do receptor de interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, receptor de interleucina-4, interleucina-6, interleucina-12, receptor de interleucina13, receptor de interleucina-17;
lactoferrina e fragmentos de lactoferrina, hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), insulina, proinsulina, análogos de insulina (por exemplo, insulina monoacilada conforme descrita na Patente US n°. 5.922.675), amilina, peptídeo C, somatostatina, análogos de somatostatina incluindo octreótido, vasopressina, hormônio folículo estimulante (FSH), vacina contra influenza, fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), insulinotropina, fator estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF), ativadores de plasminogênio tais como alteplase, uroquinase, reteplase, estreptoquinase, pamiteplase, lanoteplase e tenecteplase; fator de crescimento de nervos (NGF), osteoprotegerina, fator de crescimento derivado de
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63/97 plaquetas, fatores de crescimento tecidual, fator de crescimento e transformação 1, fator de crescimento endotelial vascular, fator inibidor da leucemia, fator de crescimento de queratinócitos (KGF), fator de crescimento de células gliais (GGF), receptores de células T, moléculas/antígenos CD, fator de necrose tumoral (TNF), proteína quimioatrativa para monócitos, fatores de crescimento endotelial, hormônio paratireóideo (PTH), peptídeos glucagon-símile, somatotropina, timosina alfa 1, inibidor de timosina alfa 1 IIb-IIIa, timosina beta 10, timosina beta 9, timosina beta 4, alfa-1-antitripsina, compostos de fosfodiesterase (PDE), VLA-4 (antígeno 4 muito tardio), inibidores do VLA-4, bisfosfonatos, anticorpo do vírus sincicial respiratório, gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR), desoxirribonuclease (DNase), proteína bactericida e indutora de permeabilidade (BPI) e anticorpo anti-CMV. Anticorpos monoclonais exemplares incluem etanercept (uma proteína dimérica de fusão composta da porção extracelular ligante do receptor 75kD do fator de necrose tumoral (TNF) ligado à porção Fc da
IgG-1 humana), abciximab, afeliomomab, basiliximab, daclizumab, infliximab, ibritumomab tiuexetan, mitumomab, muromonab-CD3, tositumomab conjugado com iodo-131, olizumab, rituximab e trastuzumab (herceptina).
Agentes adequados adicionais incluem, porém, não se limitam a amifostina, amiodarona, ácido aminocapróico, aminohipurato de sódio, aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, ácido aminossalicílico, amsacrina, anagrelida, anastrozole, asparaginase, antraciclinas,
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64/97 bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, buserelina, busulfano, cabergolina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cilastatina sódica, cisplatina, cladribina, clodronato, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, camptotecinas, ácido 13-cls retinóico, ácido all trans retinóico;
dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, deferoxamina, dexametasona, diclofenaco, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estramustina, etoposide, exemestano, fexofenadina, fludarabina, fludrocortisona, fluoruracil, fluoximesterona, flutamida, gencitabina, epinefrina, L-Dopa, hidroxiuréia, idarrubicina, itraconazol, lisinopril, ifosfamida, imatinib, irinotecano, goserelina, letrozole, leucovorina, levamisol, levotiroxina sódica, lomustina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, bitartarato mexiletina, nicotina, pamidronato, prednisona, raltitrexed, tamoxifeno, melfalam, mercaptopurina, de metaraminol, metotrexato, metoclopramida, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, naloxona, nilutamida, octreótido, oxaliplatina, pentostatina, procarbazina, sirolimus, temozolomida, tetrahidrocanabinol, topotecano, vincristina, granisetron;
midazolam, plicamicina, porfímero, proclorperazina, estreptozocina, teniposido, talidomida, tretinoína, vindesina, formoterol, ondansetron, tacrolimus, testosterona, tioguanina, valrubicina, vinorelbina, fluticasona, alprazolam, anfotericina B, tiotepa, vinblastina, dolasetron, leuprolide, podofilotoxinas, nucleosídeos antivirais, aroilhidrazonas, sumatriptano;
macrolídeos tais como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercin,
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65/97 azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiramicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, roquitamicina, andazitromicina swinolide
A;
fluorquinolonas tais como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina e sitafloxacina;
aminoglicosídeos tais como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amicacina, canamicina, neomicina estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato;
polimixinas tais como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penem;
penicilinas, incluindo agentes sensíveis à penicilinase tais como penicilina G, penicilina
V; agentes resistentes à penicilinase tais como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina;
agentes ativos contra microorganismos Gram negativos tais como ampicilina, amoxicilina e hetacilina, cilina e galampicilina; penicilinas antipseudomonas tais como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina piperacilina cefalosporinas tais como cefpodoxima, cefprozil, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxila, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrila, cefepima, cefixima, cefonicida, cefoperazona, cefotetano, cefmetazol,
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66/97 ceftazidima, loracarbef e moxalactam, monobactamos tais como aztreonam; e carbapenemos tais como imipenem, meropenem, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, dipropionato de beclometasona, acetonido de triancinolona, budesonida, acetamida fluticasona, brometo de ipratrópio, flunisolida, cromolina sódica e tartarato de ergotamina; taxanos tais como paclitaxel; SN-38 e tirfostinas.
A intenção é de que os fármacos exemplares acima abranjam, onde aplicável, análogos, agonistas, antagonistas, inibidores, isômeros, polimorfos e formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Conforme descrito previamente, uma classe preferida de agentes ativos é das camptotecinas. O termo composto de camptotecina”, como usado no presente, inclui o alcalóide vegetal 20(S)-camptotecina, bem como os derivados farmaceuticamente ativos, análogos e metabólitos da mesma. Exemplos de derivados da camptotecina incluem, porém, não se limitam a 9-nitro-20(S)-camptotecina, 9-amino-20(S)camptotecina, 9-metil-camptotecina, 9-cloro-camptotecina,
9- fluoro-camptotecina, 7-etil-camptotecina, 10-metilcamptotecina, 10-cloro-camptotecina, 10-bromo-camptotecina,
10- fluoro-camptotecina, 9-metoxicamptotecina, 11-fluoro- camptotecina, 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN38), 10,11metilenodioxicamptotecina e 10,11-etilenodioxicamptotecina, e 7-(4-metil-piperazinometileno)-10,11metilenodioxicamptotecina, 7-etil-10-(4-(1-piperidino)-1piperidino)-carboniloxicamptotecina, 9-hidroxicamptotecina e 11-hidroxicamptotecina. Os compostos de camptotecina particularmente preferidos incluem a camptotecina,
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67/97 irinotecano e topotecano.
Nativo e não substituído, o alcalóide vegetal da camptotecina pode ser obtido através da purificação do extrato natural, ou pode ser obtido junto à Stehlín Foundatíon for Câncer Research (Fundação Stehlín para Pesquisa do Câncer) (na cidade de Houston, Estado do Texas, EUA). As camptotecinas substituídas podem ser obtidas usando-se métodos conhecidos na literatura ou podem ser obtidas através de fornecedores comerciais. Por exemplo, a 9-nitro-camptotecina pode ser obtida junto à empresa SuperGen, Inc. (na cidade de San Ramon, Estado da Califórnia, EUA) e a 9-amino-camptotecina pode ser obtida junto à empresa Idee Pharmaceuticals (na cidade de San Diego, Estado da Califórnia, EUA). A camptotecina e vários análogos e derivados podem também ser obtidos junto a bons fornecedores comerciais de produtos químicos tais como a Sigma Chemicals.
Os compostos de camptotecina preferidos estão
Figure BRPI0414017B1_D0010
onde cada R1-R5 é independentemente selecionado do grupo que consiste de hidrogênio; halo; acila; alquila (por exemplo, C1-C6 alquila); alquila substituída; alcóxi (por exemplo, C1-C6 alcóxi); alcóxi substituído; alquenila;
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68/97 alquinila; cicloalquila; hidroxila; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; amino substituído (por exemplo, monoalquilamino e dialquilamino); hidroxicarbonila; alcoxicarbonila; alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilamino;
carbamoilóxi; arilsulfonilóxi; (O)i-R8 onde R7 é H, alquila, arila, i é 0 ou 1, e R8 cicloalquila ou heterociclo; halogênio, amino, amino heterociclo substituído, ou R10alquilsulfonilóxi; -C(R7)=Nalquenila, cicloalquila ou é H, alquila, alquenila, e R9C(O)O- onde R9 é substituído, heterociclo, O-(CH2)m- onde m é um número inteiro entre 1 a 10 e R10 é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído; ou
R2 junto com R3, ou R3 junto com R4 formam metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituídos ou não substituídos;
R6 é H ou OR', onde R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila; e
Grupos de substituição exemplares incluem grupos hidroxila, amino, amino substituído, halo, alcóxi, alquila, ciano, nitro, hidroxicarbonila, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, alquilcarbonilamino, arila (por exemplo, fenila), heterociclo e glicosila.
Em uma incorporação da invenção, a molécula pequena não é taxol, nem é à base de taxano.
Outros agentes ativos preferidos para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços conforme descrito no presente incluem platinas, análogos de oximorfona, esteróides, quinolonas, isoquinolonas e fluoroquinolonas, e nucleosídeos e nucleotídeos. As
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69/97 estruturas dos compostos ilustrativos pertencentes a cada uma das classes estruturais acima estão apresentadas abaixo.
