JP2011530597A - マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2008年8月11日に出願された米国仮特許出願第61/087,826号明細書、2008年10月20日に出願された米国仮特許出願第61/106,928号明細書、及び2008年11月11日に出願された米国仮特許出願第61/113,328号明細書に対する優先権の利益を主張し、それらの内容は、各々、本明細書によって全体として参照により本明細書に援用される。
R(−Q−POLY1−Y−D)q
(式中、Rは、約3個〜約150個の炭素原子を有する有機コアラジカルであり、Qはリンカーであり、POLY1は水溶性非ペプチドポリマーであり、Yは、加水分解性の連結を含むスペーサーであり、従って前記加水分解性の連結が加水分解されるとDが放出され、Dは小分子であり、及びqは3以上である)を有するマルチアーム型ポリマーコンジュゲートにおいて、構造
本明細書で使用されるとき、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。従って、例えば、「ポリマー」と言うとき、それは単一のポリマー並びに2つ以上の同じ又は異なるポリマーを含み、「コンジュゲート」と言うとき、それは単一のコンジュゲート並びに2つ以上の同じ又は異なるコンジュゲートを含み、「賦形剤」と言うとき、それは単一の賦形剤並びに2つ以上の同じ又は異なる賦形剤を含み、以下同様である。
本明細書に提供されるマルチアーム型ポリマーコンジュゲートは、「プロドラッグ」とも称される。用語「プロドラッグ」は、本出願では修飾された形態の薬物を指し、かかる修飾は、典型的には薬物と化学的部分(例えばポリマー)との間の共有結合を含む。プロドラッグは生体内で酵素的に、又は非酵素的にその活性薬物形態に変換される。
上記のとおり、本明細書に提供されるとおりのコンジュゲートはマルチアームポリマーを含み、すなわち3本以上のアームを有し、ここでこのコンジュゲートは、以下の一般的構造を有する。
化合物Iでは、Rは、約3個〜約150個の炭素原子を有する有機コアラジカルである。好ましくは、Rは約3個〜約50個の炭素原子を含み、さらにより好ましくは、Rは約3個〜約10個の炭素原子を含む。すなわち、Rは、一実施形態において、3、4、5、6、7、8、9、及び10からなる群から選択される個数の炭素原子を有し得る。有機コアは場合により1つ又は複数のヘテロ原子(例えば、O、S、又はN)を含んでもよく、これは当然ながら用いられる特定のコア分子に依存する。Rは直鎖状であっても、又は環状であってもよく、典型的にはそこから少なくとも3本の独立したポリマーアームが拡がり、そのうちの少なくとも1本が、それと共有結合した活性薬剤部分を有する。好ましい有機コア分子は飽和脂肪族である。化合物Iを見ると、「q」は「R」から拡がるポリマーアームの本数に相当する。ある場合にはポリマーアームの1本又は複数は、それと共有結合した活性薬剤を有しないこともあり、むしろその末端に、典型的には合成を完了できなかった結果生じるか、又は加水分解に起因する、比較的反応し難い、又は未反応の官能基を有し得る。その場合、Dは存在せず、且つポリマーアームの少なくとも1本の個々の構造はその前駆体形態であり(又はその誘導体であり)、すなわちその末端に、活性薬剤Dではなく、官能基を有する。しかしながら、本明細書に提供されるマルチアーム型コンジュゲートの一つの特に有利な特徴は、マルチアーム型ポリマーの水溶性ポリマーアームの各々におけるその薬物負荷度である。好ましくは、いかなる隣接基相互作用の可能性もないため、マルチアーム型ポリマーの(マルチアーム型ポリマーの組成物中における)薬物負荷度は、約92%より高い。例えば、q本のポリマーアームを有するマルチアーム型ポリマーコンジュゲートについて、平均薬物負荷(マルチアーム型ポリマーの組成物中における)は、好ましくは0.92(q)以上である。さらにより好ましくは、本明細書に提供されるとおりのマルチアーム型ポリマーコンジュゲートは、少なくとも93%、94%、95%、96%、97%、98%又はさらには99%又はそれ以上の薬物負荷度(マルチアーム型ポリマーの組成物中における)を有する。
有機ラジカルRとポリマーセグメントPOLY1との間の、又はPOLY1とアルカノエート部分との間の連結は、R及びPOLY1内に含まれる様々な反応基の反応の結果として生じる。本発明のポリマーコンジュゲートの調製に有用な例示的連結反応は、例えば、Wong,S.H.、(1991年)、「Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking」、CRC Press、Boca Raton,FL及びBrinkley,M.(1992年)「A Brief Survey of Methods for Preparing Protein Conjugates with Dyes,Haptens,and Crosslinking Reagents」、Bioconjug.Chem.、3、2013頁において参照することができる。マルチアーム型ポリマーコンジュゲートのアルカノエート部分は、小分子活性薬剤との加水分解により分解可能な結合(すなわち、エステル連結)を提供し、従って時間が経つと活性薬剤はマルチアーム型ポリマーコアから放出される。
化合物Iにおいて、POLY1は水溶性非ペプチドポリマーを表す。化合物Iの各ポリマーアームにおけるPOLY1は独立して選択され、しかし好ましくは、各ポリマーアームは同じポリマーを含む。すなわち、最も好ましくは、マルチアーム型ポリマーコンジュゲートの各アームにおける各POLY1は同じである。好ましくは、アームの各々、すなわち、化合物Iの各「(−Q−POLY1−X−D)」もまた同一である。非ペプチド性且つ水溶性の種々のポリマーのうち任意のものを、本発明に係るコンジュゲートの形成に用いることができる。好適なポリマーの例としては、限定はされないが、ポリ(アルキレングリコール)、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(サッカライド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、参照により全体として本明細書に援用される米国特許第5,629,384号明細書に記載されるもの、並びに上記のいずれか1つ又は複数のコポリマー、ターポリマー、及び混合物が挙げられる。