Figure BRPI0414017B1_D0011
Cisplatina
Hidróxido de platina carboplatina
Figure BRPI0414017B1_D0012
oxaliplatina
Figure BRPI0414017B1_D0013
Naloxona
Figure BRPI0414017B1_D0014
Figure BRPI0414017B1_D0015
metilnaltrexona oximorfona
Figure BRPI0414017B1_D0016
Figure BRPI0414017B1_D0017
Figure BRPI0414017B1_D0018
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70/97 codeina oxicodona morfina
Figure BRPI0414017B1_D0019
Figure BRPI0414017B1_D0020
Budesonida
Triancinolona
Figure BRPI0414017B1_D0021
Figure BRPI0414017B1_D0022
Figure BRPI0414017B1_D0023
Figure BRPI0414017B1_D0024
Palonosetrona
Figure BRPI0414017B1_D0025
Cladribina
Gencitabina
Figure BRPI0414017B1_D0026
Fosfato de fludarabina
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Método para formar um Conjugado Pró-fármaco Polimérico de múltiplos braços
Os polímeros de múltiplos braços reativos, tais como aqueles usados para a preparação de um pró-fármaco da 5 invenção, podem ser facilmente preparados a partir de matérias primas comercialmente disponíveis de acordo com as orientações apresentadas no presente, em conjunto ao que se conhece na arte da síntese química.
PEGs de múltiplos braços com grupos terminais hidroxila, apresentando um núcleo de pentaeritritol ou um núcleo de glicerol podem ser obtidos junto à empresa Nektar, na cidade de Huntsville, Estado do Alabama, EuA. Tais PEGs de múltiplos braços podem ser usados diretamente para a conjugação com agentes ativos que possuem, por 15 exemplo, um grupo carboxila em uma posição adequada para ocorrer a ligação para, por exemplo, fornecer uma prófármaco polimérico que possua uma ligação hidrolisável éster-carboxila. Alternativamente, os grupos terminais hidroxila presentes em um precursor de polímero de 20 múltiplos braços podem ser oxidados para grupos terminais carboxila, por exemplo, para ligação às hidroxilas presentes em um agente ativo.
Alternativamente, um polímero de múltiplos braços reativo para a preparação de um pró-fármaco da invenção 25 pode ser preparado sinteticamente. Por exemplo, qualquer número de materiais adequados com núcleo de poliol podem ser adquiridos junto a um fornecedor químico tal como a empresa Aldrich (na cidade de st. Louis, Estado de Missouri, EuA). os grupos terminais hidroxila do poliol são 30 primeiramente convertidas em sua forma aniônica usando, por
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72/97 exemplo, uma base forte, de modo a propiciar um sítio adequado para a iniciação da polimerização, seguida de polimerização direta das subunidades monoméricas, como por exemplo, o óxido de etileno, para dentro do núcleo. Permite-se que a formação de cadeias continue até que se alcance um comprimento de cadeia polimérica desejado em cada um dos braços, seguido da finalização da reação, através de, por exemplo, o arrefecimento da mesma.
Em uma abordagem alternativa, um polímero ativado de múltiplos braços precursor aos pró-fármacos da invenção pode ser sinteticamente preparado através da provisão, primeiramente, de um material com núcleo de poliol desejado e da reação do poliol sob condições adequadas com um mesilato de PEG heterobifuncional que tenha um comprimento desejado, onde o terminal que não seja o terminal de mesilato de PEG é opcionalmente protegido, de modo a prevenir a reação do mesmo com o núcleo de poliol. O polímero de múltiplos braços precursor resultante torna-se então adequado para mais transformações ou para a ligação direta com um agente ativo, seguindo-se de desproteção, caso necessário.
Os precursores de polímeros de múltiplos braços è base de núcleos de poliamina podem ser preparados, por exemplo, através de ligação direta a um reagente de polímero ativado com um agente acilante tal como um éster NHS, um succinimidil carbonato, um éster BTC ou similares, de modo a prover precursores de polímero de múltiplos braços tendo um elo de ligação amida, Q. Alternativamente, uma molécula nuclear com múltiplos grupos amino pode ser ligada a um polímero com grupo terminal aldeído, tal como um PEG,
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73/97 através de aminação redutora (usando, por exemplo, um agente redutor tal como o cianoborohidreto de sódio) para fornecer um precursor de polímero de múltiplos braços tendo um elo de ligação interno amina, Q.
Apesar do polímero PEG ser descrito como um polímero representativo nas descrições sintéticas acima, tais propostas se aplicam igualmente a outros polímeros solúveis em água descritos no presente.
Os pró-fármacos da invenção podem ser formados usando10 se técnicas conhecidas de conjugação química para a ligação covalente de polímeros ativados, tais como um PEG ativado a um agente biologicamente ativo (Vide, por exemplo, Poli (ethylene glycol) Chemistry and Biological Applications, American Chemical Society (Sociedade Química Norte-Americana),
Washington, DC, 1997). A seleção de grupos funcionais, elos de ligação, grupos de proteção e similares adequados para a obtenção de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços de acordo com a invenção dependerá, em parte, dos grupos funcionais no agente ativo e da matéria prima do polímero de múltiplos braços, e será evidente às pessoas versadas na técnica, com base no teor da presente especificação.
Um polímero de múltiplos braços da invenção adequado para ligação a um agente ativo ou agente ativo derivatizado tipicamente terá um grupo funcional terminal tal como os seguintes: N-succinimidil carbonato (vide por exemplo, Patente US n°. 5.281.698 e Patente US n°. 5.468.478), amina [vide, por exemplo, Buckmann e col. Makromol. Chem. 182:1379 (1981), Zalipsky e col. Eur. Polim. J. 19:1177 (1983)] hidrazida [vide, por exemplo, Andresz e col.
Makromol. Chem. 179:301 (1978)] succinimidil propionato e
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74/97 succinimidil butanoato [vide, por exemplo, Olson e col. em Poly(ethylene glycol) Chemistry & Biological Applicatons, pp. 170-181, Harris & Zalipsky Editores, ACS, Washington, DC, 1997; vide também a Patente US n°. 5.672.662), succinimidil succinato (Vide, por exemplo, Abuchowski e col. Cancer Biochem. Biophys. 7:175 (1984) e Joppich e col., Makromol. Chem. 180:1381 (1979), succinimidil éster (vide, por exemplo, Patente US n°. 4.670.417), benzotriazol carbonato (vide, por exemplo, Patente US n°. 5.650.234), glicidil éter [vide, por exemplo, Pitha e col., Eur. J. Biochem. 94:11 (1979), Elling e col., Biotech. Appl.
Biochem. 13:354 (1991)], oxicarbonil-imidazol [vide, por exemplo, Beauchamp e col., Anal. Biochem. 131:25 (1983),
Tondelli e col., J. Controlled Release 1:251 (1985)], pnitrofenil carbonato [vide, Appl. Biochem. Biotech. , 11: Appl. Biochem. Biotech. , 27: exemplo, Harris e col., J. (1984), Patente US n°. 5.252.714], maleimida [vide, Bio/Technology 8:343 (1990),
Peptides and Proteins 2:29 (1
22:2417 (1992)], ortopiridil
Woghiren e col., Bioconj. [vide, por exemplo, Sawhney (1993)], vinilsulfona [vide, 5.900.461).
por exemplo, Veronese e col., 141 (1985); e Sartore e col.,, (1991)], aldeído [vide, por
Polym. Sci. Chem. Ed. 22:341 5.824.784, Patente US n°.
por exemplo, Goodson e col., Romani e col. em Chemistry of .984)) e Kogan, Synthetic Comm. bissulfeto [vide, por exemplo, Chem. 4:314 (1993)], acrilol e col., Macromolecules, 26:581 por exemplo, Patente US n°.
Com referência agora a uma das classes preferidas de agentes ativos, as camptotecinas, uma vez que o grupo hidroxila 20 do composto de camptotecina é estericamente
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75/97 impedidas, é difícil obter-se uma reação de conjugação em uma única etapa com rendimentos significativos. Como resultado, um método preferido é o de reagir o grupo hidroxila 20 com um elo de ligação curto ou com uma fração espaçante portando um grupo funcional adequado para reação com um polímero de múltiplos braços. Tal abordagem se aplica a várias moléculas pequenas, particularmente àquelas que possuem um sítio de ligação covalente que é inacessível para um polímero reativo entrante. Elos de ligação preferidos incluem a t-BOC-glicina ou outros aminoácidos que possuem um grupo amino protegido e um grupo ácido carboxílico disponível [Vide Zalipsky e col., Attachment of Drugs to Polyethylene Glicols”, Eur. Polym. J., Vol. 19, n°. 12, pp. 1177-1183 (1983)]. O grupo ácido carboxílico reage prontamente com o grupo hidroxila 20 na presença de um agente de ligação [por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC)] e um catalisador básico [por exemplo, dimetilaminopiridina (DMAP)]. A seguir, o grupo de proteção amino tal como t-BOC (N-tert-butoxicarbonil), é retirado através de tratamento com o agente de desproteção adequado [por exemplo, ácido trifluroacético (TFA) no caso de tBOC]. O grupo amino livre é então reagido com um polímero de múltiplos braços ou bifurcado portando grupos ácidos carboxílicos na presença de um agente de ligação [por exemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBT)] e uma base (por exemplo, DMAP).
Em uma incorporação preferida, a fração espaçante é derivada de e compreende um aminoácido e tem a estrutura HO-C(O)-CH(R”)-NH-Gp onde R” é H, C1-C6 alquila ou C1-C6 alquila substituída e Gp é um grupo de proteção protegendo
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76/97 o grupo alfa-amina do aminoácido. Grupos de proteção instáveis típicos incluem t-BOC e FMOC (9fluorenilmetiloxicarbonil). t-BOC é estável à temperatura ambiente e é facilmente retirado com soluções diluídas de TFA e diclorometano. FMOC é um grupo de proteção instável em meio básico que é facilmente retirado com soluções concentradas de aminas (geralmente piperidina a 20-55% em N-metilpirrolidona). Aminoácidos preferidos incluem alanina, glicina, isoleucina, leucina, fenilalanina e valina.