本明細書に提供されるマルチアーム型ポリマーコンジュゲートは、q本のポリマーアームのなかに、アルカノエートセグメントを含む。アルカノエートセグメントは、薬物とのコンジュゲート形成と、その後の最終的な薬物の放出との双方のために提供される。また、アルカノエート構造は、起こり得る隣接基相互作用であって、マルチアーム型ポリマーコンジュゲート組成物における最適未満の薬物負荷及び望ましくない不純物の形成をもたらし得る隣接基相互作用の発生を防ぐようにも設計される。これは、アルカノエートセグメントの長さと、並びにそこに含まれる特定の原子及び官能基との双方によって提供される。化合物Iに示されるとおりのq本のポリマーアームの各々は、アルカノエートセグメントで終端し、ここでは小分子薬物(又は−水素又は活性エステル官能価)が、エステル連結(アルカノエートの一部を形成する)を介してポリマーアームと共有結合している。アルカノエートセグメントは−(CH2)2−(CHR1)nC(O)−O−Dに対応し、式中、R1は、存在ごとに独立してH、低級アルキル、アルキレン、又は電子求引基であり、及びnは1〜約7の整数である。R1から分かるとおり、カルボニルに対するα位、β位、γ位等の炭素は、独立して、例えば、低級アルキル、アルキレン、又は電子求引基と置換されていてもよい。α位にあり、及び程度は少ないがβ位又はγ位にある置換基、例えばメチル基等は、試薬の制御性又は選択性をより高める立体障害をもたらすことができ、従って薬物分子上に存在するような求核基(例えば、アルコール、チオール)との試薬の反応性が低下する。かかる置換基は、マルチアーム型コンジュゲートの加水分解安定性のさらなる制御を提供し得る。例えば、米国特許第6,495,659号明細書(その内容は、参照により本明細書に援用される)を参照のこと。典型的には、α位にアルキル基が存在すると、かかるアルキル基のないかかるアルカノエートについて認められるものと比べて、隣接するエステル結合に対するさらなる加水分解安定性が付与される。
ここで化合物Iに戻ると、Dは小分子活性薬剤の残基を表し、q(ポリマーアームの本数)は約3〜約50の範囲である。例示的な範囲は約3〜約10、約11〜約25、約26〜40、又は約41〜約50である。好ましくは、qは約3〜約25の範囲である。より好ましくは、qは3〜約10の範囲であり、例えば、qは、3、4、5、6、7、8、9、又は10の値を有する。好ましい実施形態において、qは4である。活性薬剤残基Dは、本明細書に記載されるマルチアーム型ポリマーと共有結合して加水分解性のエステル連結を形成するのに好適な少なくとも1つのヒドロキシル官能基を含み、従って加水分解されると、活性薬剤はその未修飾の形態で放出される。
R1〜R5は、各々、水素;ハロ;アシル;アルキル(例えば、C1〜C6アルキル);置換アルキル;アルコキシ(例えば、C1〜C6アルコキシ);置換アルコキシ;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;ニトロ;アジド;アミド;ヒドラジン;アミノ;置換アミノ(例えば、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ);ヒドロキシカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニルアミノ;カルバモイルオキシ;アリールスルホニルオキシ;アルキルスルホニルオキシ;−C(R7)=N−(O)i−R8(式中、R7は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はアリールであり、iは0又は1であり、及びR8は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又は複素環である);及びR9C(O)O−(式中、R9は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、又はR10−O−(CH2)m−(式中、mは1〜10の整数であり、及びR10は、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環である)である)からなる群から独立して選択され;又はR2がR3と共に、若しくはR3がR4と共に、置換又は非置換メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシを形成し;
R6はH又はOR’であり(式中、R’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである);及び
Lは、マルチアーム型ポリマーコンジュゲートとの結合部位である。
R1〜R5は、各々、水素;ハロ;アシル;アルキル(例えば、C1〜C6アルキル);置換アルキル;アルコキシ(例えば、C1〜C6アルコキシ);置換アルコキシ;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;ヒドロキシル;シアノ;ニトロ;アジド;アミド;ヒドラジン;アミノ;置換アミノ(例えば、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ);ヒドロキシカルボニル;アルコキシカルボニル;アルキルカルボニルオキシ;アルキルカルボニルアミノ;カルバモイルオキシ;アリールスルホニルオキシ;アルキルスルホニルオキシ;−C(R7)=N−(O)i−R8(式中、R7は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又はアリールであり、iは0又は1であり、及びR8は、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、又は複素環である);及びR9C(O)O−(式中、R9は、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、複素環、置換複素環、又はR10−O−(CH2)m−(式中、mは1〜10の整数であり、及びR10は、アルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、又は置換複素環である)である)からなる群から独立して選択され;又はR2がR3と共に、若しくはR3がR4と共に、置換又は非置換メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシを形成し;及び