Outras frações espaçantes tendo um grupo ácido carboxílico disponível ou outro grupo funcional reativo com um grupo hidroxila e um grupo amino protegido também podem ser usadas no lugar dos aminoácidos descritos acima. Por exemplo, uma fração espaçante tendo a estrutura HOOCalquileno-NH-Gp pode ser empregada, onde Gp é conforme descrito acima e a cadeia de alquileno tem, por exemplo, cerca de 1 até cerca de 20 átomos de carbono em comprimento. Espaçantes compreendendo grupos -(CH2CH2O)ccurtos ou grupos (CH2CH2NH)c também são preferidos, nos quais c varia desde cerca de 0 até cerca de 25. Mais particularmente, c possui um valor selecionado dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12.
Em uma incorporação em particular, descrita no Exemplo 1, a conjugação é obtida reagindo-se primeiramente o composto de camptotecina com a t-BOC-glicina, em seguida, desprotegendo-se o grupo amino glicina, e então ligando-se a camptotecina modificada por glicina a uma molécula de PEG de quatro braços que compreende um núcleo de pentaeritritol.
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Em uma abordagem alternativa descrita no Exemplo 8, apresenta-se um espaçante bifuncional compreendendo um número de subunidades -(CH2CH2O)-. Um grupo funcional terminal do espaçante é um cloreto ácido (-O-C(O)-Cl) adequado para a reação com um grupo hidroxila de um agente ativo para formar um éster carbonato (ou seja, uma ligação hidrolisável), enquanto que o outro grupo funcional terminal é uma amina protegida. O espaçante bifuncional é ligado ao irinotecano, em particular na hidroxila na posição 20 do mesmo, na presença de um agente de ligação tal como DMAP, de modo a prover-se um agente ativo parcialmente modificado. No agente ativo parcialmente modificado, uma ligação hidrolisável Z foi introduzida, ligada a um espaçante Y', tendo um grupo terminal protegido que, quando da desproteção, é adequado para reação com um polímero de múltiplos braços ativado. O agente ativo parcialmente modificado é então reagido com um precursor de polímero de múltiplos braços tendo um grupo terminal reativo adequado para ligação a uma amina, de modo a prover-se uma ligação amida estável como parte da ligação global X.
O produto pró-fármaco pode ser ainda purificado. Métodos de purificação e de isolamento incluem a precipitação seguida da filtração e secagem, bem como através de cromatografia. Métodos cromatográficos adequados incluem a cromatografia de filtração em gel e a cromatografia de troca iônica.
Composições Farmacêuticas
A invenção apresenta formulações ou composições farmacêuticas para uso médico, tanto veterinário quanto
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78/97 humano, as quais compreendem um ou mais pró-fármacos poliméricos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, quaisquer outros ingredientes terapêuticos, estabilizantes ou similares. O(s) veículo(s) deverá(ão) ser farmaceuticamente aceitável(is) no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação, e não recipientes indevidamente deletérios para o mesmo. As composições da invenção podem também incluir excipientes/aditivos ou veículos poliméricos como, por exemplo, polivinilpirrolidonas, celuloses derivatizadas tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, Ficolls (um açúcar polimérico), hidroxietilamido (HES), dextratos (por exemplo, ciclodextrinas, tais como 2-hidroxipropil-e-ciclodextrina e sulfobutiléter-beta-ciclodextrina), polietilenoglicóis e pectina. As composições podem ademais incluir diluentes, agentes tampão, ligantes, desintegrantes, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo antioxidantes), agentes flavorizantes aromatizantes, agentes para mascarar o sabor, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), agentes antimicrobianos (por exemplo, cloreto de benzalcônio), edulcorantes, agentes antiestáticos, surfactantes (por exemplo, polisorbatos tais como TWEEN 20” e TWEEN 80”, e plurônicos tais como pluronic F68 e pluronic F88, que podem ser obtidos junto à empresa BASF), ésteres de sorbitano, lipídeos [por exemplo, fosfolipídeos tais como lecitina e outras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos graxos e ésteres graxos,
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79/97 esteróides (por exemplo, colesterol)] e agentes quelantes por exemplo, EDTA, zinco e outros cátions adequados).
Outros excipientes e/ou aditivos farmacêuticos adequados para uso nas composições de acordo com a invenção estão listados em
Remington:
The Science &
Practice of
Pharmacy”, 19a ed.,
Williams & Williams,
1995), e em
Physician's Desk Reference”, 52a ed.,
Medical Economics,
Montvale, NJ (1998), e em Handbook of
Pharmaceutical
Excipients”, 3a Ed.,
A.H. Kibbe Editores,
Pharmaceutical
Press, 2000.
Os pró-fármacos da invenção podem ser formulados em composições incluindo aquelas adequadas para administração oral, retal, tópica, nasal, oftálmica ou parenteral (incluindo aplicação intraperitoneal, intravenosa, subcutânea ou intramuscular). As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma farmacêutica por unidade e podem ser preparadas por quaisquer um dos métodos bem conhecidos na arte farmacêutica. Todos os métodos incluem a etapa de associar o agente ativo ou o composto (ou seja, o pró-fármaco) a um veículo que se constitui de um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as composições são preparados associando-se o composto ativo a um veículo líquido para formar uma solução ou uma suspensão ou, alternativamente, associando-se o composto ativo a componentes de formulação adequados para a formação de um produto sólido e opcionalmente particulado e então, caso seja justificado, moldar o produto em um formato desejado para sua administração. As formulações sólidas da invenção, quando particuladas, compreenderão tipicamente partículas cujas
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80/97 dimensões variarão desde cerca de 1 nanômetro até cerca de
500 mícron. De modo geral, para as formulações sólidas destinadas à administração por via intravenosa, as partículas variarão tipicamente desde cerca de 1 nm até 5 cerca de 10 mícron em diâmetro. As composições liofilizadas estéreis que são reconstituídas em um veículo aquoso antes da injeção são particularmente preferidas.
Uma formulação preferida é uma formulação sólida compreendendo o pró-fármaco polimérico de múltiplos braços 10 no qual o agente ativo D é o irinotecano. A formulação sólida compreende sorbitol e ácido lático, e é tipicamente diluída com uma injeção de dextrose a 5% ou uma injeção de cloreto de sódio a 0.9% antes da infusão intravenosa.
A quantidade do conjugado polimérico na formulação 15 variará na dependência do antagonista opióide específico empregado, da sua atividade na forma conjugada, do peso molecular do conjugado e de outros fatores, tais como a forma farmacêutica e a população de pacientes alvo, além de outras considerações e será, via de regra, prontamente 20 determinada por uma pessoa versada na técnica. A quantidade de conjugado na formulação será aquela quantidade necessária para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de camptotecina a um paciente que esteja necessitando do mesmo, de modo a alcançar pelo menos um dos 25 efeitos terapêuticos associados ao composto de camptotecina, por exemplo, o tratamento contra o câncer. Na prática, isto variará muito dependendo do conjugado em particular, da sua atividade, da gravidade da condição a ser tratada, da população de pacientes, da estabilidade da 30 formulação e similares. As composições conterão, de modo
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81/97 geral, entre 1% por peso até cerca de 99% por peso de prófármaco, tipicamente desde cerca de 2% até cerca de 95% por peso de pró-fármaco, e mais tipicamente desde cerca de 5% até 85% por peso de pró-fármaco e estes também dependerão das quantidades relativas de excipientes/aditivos contidos na composição. Mais especificamente, a composição conterá tipicamente pelo menos cerca de uma das porcentagens de pró-fármaco a seguir: 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou mais, por peso.
As composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades pequenas tais como cápsulas, mini-cápsulas, comprimidos, pílulas e similares, cada um deles contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo na forma de pó ou grânulos;
ou uma suspensão em · uma solução aquosa ou em um líquido não
aquoso tal como um xarope, um elixir, uma emulsão, uma
bebida e similares.
Um tablete pode ser feito através de compressão ou
moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados através de compressão em uma máquina adequada, com o composto ativo estando em uma forma de boa fluidez tal como em pó ou em grânulos, que é opcionalmente misturada com um ligante, desintegrante, lubrificante, diluente inerte, agente ativo de superfície ou dispersante. Os tabletes moldados compreendidos com um veículo adequado podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada.
Um xarope pode ser feito adicionando-se o composto ativo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo, sacarose, à qual pode-se também adicionar
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82/97 quaisquer ingredientes acessórios. Tais ingredientes acessórios podem incluir flavorizantes, conservantes adequados, um agente para retardar a cristalização do açúcar e um agente para aumentar a solubilidade de qualquer um dos demais ingredientes, tal como álcool poliídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.
As formulações adequadas para administração parenteral compreendem, convenientemente, um preparado aquoso estéril do conjugado pró-fármaco, o qual pode ser formulado de modo a ser isotônico com o sangue do receptor.
As formulações para borrifadores nasais compreendem soluções aquosas purificadas do agente ativo com agentes conservantes e agentes isotônicos.
Tais formulações são preferivelmente ajustadas a um pH e um estado isotônico compatíveis com as membranas mucosas nasais.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas na forma de um supositório com um veículo adequado tal como a manteiga de cacau ou gorduras hidrogenadas ou ácidos graxos carboxílicos hidrogenados.