R6は、H又はOR’である(式中、R’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルである)。
前述のとおり、場合によっては、本明細書に記載されるとおりのマルチアームポリマーコンジュゲートを含む組成物は、そのポリマーアームのうちの1本又は複数(one of more)に薬物Dが存在しないプロドラッグ種を含み得る。それが発生するのは、例えば、マルチアーム型反応性ポリマーの薬物Dとの反応が不完全なことに起因して起こり得る。多くの場合に、化学量論上好都合な場合であっても、すなわち反応性ポリマーアームの本数に対して過剰な薬物を使用しても、反応を最後まで駆動するのは困難であり、従って生成物はポリマー種の混合体を含み得る。しかしながら、本アルカノエートリンカーを用いることにより、本明細書に提供されるとおりのマルチアーム型ポリマープロドラッグ組成物を特徴付けるとき、最終的なコンジュゲートについての薬物負荷の程度(すなわち、割合)が有利には高くなり、典型的には92%以上、例えば、約92%〜約100%の負荷となる。
R(−Q−POLY1−X−(CH2)2(CR1H)nC(O)−O−D)m(−Q−POLY1−X−(CH2)2(CR1H)nC(O)−O−D0)s、
式中、m+s=q、但し注記として、m(薬物が結合しているポリマーアームの本数)は1以上(例えば、1〜q)である。mの値は、それに対応して0〜(q−1)の範囲となる。典型的には、薬物が存在しないとき、すなわちD0のとき、ポリマーアームは官能基Yで終端し、式中、Yは、−H又は対応するアルカン酸の誘導体(反応生成物)若しくは活性化カルボキシスクシンイミドである。より具体的には、本発明の組成物は、以下の構造を有する1つ又は複数のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート種を含み得る:
R(−Q−POLY1−X−(CH2)2(CR1H)nC(O)−O−D)m(−Q−POLY1−X−(CH2)2(CR1H)nC(O)−O−Y)s、
式中、Yは、H又は対応するアルカン酸の誘導体若しくは活性化カルボキシスクシンイミドに対応する。好ましい組成物は、全体として特徴付けるとき、0.92(q)以上のmの値を有するものである。理想的には、活性薬剤の定量的な置換の場合に、sはゼロに等しく、mがqに等しい。
マルチアーム型ポリマープロドラッグコンジュゲートの形成方法
本発明のコンジュゲート調製用のものなどのマルチアーム型反応性ポリマーは、本明細書に提供される指針に基づき、化学合成の技術分野において公知の事項を併せて考慮して、市販の出発物質から容易に調製することができる。
本発明は、獣医学用途及び人間医学用途の双方のための医薬製剤又は組成物を提供し、これは、本発明の1つ又は複数のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩を、1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体と共に含み、及び場合により任意の他の治療成分、安定剤などを含む。1つ又は複数の担体は、製剤の他の成分と適合性を有し、且つその被投与者にとって過度に有害でないという意味で薬学的に許容可能なものでなければならない。本発明の組成物はまた、ポリマー賦形剤/添加剤又は担体、例えば、ポリビニルピロリドン、誘導体化セルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ficoll(ポリマー糖)、ヒドロキシエチルデンプン(HES)、デキストレート(例えば、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン)、ポリエチレングリコール、並びにペクチンを含んでもよい。本組成物は、さらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤(抗酸化剤を含む)、香味剤、味マスキング剤、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN 20」及び「TWEEN 80」などのポリソルベート、並びにBASFから入手可能なF68及びF88などのpluronic)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、リン脂質、例えばレシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド(例えば、コレステロール))、並びにキレート剤(例えば、EDTA、亜鉛及び他のかかる好適なカチオン)を含んでもよい。本発明に係る組成物での使用に好適な他の医薬賦形剤及び/又は添加剤は、「Remington:The Science & Practice of Pharmacy」第19版、Williams & Williams、(1995年)、及び「Physician’s Desk Reference」第52版、Medical Economics、Montvale,NJ(1998年)、及び「Handbook of Pharmaceutical Excipients」第3版、A.H.Kibbe編、Pharmaceutical Press、2000年に掲載されている。
マルチアーム型ポリマープロドラッグコンジュゲートの特徴
本開示に係る例示的マルチアーム型ポリマープロドラッグの薬物動態を種々の動物モデルにおいて評価し、少なくとも一部において、投与時に薬物に対する持続的な全身曝露が実現したかどうかを判定した。本明細書に提供される実施例から、本明細書に記載される特徴を有するマルチアーム型プロドラッグを投与すると、様々なインビボ試験により支持されるとおり、薬物、例えばドセタキセルに対する持続的な全身曝露が実現され、さらに、かかる薬物に対する曝露の増加及び持続性が、本開示の主題のプロドラッグについて認められる優れた抗腫瘍活性に有効に寄与することが実証される。
本明細書に提供されるマルチアーム型ポリマープロドラッグは、任意の動物、特にヒトを含む哺乳類において未修飾の活性薬剤に反応する任意の病態を治療又は予防するために使用することができる。
CM カルボキシメチル又はカルボキシメチレン(−CH2COOH)
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIC N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DPTS 4−(ジメチルアミノ)−ピリジニウム−p−トルエンスルホネート
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
DI 脱イオン化されている
HCl 塩酸
HOBT ヒドロキシベンジルトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
K又はkDa キロダルトン
MALDI−TOF マトリクス支援レーザー脱離イオン化飛行時間
MeOH メタノール
MW 分子量
NMR 核磁気共鳴
RT 室温
SCM スクシンイミジルカルボキシメチル(−CH2−COO−N−スクシンイミジル)
SDS−PAGE ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
材料及び方法
ドセタキセル(Taxotere(登録商標))は、Hangzhou HETD Pharm & Chem Co.,Ltd、中国から購入した。
4−ARM−PEG20K−ブタン酸(「4−ARM−PEG20K−BA」)の合成
4−ARM−PEG20K−ブタノエート連結ドセタキセルコンジュゲート(「4−ARM−PEG20K−BA−DOC」)の合成
4−ARM−PEG20K−グリシン(ペンタエリスリトリル−4−ARM−(PEG−1−メチレン−2オキソ−ビニルアミノ酢酸)−20K)(「4−ARM−PEG20K−CM−GLY」)の合成
以下の実施例は、4−ARM−PEG20K−ブタン酸と、それに対する4−ARM−PEG20K−CM−グリシンとについて、実施例1に記載される4−ARM−PEG−OH出発物質における薬物(すなわち、ドセタキセル)の置換の程度を比較するための基礎として提供される。
トルエン(750ml)中のペンタエリスリトール(pentaerythitol)ベースの4−ARM−PEG20K−OH(100.0g、0.020当量)(日油株式会社)の溶液を、150mlのトルエンを留去することにより共沸乾燥した。tertブタノール(60ml、0.060モル)中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液及びtert−ブチルブロモ酢酸(12.9g、0.066モル)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下45℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を蒸留水(1,000ml)中に溶解した。1Mの水酸化ナトリウムを添加することにより溶液のpHを12に調整し、1Mの水酸化ナトリウムを定期的に添加してpHを12.0に維持しながら溶液を一晩撹拌した。1Mのリン酸を添加することによりpHを2に調整した。得られた生成物4−ARM−PEG20K−酢酸(「4−ARM−PEG20K−CM」とも称される)をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。次に濃縮抽出物をエチルエーテルに添加した。
4−ARM−PEG20K−酢酸(90.0g、0.018当量)をジクロロメタン(270ml)中に溶解し、N−ヒドロキシスクシンイミド(2.20g、0.019mol)を添加した。次にジシクロヘキシルカルボジイミド(4.13g、0.020モル)を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮し、イソプロピルアルコールを添加することにより沈殿させた。
4−ARM−PEG20K−CM−グリシン連結ドセタキセルコンジュゲート(「4アーム−PE−PEG20K−CM−GLY−DOC」)の合成
60mlの無水ジクロロメタン中の4−ARM−PEG20K−アセテート連結グリシン(4−ARM−PEG20K−CM−GLY、5.0g、0.0010当量)と、ドセタキセル(1.0g、0.0012モル)と、p−トルエンスルホン酸(toluenosulfonic acid)4−ジメチルアミノピリジン塩(1.5g、0.0051モル)との溶液に対し、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.63g、0.005モル)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン(7.5ml)中に溶解し、イソプロピルアルコールとジエチルエーテルとの1:1混合物(100ml)に加えた。沈殿生成物をろ去し、減圧乾燥した。沈殿を繰り返すと、3.7gの白色の固形生成物が得られた。
さらなる4−ARM−PEG10K−CM−グリシン連結ドセタキセルコンジュゲート:(「4−ARM−PE−PEG10K−CM−GLY−DOC」)の合成
4−ARM−PEG10K−CM−グリシン連結ドセタキセルコンジュゲートを、それらの分子量を除き上記の記載と同じように調製した。出発材料のペンタエリスリトール(pentaerythitol)ベースの4−ARM−PEG−OHの平均分子質量は10kDaであった。
4−ARM−PEG20K−TEG−α−メチルプロピオン酸(「4−ARM−PEG20K−TEG−α−MPA」)の合成