As formulações oftálmicas são preparadas através de um método similar ao do borrifador nasal, com a exceção de que os fatores de pH e isotônicos são preferivelmente ajustados de modo a serem compatíveis com os dos olhos.
As formulações tópicas compreendem o composto ativo dissolvido ou suspenso em um ou mais meios tais como óleo mineral, petróleo, álcoois poliidroxilados ou outras bases usadas para formulações tópicas. A adição de outros ingredientes acessórios conforme descrito acima poderá ser desejável.
Também são apresentadas formulações farmacêuticas
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83/97 adequadas para administração na forma de aerossol, por inalação. Estas formulações compreendem uma solução ou suspensão do conjugado polimérico desejado ou de um sal do mesmo. A formulação desejada pode ser colocada em uma pequena câmara e nebulizada. A nebulização poderá ocorrer através de ar comprimido ou por energia ultra-sônica, de modo a formar uma pluralidade de gotículas de líquido ou de partículas sólidas compreendendo os conjugados ou os sais dos mesmos.
Métodos de Uso
Os pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços da invenção podem ser usados para tratar ou prevenir qualquer condição que responda à ação do agente ativo não modificado em qualquer animal, particularmente em mamíferos, incluindo os humanos.
os pró-fármacos da invenção são particularmente úteis como agentes anticancerígenos, ou seja, os mesmos têm demonstrado eficácia ao reduzir significativamente o crescimento de certos tipos representativos de câncer de cólon e de pulmão em estudos in vivo. Em particular, os pró-fármacos da invenção têm demonstrado uma eficácia quase cinco vezes superior na prevenção do crescimento de tumores de câncer pulmonar humano e de tumores de câncer de cólon humano, que o agente anticancerígeno correspondente em monoterapia, quando administrados em doses comparáveis, no decorrer de períodos de tempo ilustrativos, variando desde 30 a 80 dias.
os pró-fármacos poliméricos de múltiplos braços da invenção, em particular aqueles onde o fármaco de molécula pequena é um agente anticancerígeno tal como um composto de
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84/97 camptotecina, conforme descrito no presente, ou um outro agente oncolítico, são úteis no tratamento do câncer de mama, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer gástrico, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de pequenas células, carcinomas da tireóide, carcinoma renal, carcinoma dos ductos biliares, carcinoma cerebral, linfomas, leucemias, rabdomiossarcoma, neuroblastoma e similares. Os prófármacos da invenção são particularmente eficazes em atingir e acumular-se em tumores sólidos. Os pró-fármacos 10 também são úteis no tratamento do vírus HIV e de outros vírus.
Os métodos de tratamento compreendem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição ou formulação contendo um pró-fármaco polimérico da invenção a 15 um mamífero que esteja necessitando do mesmo.
Uma quantidade de dosagem terapeuticamente eficaz de qualquer pró-fármaco específico variará de um conjugado para outro, de um paciente para outro, e dependerá de fatores tais como a condição do paciente, a atividade do 20 agente ativo em particular empregado e a via de administração.
Para os agentes ativos do tipo camptotecina, preferemse as dosagens desde cerca de 0,5 até cerca de 100 mg de camptotecina/kg de peso corporal, preferivelmente desde 25 cerca de 10,0 até cerca de 60 mg/kg. Quando administrados em conjunto com outros agentes farmaceuticamente ativos, uma quantidade até menor do pró-fármaco pode ser terapeuticamente eficaz.
Métodos de tratamento também incluem a administração de 30 uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição ou
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85/97 formulação contendo um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços de um composto de camptotecina conforme descrito no presente, em conjunto com um segundo agente anticancerígeno. Preferivelmente, tais pró-fármacos do tipo 5 camptotecina são administrados em combinação com 5fluoruracil e ácido folínico, conforme descrito na Patente US n°. 6.403.569.
O pró-fármaco da invenção pode ser administrado uma ou várias vezes ao dia, preferivelmente uma vez ao dia ou 10 menos. A duração do tratamento pode ser uma vez ao dia durante um período de duas a três semanas e pode continuar por um período de meses ou mesmo anos. A dose diária pode ser administrada quer por dose única na forma de uma unidade de dosagem individual ou mediante várias unidades 15 de dosagem menores, ou por administração múltipla de dosagens subdivididas a determinados intervalos.
EXEMPLOS
Fica entendido que, embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com certas incorporações específicas 20 preferidas da mesma, a descrição acima, bem como os exemplos a seguir, servem apenas para ilustrar, e não para limitar o escopo da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações no âmbito da invenção ficarão aparentes às pessoas versadas na técnica, para as quais esta invenção é 25 pertinente .
Todos os reagentes de PEG aos quais se faz referência nos exemplos em apenso podem ser obtidos junto à Nektar Therapeutics, na cidade de Huntsville, Estado do Alabama, EUA. Todas as informações sobre 1HNMR foram geradas por um 30 espectrômetro NMR de 300 ou 400 MHz fabricado pela empresa
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Broker.
ABREVIAÇÕES
DCM: diclorometano
DCC diciclohexilcarbodiimida
DMAP dimetilaminopiridina
HCl ácido clorídrico
MeOH metanol
CM carboximetileno
HOBT hidroxibenzotriazol
TFA ácido trifluroacético
TA temperatura ambiente
SCM succinimidil
Exemplo 1
Síntese de Pentaeritritolil-(PEG-1-Metileno-2 Oxo-Vinilamino Acetato
Ligado a Irinotecano) -20K de 4 Braços
A. Síntese de t-Boc-Glicina-Irinotecano
Figure BRPI0414017B1_D0027
Irinotecano
CHj
--CHj cu3 t-Boc-Glicina
DCC, DMAP
Figure BRPI0414017B1_D0028
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Figure BRPI0414017B1_D0029
Em um frasco volumétrico, dissolveu-se 0,1 g de Irinotecano (0,1704 mmol), 0,059 g de t-Boc-Glicina (0,3408 mmol) e 0,021 g DMAP (0, 1704 mmol) em 13 mL de diclorometano (DCM) anidro. Adicionou-se à solução 0,070 g de DCC (0,3408 mmol) dissolvidos em 2 mL de DCM anidro. A solução foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O sólido foi removido usando um filtro de vidro poroso e a solução lavada com 10 mL de HCI a 0,lN em um funil separatório. A fase orgânica foi adicionalmente lavada com 10 mL de água deionizada em um funil separatório e então seca com Na2SO4. O solvente foi removido através de evaporação rotatória e o produto foi adicionalmente seco sob vácuo. íH NMR (DMSO) : δ 0,919 (t, CH2CH3) , 1,34 (s,
C(CH3)3), 3,83 (m, CH2), 7,66 (d, H aromático).
B. Desproteção de t-Boc-Glicina-Irinotecano
Figure BRPI0414017B1_D0030
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Dissolveu-se 0,1 g de t-Boc-Glicina-Irinotecano (0,137 mmol) em 7 mL de DCM anidro. Adicionou-se à solução 0,53 mL de ácido trifluroacético (6,85 mmol). A solução foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido através de evaporação rotatória. O produto bruto foi dissolvido em 0,1 mL de MeOH e então precipitado em 25 mL de éter. A suspensão foi agitada em um banho de gelo durante 30 minutos. O produto foi coletado através de filtração e seco sob vácuo. ΧΗ NMR (DMSO) : δ 0,92 (t, CH2CH3), 1,29 (t, CH2CH3), 5,55 (s, 2H) , 7,25 (s, H aromático).
C. Ligação Covalente de um Polímero de Múltiplos Braços Ativado a Glicina-Irinotecano.
ÇFJj
Figure BRPI0414017B1_D0031
IX
Dissolveram-se 0,516 g de Glicina-Irinotecano (0,976 mmol), 3,904 g de PEG(20K)-CM de 4 braços (0,1952 mmol), 0,0596 g de 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 0,488 mmol) e 0,0658 g de 2-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0,488 mmol) em 60 mL de cloreto de metileno anidro. Adicionou-se à solução resultante 0,282 g de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1,3664 mmol) . A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada
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através de um filtro de vidro poroso e o solvente foi
removido através de evaporação rotatória. O caldo foi
precipitado em 200 mL de isoprop anol frio em um banho de
gelo. O sólido foi filtrado e então seco sob vácuo.
Rendimento: 4,0 8 g. 1H NMR (DMSO): δ 0, 909 (t, CH2CH3), 1 ,28
(m, CH2CH3), 3,5 (br m, PEG), 3,92 (s, CH2), 5, 50 (s, 2H) .
Exemplo 2
Atividade Antitumoral de Pentaeritritolil-(PEG-1-Metileno-2 OxoVinilamino Acetato Ligado a Irinotecano)-20K de 4 Braços, “Peg-GliIrino-20k de 4 Braços em um Modelo de Xenoenxerto de Câncer de cólon em Camundongo
Xenoenxertos de tumores de cólon humano HT29 foram implantados subcutaneamente em camundongos atímicos (nude). Após o decurso de cerca de duas semanas de crescimento tumoral adequado (100 a 250 mg), estes animais foram divididos em grupos diferentes de dez camundongos cada. Um grupo recebeu uma dose de solução fisiológica (grupo controle), um segundo grupo recebeu uma dose de 60 mg/kg de irinotecano e um terceiro grupo recebeu uma dose de 60 mg/kg do PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços (a dose foi calculada levando-se em conta o teor de irinotecano). As doses foram administradas por via intravenosa, com uma dose sendo administrada a cada 4 dias até um total de 3 doses administradas. Os camundongos foram observados diariamente e os tumores foram medidos com um compasso de espessura, duas vezes por semana. A Figura 1 mostra o efeito do tratamento com irinotecano e com PEG-irinotecano sobre os tumores de cólon humano HT29 em camundongos atímicos.