無水ジクロロメタン(80ml)中のテトラ(エチレングリコール)−(α−アミン,硫酸塩)−ω−(−α−メチルプロピオン酸,メチルエステル)(0.75g)の溶液に対し、トリエチルアミン(0.56ml)を添加し、次に固形の4−ARM−PEG20K−ベンゾトリアゾリルカーボネート(「4−ARM−PEG20K−BTC」)(8.0g)を部分量ずつ添加し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次に溶液を減圧濃縮し、生成物をイソプロピルアルコールで沈殿させ、真空乾燥した。次にそれを蒸留水(200ml)中に溶解した。溶液のpHを1Mの水酸化ナトリウムで12.1に調整し、1Mの水酸化ナトリウムを定期的に添加することによりpHを12.1に維持しながら溶液を5時間撹拌した。その後、NaCl(10g)を添加し、10%のリン酸を添加することによりpHを3に調整して、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。次に濃縮抽出物をイソプロピルアルコールに加えた。
4−ARM−PEG20K−ヘキサン酸(「4−ARM−PEG20K−HA」)の合成
4−ARM−PEG20K−オクタン酸(「4−ARM−PEG20K−OA」)の合成
0〜5℃に冷却した無水ジクロロメタン(500ml)中の8−ブロモオクタン酸(22.5g、0.101モル)と、3−メチル−3−オキセタンメタノール(11.0g、0.108モル)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6g)との溶液に対し、無水ジクロロメタン(110ml)中のN,N’−ジシクロヘキシルジカルボジイミド(dicycloxehyldicarbodiimide)(22.3g、0.108モル)の溶液を、45分間かけて滴下しながら添加した。次に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.8g)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、5%リン酸で2回洗浄した(2×250ml)。次にそれを無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物の収量28.0g。
3−メチル−3−オキセタンメタノール(14.0g)の8−ブロモオクタン酸エステルを無水ジクロロメタン(70ml)中に溶解し、溶液を0〜5℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.49ml)を添加し、混合物を0〜5℃で4時間撹拌した。トリエチルアミン(7.2ml)を添加し、混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残留物をエチルエーテル(200ml)中に溶解し、溶液をろ過した。次に溶媒を減圧留去した。収量13.5g。
無水トルエン(200ml)中のペンタエリスリトール(pentaerythitol)ベースの4−ARM−PEG20K−OH(20.0g、0.004当量)(日油株式会社)の溶液を、トルエンを留去することにより共沸乾燥した。乾燥した生成物を無水トルエン(400ml)中に溶解し、tert−ブタノール(12ml、0.012モル)中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液及び1−(7ブロモヘプチル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2,2,2]オクタン(3.7g、0.012モル)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下72℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を蒸留水(300ml)中に溶解した。溶液のpHを10%リン酸で2に調整し、溶液を室温で45分間撹拌した。次に、1Mの水酸化ナトリウムを添加することによりpHを12.5に再調整し、1Mの水酸化ナトリウムを定期的に添加してpHを12.1〜12.5に維持しながら溶液を3時間撹拌した。その後、10%リン酸を添加することによりpHを3に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
4−ARM−PEG20K−デカン酸(「4−ARM−PEG20K−DA」)の合成
0〜5℃に冷却した無水ジクロロメタン(500ml)中の10−ブロモオクタン酸(25.0g、0.100モル)と、3−メチル−3−オキセタンメタノール(10.9g、0.107モル)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.6g)との溶液に対し、無水ジクロロメタン(110ml)中のN,N’−ジシクロヘキシルジカルボジイミド(dicycloxehyldicarbodiimide)(22.1g、0.107モル)の溶液を、45分間かけて滴下しながら添加した。次に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.8g)を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、5%リン酸で2回洗浄した(2×250ml)。次にそれを無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。収量29.0g。
3−メチル−3−オキセタンメタノール(29.0g)の10−ブロモデカン酸エステルを無水ジクロロメタン(300ml)中に溶解し、溶液を0〜5℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(2.83ml)を添加し、混合物を0〜5℃で4時間撹拌した。トリエチルアミン(13.7ml)を添加し、混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残留物をエチルエーテル(400ml)中に溶解し、溶液をろ過した。次に溶媒を減圧留去した。収量28.0g。
無水トルエン(200ml)中のペンタエリスリトール(pentaerythitol)ベースの4−ARM−PEG20K−OH(20.0g、0.004当量)(日油株式会社)の溶液を、トルエンを留去することにより共沸乾燥した。乾燥した生成物を無水トルエン(400ml)中に溶解し、tert−ブタノール(12ml、0.012モル)中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液及び1−(9−ブロモノニル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2,2,2]オクタン(4.0g、0.012モル)を添加して、混合物をアルゴン雰囲気下72℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を蒸留水(300ml)中に溶解した。溶液のpHを10%リン酸で2に調整し、溶液を室温で45分間撹拌した。次に、1Mの水酸化ナトリウムを添加することによりpHを12.5に再調整し、1Mの水酸化ナトリウムを定期的に添加してpHを12.1〜12.5に維持しながら溶液を3時間撹拌した。その後、10%リン酸を添加することによりpHを3に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。
4−ARM−PEG20K−β−メチルペンタン酸(「4−ARM−PEG20K−β−MPA」)の合成
無水トルエン(37.5ml)中のペンタエリスリトール(pentaerythitol)ベースの4−ARM−PEG20K−OH(7.5g、0.0015当量)(日油株式会社)の溶液を、トルエンを留去することにより共沸乾燥した。乾燥した生成物を無水トルエン(37.5ml)中に溶解し、tert−ブタノール(9ml、0.0090モル)中のカリウムtert−ブトキシドの1.0M溶液及び1−(4−ブロモ−2−ブチル)−4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2,2,2]オクタン(2.3g、0.0083モル)を添加して、混合物をアルゴン雰囲気下70℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を蒸留水(100ml)中に溶解した。溶液のpHを10%リン酸で2に調整し、溶液を室温で15分間撹拌した。次に、1Mの水酸化ナトリウムを添加することによりpHを12.5に再調整し、1Mの水酸化ナトリウムを定期的に添加してpHを12.1〜12.5に維持しながら溶液を3時間撹拌した。その後、10%リン酸を添加することによりpHを3に調整し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ過し、減圧濃縮した後、イソプロピルアルコールで沈殿させた。沈殿生成物をろ過により取り出し、減圧乾燥した。収量3.2g。
コンジュゲートの特性決定
1H NMRにより測定したときの、ドセタキセルの様々なマルチアームコンジュゲートについての薬物置換度を以下にまとめる。
重水素化クロロホルム(CDCl3)中の異なる4−ARM−PEG−ドセタキセルコンジュゲートの試料を1H NMRにより分析し、ポリマー骨格(bacbone)の積分値を8.10ppmのドセタキセルの芳香族プロトンの積分値と比較した。得られた全てのスペクトルの平均プロトンピーク積分値に基づき、薬物置換度を決定した。
さらなるマルチアーム型ポリマーアルカノエート連結ドセタキセルコンジュゲートの合成
実施例1に記載のとおり以下の4−ARM−PEG20K−アルカン酸を調製した:4−ARM−PEG20K−α−メチルプロピオン酸(4−ARM−PEG20K−MPA)、4−ARM−PEG20K−ヘキサン酸(4−ARM−PEG20K−HA)、4−ARM−PEG20K−オクタン酸(4−ARM−PEG20K−OA)、及び4−ARM−PEG20K−デカン酸(4−ARM−PEG20K−DA)。以下のマルチアーム型ブタン酸もまた調製した:4−ARM−PEG10K−ブタン酸(4−ARM−PEG10K−BA)、4−ARM−PEG30K−ブタン酸(4−ARM−PEG30K−BA)、及び4−ARM−PEG40K−ブタン酸(4−ARM−PEG40K−BA)。合成の詳細な説明は、それぞれ以下の実施例12A〜Cのとおりである。
4−ARM−PEG10K−ブタン酸(「4−ARM−PEG10K−BA」)の合成
4−ARM−PEG30Kブタン酸(「4−ARM−PEG30K−BA」)の合成
4−ARM−PEG40K−ブタン酸(「4−ARM−PEG40K−BA」)の合成
ヒト肺癌及び結腸癌のマウス異種移植片モデルにおける4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの抗腫瘍活性
以下の試験の目的は、限定的なドセタキセル感受性しか示さない非小細胞肺(H460)及び結腸直腸(LS174T、LoVo)マウス腫瘍異種移植モデルにおける4−ARM−PEG20K−BA−DOCの抗腫瘍活性を評価することであった。
Sprague−Dawleyラットにおけるドセタキセル及び4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの薬物動態
この試験の目的は、ラットに対する静脈内注入後のドセタキセル及び4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの薬物動態及び排出を評価することであった。
ビーグル犬におけるドセタキセル及び4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの薬物動態
本試験の目的は、イヌへの静脈内注入後のドセタキセル及び4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの薬物動態及び排出を評価することであった。
終末排泄速度定数の非線形混合効果モデリング