Conforme pode ser visto nos resultados mostrados na FIG. 1, os camundongos tratados tanto com o irinotecano
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90/97 quanto com o PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços exibiram um retardo do crescimento tumoral (atividade antitumoral) que foi significativamente superior em comparação com o grupo controle. Ademais, o retardo do crescimento tumoral foi significativamente superior para o grupo de camundongos que recebeu PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços, quando comparado ao grupo de animais que receberam o irinotecano não conjugado.
Exemplo 3
Síntese de Pentaeritritolil-(PEG-1-Metileno-2 Oxo-Vinilamino Acetato Ligado a Irinotecano) -40K de 4 braços “Peg-Gli-Irino-40K de 4 braços
O PEG-GLI-Irino-40K de 4 braços foi preparado de maneira idêntica àquela descrita para o composto de 20K no Exemplo 1, com a exceção de que, na etapa C, o reagente PEG ativado de múltiplos braços empregado foi um PEG(40K)-CM de 4 braços, ao invés do material de 20K.
Exemplo 4
Síntese de Pentaeritritolil-(PEG-1-Metileno-2 Oxo-Vinilamino Acetato Ligado a SN-38) -20K de 4 Braços “Peg-Gli-SN-38-20K de 4 Braços
O PEG-GLI-SN-38-20K de 4 braços foi preparado de uma maneira similar à seu equivalente irinotecano, conforme descrito no Exemplo 1, com a exceção de que o agente ativo empregado foi o SN-38, um metabólito ativo da camptotecina, ao invés do irinotecano, onde o OH fenólico do SN-38 foi protegido com MEMCl (2-metoxietoximetil cloreto) durante as transformações químicas, seguido pela desproteção com TEA de modo a fornecer o conjugado de múltiplos braços desejado.
Exemplo 5
Síntese de Pentaeritritolil-(PEG-1-Metileno-2 Oxo-Vinilamino Acetato Ligado a SN-38) -40K de 4 Braços “Peg-Gli-SN-38-40K de 4 Braços
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O PEG-GLI-SN-38-40K de 4 braços foi preparado de maneira similar àquela da versão de 20K descrita acima, com a exceção que o reagente PEG ativado de múltiplos braços empregado foi um PEG(40K)-CM de 4 braços, ao invés do 5 material de 20K.
Exemplo 6
Estudos de Xenoenxerto Adicionais
Estudos adicionais de xenoenxerto em camundongos foram conduzidos para examinar adicionalmente a eficácia dos 10 conjugados de polímeros de múltiplos braços da invenção.
Linhagens celulares de câncer humano (linhagem celular de câncer pulmonar NCI-H460 e linhagem celular de câncer de cólon HT-29) foram implantadas por via subcutânea em camundongos atímicos, e esperou-se pelo crescimento do 15 tumor até um tamanho de aproximadamente 150 mg. Os animais foram divididos em grupos de dez camundongos cada.
Vários compostos e doses foram avaliados conforme segue: irinotecano (40, 60 e 90 mg/kg); PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços (40, 60 e 90 mg/kg); PEG-GLI-Irino-40K de 4 braços (40, 60 e 90 mg/kg); PEG-GLI-SN-38-20K de 4 braços (7,5, 15, 30 mg/kg) e PEG-GLI-SN-38-40K (7,5, 15, 30 mg/kg). As doses foram administradas por via intravenosa, com uma dose sendo administrada a cada 4 dias até um total de 3 doses administradas.
As medidas dos volumes tumorais foram apuradas durante um período de 60 a 80 dias; os volumes tumorais foram convertidos em peso tumoral. Os pesos corporais também foram medidos durante o mesmo período, de modo a proporcionar uma indicação de perda de peso. Os resultados são apresentados graficamente nas Figuras 2 a 5.
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Exemplo 7
Estudo de Farmacocinética - Xenoenxerto de Câncer de Cólon em Camundongos
Um estudo de farmacocinética (PK) comparativo de dose única de um PEG-irinotecano de múltiplos braços versus um irinotecano não modificado em camundongos nude atímicos foi conduzido para avaliar a distribuição no tumor do fármaco de origem e metabólito.
No estudo foram usados 108 camundongos atímicos, 36 camundongos por grupo, 4 animais por ponto de amostra. O fármaco foi administrado por via intravenosa em dose única. A forma do fármaco e as doses foram as seguintes: irinotecano (40 mg/kg); PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços (equivalentes de 40 mg/kg); PEG-GLI-Irino-40K de 4 braços (equivalentes de 40 mg/kg). Amostras de plasma venoso e de tecido tumoral foram coletadas nos seguintes momentos de avaliação: 20 minutos, 40 minutos, e 1, 2, 4, 12, 24, 48 e horas, e avaliadas quanto às concentrações das seguintes espécies: PEG-GLI-Irino-20K de 4 braços, PEG-GLI-Irino-40K de 4 braços, irinotecano e SN-38. Os resultados estão apresentados em gráficos nas Figuras 6 a 13.
Como pode ser visto nas Figuras 6 a 13, com base na razão de decréscimo das espécies PEGuiladas de múltiplos braços no tecido tumoral em comparação ao plasma, as espécies PEGuiladas demonstram um aumento notável no tempo de retenção no tumor, quando comparadas ao fármaco de origem não modificado.
Ao olhar-se para os resultados dos metabólitos, as concentrações de SN-38 derivado dos compostos PEGuilados parecem estar aumentando no final do período de 72 horas,
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93/97 enquanto que, contrariamente, o SN-38 derivado do irinotecano está quase inteiramente eliminado após 12 horas. Em suma, a exposição do tumor ao SN-38 após a administração de qualquer um dos compostos PEGuilados é aproximadamente cinco vezes maior que a do irinotecano durante o mesmo período de amostragem de 72 horas. Em suma, ambos os compostos PEGuilados de múltiplos braços proporcionam uma inibição mais elevada do crescimento tumoral (de cólon e de pulmão) para ambos os modelos tumorais ín vivo investigados, em comparação ao fármaco não modificado. Mais especificamente, ambos os compostos PEGuilados de múltiplos braços demonstraram uma notória supressão do crescimento tumoral quando comparados ao fármaco não modificado nos modelos de xenoenxerto em camundongos, indicando a eficácia de tais compostos como agentes anticancerígenos. Por último, a administração dos compostos de irinotecano PEGuilados de múltiplos braços descritos no presente parecem causar menos diarréia em ratos do que o irinotecano em monoterapia.
Exemplo 8
Síntese de Pentaeritritolil- (PEG-2-{2- [2-1-Hidróxi-2-Oxo-Viniloxi) Etoxi] -Etilamino}-Propen-1-ona Ligada a Irinotecano) -20K e -40K de
Braços
Esquema Ilustrativo da Reação:
Di-tert-butil o
ÜCNHGHjQtOCHíCHjOH
NH2CH2CH2OCH2CH2OH dicarbonato
NaHCO3/CH2C12/H2O
Figure BRPI0414017B1_D0032
íICISHCHjCH^CHiCIIjDCCI
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94/97 trifosgênio/DMAP
Figure BRPI0414017B1_D0033
TFA
-------►
Irinotecano/DMAP
----------------►
Figure BRPI0414017B1_D0034
Figure BRPI0414017B1_D0035
Figure BRPI0414017B1_D0036
5, PEG20k de 4 braços-SCM
6, PEG40k de 4 braços-SCM
Figure BRPI0414017B1_D0037
7, carbonato de PEG20k de 4 braços-
irinotecano
8, carbonato de PEG40k de 4 braços-
irinotecano
A. 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etanol (1)
Adicionou-se 2-(2-Aminoetoxi)etanol (10,5 g, 0,1 mol) e
NaHCO3 (12,6 g, 0,15 mol) a 100 mL de CH2CI2 e 100 mL de
H2O. A solução foi agitada à TA durante 10 minutos, e então
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95/97 adicionou-se di-tert-butil dicarbonato (21,8 g, 0,1 mol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à TA, e então extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2:CH3OH = 50:1 ~ 10:1) resultando em 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etanol (1) (16,0 g, 78 mmol, rendimento 78%)
B. 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etoxicarbonil-Irinotecano (2)
Dissolveram-se 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etanol (1) (12,3 g, 60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (14,6 g, 120 mmol) em 200 mL de CH2Cl2 anidro. Adicionou-se trifosgênio (5,91 g, 20 mmol) à solução sob agitação à temperatura ambiente. Após 20 minutos, a solução foi adicionada a uma solução de irinotecano (6,0 g, 10,2 mmol) e DMAP (12,2 g, 100 mmol) em CH2Cl2 anidro (200 mL). A reação foi agitada à TA durante 2 horas e então lavada com uma solução de HCl (pH = 3, 2 L) para remover a DMAP. As fases orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio anidro. A solução seca foi evaporada sob vácuo e submetida à cromatografia em coluna de sílica gel (CH2Cl2:CH3OH = 40:1 ~ 10:1) resultando em 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etoxicarbonil-irinotecano (2) (4,9 g, 6,0 mmol, rendimento 59%).
C. Sal de 2-(2-aminoetoxi)etoxicarbonil-irinotecano TFA (3)
Dissolveu-se 2-(2-t-Boc-aminoetoxi)etoxicarbonilirinotecano (2) (4,7 g, 5,75 mmol) em 60 mL de CH2Cl2 e adicionou-se ácido trifluroacético (TFA) (20 mL) à TA. A solução de reação foi agitada durante 2 horas. Os solventes foram então removidos sob vácuo e o resíduo foi adicionado
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96/97 a éter etílico e filtrado, resultando em um sólido de cor amarela como o produto 3 (4,3 g, rendimento 90%).
D. PEG20k-carbonato-irinotecano de 4 braços (4)
Dissolveu-se PEG20k-SCM de 4 braços (16,0 g) em 200 mL de CH2Cl2. Dissolveu-se sal de 2-(2aminoetoxi)etoxicarbonil-irinotecano TFA (3) (2,85 g, 3,44 mmol) em 12 mL de DMF e foi tratado com 0,6 mL de TEA, e então adicionado a uma solução de PEG20k-SCM de 4 braços. A reação foi agitada durante 12 horas à TA e então 10 precipitada em Et2O, resultando em um produto sólido, que foi dissolvido em 500 mL de IPA a 50 °C. A solução foi resfriada até a TA e o precipitado resultante foi coletado por filtração para resultar em PEG20k-glicina-irinotecano de 4 braços (4) (16,2 g, 7,5% de teor de fármaco, com base em análise por HPLC). Rendimento: 60%.
E. PEG40k-carbonato-irinotecano de 4 braços (4)
Dissolveu-se PEG40k-SCM de 4 braços (32,0 g) em 400 mL de CH2Cl2. Dissolveu-se sal de 2-(2aminoetoxi)etoxicarbonil-irinotecano TFA (3) (2,85 g, 3,44 mmol) em 12 mL de DMF e foi tratado com 0,6 mL de TEA, e então adicionado à solução de PEG40k-SCM de 4 braços. A reação foi agitada durante 12 horas à TA e então precipitada em Et2O, de modo a obter-se um produto sólido, que foi dissolvido em 1.000 mL de álcool isopropílico (IPA) 25 a 50 °C. A solução foi resfriada até a TA e o precipitado foi coletado por filtração para resultar em PEG40k-glicinairinotecano de 4 braços (4) (g, 3,7% de teor do fármaco, com base em análise por HPLC). Rendimento: 59%.
Muitas modificações e outras incorporações da invenção 30 ocorrerão às pessoas versadas na técnica para as quais esta
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97/97 invenção é pertinente, contando com o benefício dos ensinamentos apresentados na descrição acima. Portanto, fica entendido que a invenção não deverá ser limitada às incorporações específicas apresentadas, e de que pretende5 se incluir modificações e outras incorporações no âmbito das reivindicações em apenso. Apesar de termos específicos terem sido empregados no presente, os mesmos são usados apenas no sentido genérico e descritivo e não para fins de limitação.

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:
    II H
    R(-Q-POLI 1-CH?C-NH-CHrC-O-D)q i
    em que
    R é um radical orgânico,
    Q é um elo de ligação, em que R quando tomado junto com Q para formar R(-Q-)q, é um resíduo de um poliol após a remoção de prótons de hidroxila q, para formar um ponto de ligação para POLIi, e R(-Q)q é um resíduo de glicerol, trimetilolpropano, pentaeritritol, sorbitol ou oligômeros de glicerol após remoção de prótons de hidroxila q;
    POLIi é um polímero poli(alquileno glicol) solúvel em água,
    D é uma camptotecina; e q possui o valor de 3 a 10, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R possui um número de átomos de carbono selecionado do grupo que consiste em 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10.
  3. 3. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q compreende um heteroátomo em adição a um oxigênio poliol.
  4. 4. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 7/15
    2/9 que POLIi é um polietilenoglicol.
  5. 5. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que POLIi é linear.
  6. 6. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio nominal de POLIi varia de cerca de 500 até cerca de 20.000 daltons.
  7. 7. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio nominal do pró-fármaco é maior que cerca de 20.000 daltons.
  8. 8. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada um dos mencionados braços q do polímero 9 9
    C-Ü-POLI r^HaC-NH-CHa-C-O-U) é o mesmo.
  9. 9. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que D possui um peso molecular de menos de cerca de 800.
  10. 10. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que D é selecionado a partir de irinotecano, SN-38 e topotecano.
  11. 11. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é um composto de camptotecina que possui a estrutura:
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 8/15 onde consiste grupo hidrogênio; halo;
    independentemente selecionados do acila; C1-C6 alquila; alquila substituída; C1-C6 alcoxi;
    alcoxi substituído; alquenila; alquinila; cicloalquila;
    hidroxila; ciano;
    nitro; azido; amido; hidrazina; amino;
    monoalquilamino dialquilamino;
    hidroxicarbonila;
    alcoxicarbonila;
    alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilamino;
    carbamoilóxi ;
    arilsulfonilóxi;
    alquilsulfonilóxi; -C(R?)=N(O) i-Rs, onde
    Rv é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou arila, i é ou 1, e Rs é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclo ;
    e RgC(O)O-, onde R9 é halogênio, amino, amino substituído, heterociclo, heterociclo substituído, ou onde m é um número inteiro entre 1 a 10 e
    Rio é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído; ou
    R2 junto com R3, ou R3 junto com R4 formam metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituídos ou não substituídos;
    R6 é H ou OR' , onde R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila; e
    L é o local onde ocorre a ligação ao restante da estrutura do pró-fármaco polimérico de múltiplos braços.
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 9/15
    4/9
  12. 12. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que D possui a estrutura:
  13. 13. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:
    onde n varia de 40 a 500.
  14. 14. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio nominal total do pró-fármaco varia desde cerca de 20.000 até cerca de 80.000.
  15. 15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o mencionado pró-fármaco, quando avaliado em um modelo animal
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 10/15
    5/9 adequado para tumores cancerígenos sólidos e administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, apresenta eficácia na supressão do crescimento do tumor na medida em que seja pelo menos 1,5 vezes maior que aquela observada para o agente anticancerígeno que não foi modificado, quando avaliado durante um decurso de tempo de 30 dias.
  17. 17. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o mencionado pró-fármaco, quando avaliado em um modelo animal adequado para tumores cancerígenos sólidos e administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, apresenta eficácia na supressão do crescimento do tumor na medida em que seja pelo menos duas vezes maior que aquela observada para o agente anticancerígeno que não foi modificado, quando similarmente administrado durante um decurso de tempo de 30 dias.
  18. 18. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o mencionado pró-fármaco, quando avaliado em um modelo animal adequado para tumores cancerígenos sólidos e administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, apresenta eficácia na supressão do crescimento do tumor na medida em que seja pelo menos 1,5 vezes maior que aquela observada para o agente anticancerígeno que não foi modificado, quando similarmente administrado durante um decurso de tempo de 60 dias.
  19. 19. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o mencionado pró-fármaco, quando avaliado em um modelo animal adequado para tumores cancerígenos sólidos e
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 11/15
    6/9 administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz, apresenta eficácia na supressão do crescimento do tumor na medida em que seja pelo menos duas vezes maior que aquela observada para o agente anticancerígeno que não foi modificado, quando similarmente administrado durante um decurso de tempo de 60 dias.
  20. 20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento da doença relacionada ao inibidor da topoisomerase I em um indivíduo, a referida composição compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, conforme definido na reivindicação 14 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  21. 21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento da doença relacionada ao inibidor da topoisomerase I em um indivíduo mamífero quando parenteralmente administrado.
  22. 22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que é para uso No tratamento de um tumor sólido em um indivíduo mamífero.
  23. 23. Método para a preparação de um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato do método compreender:
    (i) o fornecimento de uma molécula pequena, D, de acordo com a estrutura VII, compreendendo um grupo hidroxila adequado para a formação de uma ligação de éster hidrolisável no sítio L,
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    7/9
    VII em que Ri e R2 são, cada um, independentemente selecionados de um grupo consistindo em hidrogênio; halo; acila; alquila C1-C6; alquila substituída; alcóxi C1-C6; alcóxi substituído; alquenila; alquinila; cicloalquila; hidroxila; ciano; nitro; azido; amido; hidrazina; amino; monoalquilamino e dialquilamino; hidroxicarbonila; alcoxicarbonila; alquilcarbonilóxi; alquilcarbonilamino;
    carbamoilóxi; arilsulfonilóxi; alquilsulfonilóxi; -C(R?)=N(O)i-Rs onde R7 é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou arila, i é 0 ou 1, e Rs é H, alquila, alquenila, cicloalquila ou heterociclo; e RgC(O)O- onde R9 é halogênio, amino, amino substituído, heterociclo, heterociclo substituído, ou Rio-O-(CH2) m- onde m é um número inteiro entre 1 a 10 e Rio é alquila, fenila, fenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído; ou
    R2 junto com R3, ou R3 junto com R4 formam metilenodióxi, etilenodióxi ou etilenóxi substituídos ou não substituídos;
    R6 é H ou OR' , onde R' é alquila, alquenila, cicloalquila, haloalquila ou hidroxialquila; e (ii) a reação da molécula pequena D com H2H-CH2-C (O)
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    8/9
    OH ou PG-NH-CH2-C (O)-OH, em que PG é um grupo de proteção, sob condições eficazes para promover a formação de uma molécula pequena parcialmente modificada correspondente a D-O-C (O) CH2NH2 or D-O-C (O)-CH2-NH-PG;
    (iii) quando a molécula pequena modificada correspondente a D-O-C (O)-CH2-NH-PG, desproteção do grupo amino contido na molécula pequena parcialmente modificada do item (ii) e (iii) reagindo a molécula pequena parcialmente modificada, D-O-C(O)CH2NH2 com um polímero de múltiplos braços solúvel em água compreendendo a estrutura:
    R (-Q-POLIi-CH2F3) q onde
    R, Q, POLIi e q são definidos conforme a reivindicação 1, e
    F3 é um ácido carboxílico ou um derivado ativado de um ácido carboxílico sob condições de reação eficazes para formar um pró-fármaco polimérico de múltiplos braços que possui a estrutura
    II H
    RÍ-Q-POLI 1-CH?C-NH-CHa-C-O-D)q .