ドセタキセル又は4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセル投与後のドセタキセルの薬物動態を測定する間、大多数の動物について、濃度が定量の下限(1ng/mL)又はその近傍となることに起因した隣接する試料採取時点間の血漿中ドセタキセル濃度の変動及び/又は不完全な濃度−時間プロファイルの発生に伴い、終末排泄速度定数λzの確実な値を得ることはできないことが認められた。加えて、実施例14では、ラットを15匹群のなかから全群を通じた交互の重複スパースサンプリング方法を用いてサンプリングすることにより、全サンプリング時間を網羅した。これらの要因の全てが、所与の動物の最終的な濃度−時間プロファイルにおける疎データの発生に関与した。
ドセタキセル又は4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの投与後のラットにおける血漿中ドセタキセル濃度−時間プロファイルは、それぞれのモデルに良好にフィットした。4つ全ての治療群についてλzの母集団推定を求めることが可能であった。その結果から、いずれの用量の4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセル投与後も、終末排泄相におけるドセタキセル濃度は、ドセタキセルの投与後と比べて持続性が高いことが分かる。
ドセタキセル又は4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセル投与後のイヌにおける血漿中ドセタキセル濃度−時間プロファイルは、それぞれのモデルに良好にフィットした。4つ全ての治療群についてλzの母集団推定を求めることが可能であった。このモデリングから、いずれの用量の4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセル投与後も、終末排泄相におけるドセタキセル濃度は、ドセタキセルの投与後と比べて持続性が高いことが裏付けられ、これはラットにおいて認められた傾向と一致している。
H460 NSCLC腫瘍断片を皮下移植した雌性無胸腺ヌードマウスにおける4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの薬物動態試験
この試験の目的は、H460 NSCLC腫瘍を有する無胸腺雌マウスの血漿中及び腫瘍組織中において、ドセタキセルの薬物動態を4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセル投与後とドセタキセル投与後とで比較し、全血球計算値に対する影響を決定することである。この実施例では、薬物動態結果をまとめる。
マウス、ラット、イヌ及びヒト血漿中における4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの安定性
この試験の目的は、マウス、ラット、イヌ、及びヒト血漿中における4−ARM−PEG20K−BA−ドセタキセルの安定性を評価することであった。
例示的マルチアーム型ポリマーアルカノエート連結ドセタキセルコンジュゲートの用量漸増試験
この試験は、ポリマーサイズ及びリンカーアイデンティティがコンジュゲートの毒性に対して与える影響を調べるために行った。実施例12に記載されるとおりのドセタキセルコンジュゲートを調べることにより、Sprague−Dawleyラットに単回用量として投与したときのそれらの最大耐容量(MTD)を測定した。
Claims (44)
- Dが抗癌剤である、請求項1に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
- Rが約3個〜約25個の炭素原子を有する、請求項1又は2に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
- Rが直鎖状又は環状である、請求項3に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
- Rが、Qと併せて考慮するとき、ポリオール、ポリチオール、又はポリアミンの残基である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のマルチアームポリマーコンジュゲート。
- Rが、「q」本のアーム上のQと併せて考慮するとき、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、又はグリセロールオリゴマーの残基である、請求項5に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Qが加水分解に安定である、請求項1に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Qが約1個〜約10個の原子を含む、請求項7に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Qが、−O−、−S−、−NH−、及び−NH−C(O)からなる群から選択される、請求項7又は8に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- POLY1が、ポリ(アルキレングリコール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)、ポリ(サッカライド)、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリ(アクリル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ(N−アクリロイルモルホリン)、又はこれらのコポリマー若しくはターポリマーからなる群から選択されるポリマーである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- POLY1がポリエチレングリコールである、請求項10に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- POLY1が直鎖状である、請求項11に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- POLY1の重量平均分子量が、約200〜約30,000ダルトンの範囲である、請求項1〜12のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- 