  24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) um excedente estequiométrico em uma quantidade maior que q moles da molécula pequena parcialmente modificada é reagido com o R (-Q-POLY1-CH2-F3) q de múltiplos braços, solúvel em água.
  25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a mencionada molécula pequena D compreende grupos funcionais adicionais que são reativos a um grupo ácido carboxílico, e o mencionado método adicionalmente compreende a proteção dos mencionados
    Petição 870190006974, de 22/01/2019, pág. 14/15
    9/9 grupos funcionais adicionais com grupos de proteção adequados antes da reação com H2H-CH2-C(O)-OH ou PG-NH-CH2C(O)-OH.
  26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado adicionalmente pelo fato de compreender (iv) a remoção dos mencionados grupos de proteção das moléculas pequenas seguido oela formação do oró-fármaco íoolimérico de
    ΊΪ múltiplos braços, R(-Q-POLI 1-CH2C-NH-CHa-C-O-C)c|
  27. 27. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que D é SN-38.
  28. 28. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que D é topotecano.
  29. 29. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R, tomado junto com Q para formar R(-Q)q, é após a remoção de q prótons de hidroxila, e m varia de 0 a 5.
  30. 30. Pró-fármaco polimérico de múltiplos braços, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a camptotecina é ligada em sua posição 20 do anel.
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BR (1) BRPI0414017B8 (pt)
CA (1) CA2537336C (pt)
CY (1) CY1119303T1 (pt)
DK (1) DK1675622T3 (pt)
ES (1) ES2629696T3 (pt)
HR (1) HRP20171094T1 (pt)
HU (1) HUE036290T2 (pt)
LT (1) LT1675622T (pt)
PL (1) PL1675622T3 (pt)
PT (1) PT1675622T (pt)
SI (1) SI1675622T1 (pt)
WO (1) WO2005028539A2 (pt)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) * 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US8133881B2 (en) 2003-01-13 2012-03-13 Shire Llc Carbohydrate conjugates to prevent abuse of controlled substances
EP2626083A1 (en) * 2003-09-17 2013-08-14 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
KR101312417B1 (ko) * 2005-05-11 2013-09-27 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체
EP1891143B1 (en) 2005-06-06 2012-01-11 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
US8728493B2 (en) 2005-06-17 2014-05-20 Nektar Therapeutics Polymer based compositions and conjugates of non-steroidal anti-inflammatory drugs
CA2623239C (en) * 2005-09-22 2016-07-12 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
WO2007035938A2 (en) 2005-09-22 2007-03-29 Medivas, Llc BIS-(α-AMINO)-DIOL-DIESTER-CONTAINING POLY(ESTER AMIDE) AND POLY(ESTER URETHANE) COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
WO2007067744A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Medivas, Llc Method for assembling a polymer-biologic delivery composition
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US9603941B2 (en) * 2006-01-24 2017-03-28 Minghui Chai Method of preparing dendritic drugs
US7671067B2 (en) * 2006-02-09 2010-03-02 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of non-hodgkin's lymphomas with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamtothecin
US7462627B2 (en) * 2006-02-09 2008-12-09 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers
TWI426905B (zh) * 2006-02-09 2014-02-21 Enzon Pharmaceuticals Inc 用於乳癌、大腸直腸癌、胰臟癌、卵巢癌及肺癌之治療的７-乙基-１０羥喜樹鹼之多臂聚合性共軛物
LT1988910T (lt) * 2006-02-28 2018-01-10 Kodiak Sciences Inc. Akriloiloksietilfosforilcholiną turintys polimero konjugatai ir jų gavimo būdas
US20070292476A1 (en) * 2006-05-02 2007-12-20 Medivas, Llc Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye
JP5196498B2 (ja) * 2006-05-09 2013-05-15 メディバス エルエルシー 生分解性水溶性ポリマー
EP2019691B1 (en) 2006-05-15 2020-08-12 Massachusetts Institute of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
AU2007325631B9 (en) * 2006-11-30 2014-01-30 Nektar Therapeutics Method for preparing a polymer conjugate
WO2008098178A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Treatment of resistant or refractory cancers with multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP5428017B2 (ja) * 2007-03-23 2014-02-26 国立大学法人 熊本大学 ワクチン剤
EP2144600A4 (en) 2007-04-04 2011-03-16 Massachusetts Inst Technology POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES
WO2008144067A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Board Of Regents, University Of Texas System Methods and compositions for treatment of cancer using oncolytic rsv activity
CA2709412A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Medivas, Llc Biodegradable cationic polymer gene transfer compositions and methods of use
KR20100051722A (ko) * 2007-08-20 2010-05-17 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 피리딜 이황화 부분을 포함하는 폴리머 링커
CA2713185A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Medivas, Llc Cationic alpha-amino acid-containing biodegradable polymer gene transfer compositions
US8088884B2 (en) * 2007-09-27 2012-01-03 Serina Therapeutics, Inc. Multi-armed forms of activated polyoxazoline and methods of synthesis thereof
BRPI0817664A2 (pt) 2007-10-12 2015-03-24 Massachusetts Inst Technology Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo
US8853247B2 (en) 2007-11-02 2014-10-07 Nektar Therapeutics Oligomer-nitroimidazole anti-infective conjugates
EP2216049A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-11 Freie Universität Berlin Drug conjugates with polyglycerols
EP2268315B1 (en) * 2008-03-31 2019-07-31 Freie Universität Berlin Drug conjugates with polyglycerols
JP2011516503A (ja) * 2008-04-07 2011-05-26 インターフェース バイオロジクス，インコーポレーテッド 細菌感染症を治療するための併用療法
KR101671537B1 (ko) * 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
JP2012500207A (ja) * 2008-08-13 2012-01-05 メディバス エルエルシー Ａａｂｂ−ポリ（デプシペプチド）生分解性ポリマー及び使用方法
TW201010732A (en) * 2008-08-29 2010-03-16 Enzon Pharmaceuticals Inc Method of treating RAS associated cancer
US20110165112A1 (en) * 2008-09-19 2011-07-07 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of c-peptides
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
MX2011003063A (es) * 2008-09-23 2011-04-21 Nektar Therapeutics Composiciones y metodos para lograr concentraciones terapeuticas de farmaco sostenidas en un individuo.
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
KR20110075029A (ko) * 2008-10-21 2011-07-05 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-하이드록시캄토테신의 다중-암 고분자 컨쥬게이트로 신경모세포종의 치료
KR20100083632A (ko) * 2009-01-14 2010-07-22 울산대학교 산학협력단 표적 단백질 분해효소 감응형 항암제 전구체
MX2011011730A (es) * 2009-05-04 2011-12-08 Intezyne Technologies Inc Micelas polimericas que contienen sn-38 para el tratamiento de cancer.
KR20120104158A (ko) * 2009-07-22 2012-09-20 엔즌 파마슈티칼스, 인코포레이티드 7-에틸-10-히드록시캠토테신의 다분지형 중합 컨쥬게이트와 ｈｅｒ２ 수용체 길항제를 병용하여 ｈｅｒ２ 양성 암을 치료하는 방법
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
DK2501413T3 (da) * 2009-11-18 2019-06-11 Nektar Therapeutics Syre-saltformer af polymermedikamentkonjugater
US8765432B2 (en) 2009-12-18 2014-07-01 Oligasis, Llc Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates
CN106432747B (zh) 2010-03-01 2019-11-05 不列颠哥伦比亚大学 衍生的超支化聚丙三醇
CN103119055A (zh) * 2010-05-17 2013-05-22 塞比克斯公司 聚乙二醇化c肽
CN102339813A (zh) 2010-07-14 2012-02-01 中国科学院微电子研究所 半导体结构及其制造方法
WO2012009664A2 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Knc Ner Acquisition Sub, Inc. Bioadhesive compounds and methods of synthesis and use
WO2012015687A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Smartcells, Inc. Drug-ligand conjugates, synthesis thereof, and intermediates thereto
US8524215B2 (en) * 2010-08-02 2013-09-03 Janssen Biotech, Inc. Absorbable PEG-based hydrogels
WO2012083197A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Nektar Therapeutics Water-soluble polymer conjugates of topotecan
JP5899241B2 (ja) * 2010-12-21 2016-04-06 ネクター セラピューティクス ペメトレキセドベースの化合物のマルチアームポリマープロドラッグコンジュゲート
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
WO2012088529A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Nektar Therapeutics Polymer-sunitinib conjugates
US10220020B2 (en) 2010-12-23 2019-03-05 Nektar Therapeutics Polymer-des-ethyl sunitinib conjugates
EP2712361A4 (en) 2011-05-20 2015-03-11 Univ Howard EMETIN DERIVATIVES, PRODRUGS CONTAINING THESE DERIVATIVES, AND METHODS OF TREATING DISORDERS USING THESE PRODUCTS
WO2012166555A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Nektar Therapeutics Water - soluble polymer - linked binding moiety and drug compounds
WO2012177825A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 Bvw Holding Ag Medical device comprising boswellic acid
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN103619910B (zh) 2011-06-23 2016-08-31 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于药物递送的新颖的聚酯酰胺共聚物
CA2843875C (en) 2011-08-12 2020-01-07 Ascendis Pharma A/S High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs
CA2843503C (en) 2011-08-12 2020-12-22 Ulrich Hersel Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
CN102935066B (zh) * 2011-08-16 2014-09-17 齐鲁制药有限公司 一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法
JP6138140B2 (ja) * 2011-10-25 2017-05-31 ネクター セラピューティクス 癌患者の治療
US8383093B1 (en) * 2011-11-01 2013-02-26 Serina Therapeutics, Inc. Subcutaneous delivery of poly(oxazoline) conjugates
CN103083680B (zh) 2011-11-07 2014-12-24 北京键凯科技有限公司 聚乙二醇-氨基酸寡肽-依诺替康药物结合物及其药物组合物
RU2493848C1 (ru) * 2012-06-14 2013-09-27 Геннадий Петрович Власов Биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства (варианты)
JP6300460B2 (ja) * 2012-07-20 2018-03-28 キヤノン株式会社 化合物、および前記化合物を有する光音響イメージング用造影剤
US10132810B2 (en) 2012-11-28 2018-11-20 Nektar Therapeutics Method for assessing and predicting efficacy of breast cancer treatment with a long-acting topoisomerase I inhibitor
EP3004888A1 (en) 2013-05-31 2016-04-13 Nektar Therapeutics Method for predicting and evaluating responsiveness to cancer treatment with dna-damaging chemotherapeutic agents
AU2014296032A1 (en) 2013-07-31 2016-03-17 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
HUE052447T2 (hu) 2013-09-08 2021-04-28 Kodiak Sciences Inc A VIII. tényezõs zwitterionos polimer konjugációk
JP5721806B2 (ja) * 2013-10-04 2015-05-20 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 副作用のない抗癌剤
SG10201811365RA (en) * 2013-10-04 2019-02-27 Prolynx Llc Slow-release conjugates of sn-38
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015206667B2 (en) * 2014-01-14 2020-05-14 Nektar Therapeutics Combination-based treatment method
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN107208076A (zh) 2014-10-17 2017-09-26 科达制药 丁酰胆碱酯酶两性离子聚合物缀合物
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
PL3228650T3 (pl) * 2014-12-04 2022-06-27 Delta-Fly Pharma, Inc. Nowa pochodna PEG
JP6720447B2 (ja) 2014-12-18 2020-07-08 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． 酸感受性薬剤の送達のための薬剤送達系
AU2016381964B2 (en) 2015-12-30 2024-02-15 Kodiak Sciences Inc. Antibodies and conjugates thereof
CN107375288B (zh) 2016-05-16 2019-08-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 多臂的聚合靶向抗癌偶联物
ES2910987T3 (es) * 2016-08-09 2022-05-17 Univ Liverpool Composiciones oftálmicas
JP7250679B2 (ja) 2017-01-10 2023-04-03 ネクター セラピューティクス Ｔｌｒ作動薬化合物のマルチアームポリマーコンジュゲート及び関連の免疫療法治療の方法
JP2020105072A (ja) * 2017-03-24 2020-07-09 協和キリン株式会社 ポリエチレングリコール誘導体
CN108727584B (zh) * 2017-04-21 2021-01-05 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 抗癌偶联物
WO2018192550A1 (zh) 2017-04-21 2018-10-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 多臂靶向抗癌偶联物
US20200131555A1 (en) 2017-07-11 2020-04-30 Synthorx, Inc. Incorporation of unnatural nucleotides and methods thereof
KR102687649B1 (ko) 2017-08-03 2024-07-26 신톡스, 인크. 증식성 질환 및 감염성 질환의 치료를 위한 사이토카인 접합체
CN109776788B (zh) * 2017-11-14 2021-07-30 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 叶酸受体靶向多臂偶联物
WO2019096096A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 多臂靶向偶联物
CN109771658B (zh) * 2017-11-14 2021-12-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 靶向多臂偶联物
CN109776787B (zh) * 2017-11-14 2021-08-03 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 多臂靶向偶联物
EP3737430A4 (en) * 2018-01-08 2021-10-06 The Regents Of The University Of Colorado THREE-DIMENSIONAL IN VITRO MODELS OF LUNG TISSUE
US20200360545A1 (en) 2018-01-12 2020-11-19 Prolynx Llc Protocol for minimizing toxicity of combination dosages and imaging agent for verification
CN112203679A (zh) 2018-03-02 2021-01-08 科达制药股份有限公司 Il-6抗体及其融合构建体和缀合物
KR20210072002A (ko) 2018-09-17 2021-06-16 더 칠드런스 호스피탈 오브 필라델피아 폴리머 기반 거대분자 프로드러그
WO2020081684A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 Rensselaer Polytechnic Institute Synthesis and processing of poly(pro-drug) materials for extended drug release and uses thereof
EP3923974A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Synthorx, Inc. IL-2 CONJUGATES AND METHODS OF USE THEREOF
CN111603567A (zh) 2019-02-22 2020-09-01 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 Cd44靶向多臂偶联物
US11326022B2 (en) * 2019-08-28 2022-05-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Multi-armed polymers comprising free-radical-polymerizable monomers and compositions, systems and methods pertaining to the same
CN118325079A (zh) * 2019-08-28 2024-07-12 波士顿科学国际有限公司 多臂聚恶唑啉和与其相关的组合物、系统和方法
BR112022003335A2 (pt) 2019-09-10 2022-05-24 Synthorx Inc Conjugados de il-2 e métodos de uso para tratar doenças autoimunes
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
WO2021091986A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Synthorx, Inc. Interleukin 10 conjugates and uses thereof
ES2965179T3 (es) 2020-05-14 2024-04-11 Delta Fly Pharma Inc Derivado polimérico soluble en agua de venetoclax

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3675588D1 (de) 1985-06-19 1990-12-20 Ajinomoto Kk Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist.
US5080891A (en) 1987-08-03 1992-01-14 Ddi Pharmaceuticals, Inc. Conjugates of superoxide dismutase coupled to high molecular weight polyalkylene glycols
US5252714A (en) 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
US5281698A (en) 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
US5614549A (en) 1992-08-21 1997-03-25 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5919455A (en) * 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
US5629384A (en) 1994-05-17 1997-05-13 Consiglio Nazionale Delle Ricerche Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces
US5650234A (en) 1994-09-09 1997-07-22 Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. Electrophilic polyethylene oxides for the modification of polysaccharides, polypeptides (proteins) and surfaces
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
TW438775B (en) * 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
DE69630708T2 (de) 1995-06-07 2004-08-05 Ortho Pharmaceutical Corp. An den erythropoietin-rezeptor bindende zusammensetzungen und peptide
US5672662A (en) 1995-07-07 1997-09-30 Shearwater Polymers, Inc. Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
HU226646B1 (en) 1996-03-12 2009-05-28 Pg Txl Company Water soluble pharmaceutical compositions containing taxane derivatives
FR2746308B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-30 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des imidazolo-azoles ; leur utilisation en teinture comme coupleurs ; procede de teinture
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6624142B2 (en) * 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
PT1061954E (pt) 1998-03-12 2004-10-29 Nektar Therapeutics Al Corp Derivados de poli(etileno glicol) com grupos reactivos proximos
US6153655A (en) * 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
DE29812626U1 (de) 1998-07-15 1998-11-12 SCM Microsystems GmbH, 85276 Pfaffenhofen Kartenleser für Chipkarten
AU772074B2 (en) * 1999-04-28 2004-04-08 Vectramed, Inc. Enzymatically activated polymeric drug conjugates
WO2000066125A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US6541508B2 (en) 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
DE60026073T2 (de) 1999-12-22 2006-09-28 Nektar Therapeutics Al, Corp., Huntsville Sterisch gehinderte derivate von wasserlöslichen polymeren
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
AU2001238595A1 (en) * 2000-02-22 2001-09-03 Shearwater Corporation N-maleimidyl polymer derivatives
AU2001257577A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-03 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
US6629995B1 (en) 2000-03-31 2003-10-07 Super Gen, Inc. Camptothecin conjugates
US6777387B2 (en) * 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US6756037B2 (en) * 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
EP1301810B1 (en) 2000-07-21 2008-09-10 Services Petroliers Schlumberger Nuclear magnetic resonance methods for extracting information about a fluid in a rock
US20020182172A1 (en) 2000-11-30 2002-12-05 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
EP1427407A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-11 Luitpold Pharm Inc CONJUGATES BASED ON FATTY AMINES AND PHARMACEUTICAL AGENTS
US20030108556A1 (en) * 2001-06-08 2003-06-12 Mekalanos John J. Therapeutic uses of polyvalent compositions in infectious diseases
WO2003033525A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
KR20050040832A (ko) * 2001-10-29 2005-05-03 넥타르 테라퓨틱스 에이엘, 코포레이션 단백질 키나아제 ｃ 억제제의 중합체 공액
JP2005507934A (ja) * 2001-10-30 2005-03-24 ネクター セラピューティックス エイエル，コーポレイション レチノイン酸の水溶性ポリマー結合体
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
US20040058981A1 (en) * 2002-06-06 2004-03-25 University Of Washington Methods of using artemisinin-like compounds to prevent or delay the appearance of cancer
US7122189B2 (en) 2002-08-13 2006-10-17 Enzon, Inc. Releasable polymeric conjugates based on aliphatic biodegradable linkers
MXPA05002444A (es) * 2002-09-06 2005-09-30 Insert Therapeutics Inc Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos.
EP2626083A1 (en) 2003-09-17 2013-08-14 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs

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