前記コンジュゲートの重量平均分子量が約20,000ダルトン以上である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Xが、約1原子〜約50原子の原子長を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Xが、約1原子〜約25原子の原子長を有する、請求項15に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Xが−O−である、請求項15に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- qの値が、3、4、5、6、7、8、9、及び10からなる群から選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- 前記「q」本のポリマーアームの各々(−Q−POLY1−X−(CH2)2−(CHR1)nC(O)OD)が同じである、請求項1〜18のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Dが、タキサン又はカンプトテシンの残基である、請求項1〜19のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- Dが、パクリタキセル又はドセタキセルの残基である、請求項20に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- qが3又は4である、請求項22に記載のコンジュゲート。
- 全体としての公称平均分子量が約10,000〜約80,000の範囲である、請求項24に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、イソプロピル及びイソブチルから選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- R1が、ハロゲン化物、ニトリル、−NO2、及び−CF3から選択される、請求項1〜23のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項24に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲートと薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 固形腫瘍タイプの癌に好適な動物モデルにおいて評価し、治療有効量を投与するとき、投与後34日目における固形腫瘍容積(mm3)に基づき評価して、当量で投与したときの未修飾の抗癌剤について認められる腫瘍成長の少なくとも2倍程度腫瘍成長を抑制するのに有効である、請求項29に記載の組成物。
- 前記動物モデルが、ヒト前立腺癌のマウスD−145異種移植片モデルである、請求項30に記載の組成物。
- ラットにおける単回投与試験で評価したとき、ドセタキセルと比較して3倍以上低い毒性を示す、請求項29に記載の組成物。
- マルチアーム型ポリマーコンジュゲートを、それを必要とする哺乳類対象に送達する方法であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を前記哺乳類対象に投与するステップを含む、方法。
- 哺乳類対象において癌を治療する方法であって、
1つ又は複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に対し、前記対象において前記1つ又は複数の固形腫瘍の増殖の阻害を生じるのに有効な期間にわたり、請求項1〜27のいずれか一項に記載のコンジュゲートの治療有効量を投与するステップであって、Dは抗癌剤である、ステップ、
を含む、方法。 - 前記癌性固形腫瘍のタイプが、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- ドセタキセルによる治療に反応する病態について哺乳類対象を治療する方法であって、請求項24に記載のコンジュゲートの治療有効量を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記コンジュゲートが92%以上の薬物負荷により特徴付けられる、請求項29に記載の組成物。
- 前記コンジュゲートの重量平均分子量が約20,000ダルトンである、請求項38に記載のマルチアーム型ポリマーコンジュゲート。
- マルチアームポリマー薬物コンジュゲートを調製する方法であって、
「q」本のポリマーアームであって、各々がその末端に反応性のカルボン酸基又は活性化エステル等価物を有するポリマーアームを有するマルチアーム水溶性ポリマー試薬を、小分子薬物の立体障害性第二級又は第三級アルコールの「q」当量以上と、エステル連結を介した前記小分子薬物の前記マルチアーム水溶性ポリマー試薬とのコンジュゲート形成を生じさせることによりマルチアーム水溶性ポリマー薬物コンジュゲートを形成するのに有効な条件下で反応させるステップであって、前記ポリマーアームの92%以上が、それと共有結合した小分子薬物を有し、前記コンジュゲートが、前記ポリマーアームの各々において前記エステル連結に隣接したリンカーを有し、前記リンカーには、前記エステルカルボニルとの隣接基相互作用が可能な官能基であって、それにより前記小分子薬物の置換能を有する五員又は六員環生成物を形成する官能基が存在しない、ステップ、
を含む、方法。 - 前記リンカーが、構造−(CH2)1又は2(CR1H)nC(O)−O−(式中、R1は、存在ごとに、H、低級アルキル、又は電子求引基から独立して選択され、及びnは1〜7の整数である)を有するアルカノエートリンカーである、請求項42に記載の方法。
- 前記反応させるステップの前に、前記リンカーが前記薬物と、又は前記ポリマーアームの各々と共有結合される、請求項42又は43に記載の方法。
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