WO2016088858A1 - 新規ｐｅｇ誘導体 - Google Patents

新規ｐｅｇ誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2016088858A1
WO2016088858A1 PCT/JP2015/084068 JP2015084068W WO2016088858A1 WO 2016088858 A1 WO2016088858 A1 WO 2016088858A1 JP 2015084068 W JP2015084068 W JP 2015084068W WO 2016088858 A1 WO2016088858 A1 WO 2016088858A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
salt
hydrogen atom
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/084068
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
清 江島
正和 福島
Original Assignee
Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 filed Critical Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社
Priority to RU2017122971A priority Critical patent/RU2697551C2/ru
Priority to CN201580065673.8A priority patent/CN107001617B/zh
Priority to AU2015355965A priority patent/AU2015355965B2/en
Priority to EP15864609.1A priority patent/EP3228650B1/en
Priority to US15/520,956 priority patent/US10111955B2/en
Priority to ES15864609T priority patent/ES2910659T3/es
Priority to KR1020177014667A priority patent/KR102138415B1/ko
Priority to JP2016562685A priority patent/JP6542799B2/ja
Priority to PL15864609T priority patent/PL3228650T3/pl
Publication of WO2016088858A1 publication Critical patent/WO2016088858A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
    • C08G65/325—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/44—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance using nuclear magnetic resonance [NMR]
    • G01R33/46—NMR spectroscopy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

　安全性が高く、抗腫瘍効果が持続し、投与手段、投与回数を改善できる新たな悪性腫瘍治療薬の提供。　一般式（１） 〔式中、Ｒ1は、単結合、－Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2)n1ＣＯ－、又は－Ｎ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－を示し；　Ｒ2は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ） で表される基を示し； ｍは１０～１０００の数を示し； 矢印は結合部位を示す。〕 で表される化合物又はその塩。

Description

新規ＰＥＧ誘導体
　本発明は、悪性腫瘍治療薬として有用な新規ＰＥＧ誘導体及びそれを含有する医薬品に関する。
　シタラビン、１－（２’－シアノ－２’－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン、ゲムシタビン、デシタビン、５－アザシチジン、ＲＸ－３１１７（Ｒｅｘａｈｎ）、ＳＧＩ－１１０（Ａｓｔｅｘ）等のシトシン誘導体は、癌のＤＮＡポリメラーゼを阻害し、或いは、癌の細胞周期を調節（Ｇ２／Ｍアレスト）し、白血病細胞の分化を誘導する作用を有することから、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、肺癌、乳癌等の悪性腫瘍治療薬として有用である（特許文献１、非特許文献１～３）。これらのシトシン誘導体による悪性腫瘍の治療法は、通常数時間～数週間の持続点滴静脈内注射の投与が行なわれる（非特許文献１等）。
　また、マイトマイシンＣは、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、胃癌、結腸・直腸癌、肺癌、膵癌、肝癌、子宮頸癌、子宮体癌、頭頸部腫瘍、膀胱腫瘍の治療に用いられる抗がん剤である。しかし、マイトマイシンＣも通常連日静脈内投与が行なわれる。またゲフィチニブ、エルロチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼを選択的に阻害する分子標的抗がん剤であり、非小細胞肺癌、膵癌、脳神経膠芽腫、頭頚部扁平上皮癌等に用いられる。さらに、ラパチニブ、スニチニブもチロシンキナーゼ阻害剤であり、乳癌等に用いられている。しかし、これらの分子標的薬も、急性肺障害、間質性肺炎等の副作用が問題となっている。
　また、パクリタキセル、ドセタキセルは、肺癌、卵巣癌、乳癌、頭頸部癌、進行性カポジ肉腫等の治療に用いられる抗がん剤である。しかし、これらタキサン系の抗がん剤も白血球減少などの骨髄抑制、末梢神経障害等の副作用がある他、水溶性が乏しく、止む無く、溶解補助剤のクレモフォールを使用しているものの、重篤なアレルギー症状が出る為、ヒスタミンＨ１、Ｈ２の拮抗剤による前処置が不可欠であり、投薬の際に煩雑な作業が臨床現場で要請されている。また、溶解補助剤としてヒト血清アルブミンを使用する場合もあるが、ヒト血清アルブミン不足やエイズ等のウィルス感染の恐れ等が懸念されている。
　従来の低分子化合物からなる抗がん剤は、静脈内投与や経口投与等で臨床応用されているが、その有効利用率は極めて低く、投与された量の極一部の量しか腫瘍に到達していないのが現状である。また、全身に分布する結果、全身毒性が問題となり、効果と毒性のバランスで用量が決まるため、全身毒性が生じ、薬効発現に必要十分な量の抗がん剤の投与ができていない場合が殆どである。
　近年、以上の問題を克服する目的で、幾つかのドラッグデリバリーシステムが開発されている。例えば、生体許容性の素材成分から成るリン脂質リポソーム、高分子ミセル或いは水溶性高分子に低分子の抗がん剤を物理的に包埋したり化学的に共有結合したりする方法でのドラッグデリバリーシステム（以下、ＤＤＳと言う）がその代表例である。
　静脈内投与用のリポソーム製剤の場合は、毛細血管内を問題なく通過させるため、また、腫瘍近傍の新生血管を通過できる様に、２００～３００ｎｍに粒子サイズが制御されている他、リポソーム粒子の膜表面が分子量２，０００程度のポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと言う）により被覆されているので、生体内の貪食細胞への取り込みが概ね回避できている。
　高分子ミセル製剤の場合では、５０ｎｍに粒子径が制御されており、また、該粒子の膜表面がＰＥＧで被覆されているので、生体内の貪食細胞への取り込みが概ね避けられており、腫瘍の近傍の新生血管を通過でき易いとの報告がある。
　しかしながら、以上のナノ微粒子を用いた製剤の血中半減期は比較的短く、腫瘍へのターゲッティングも不十分であり、本来の目的が十分には達成できていないのが現状である。
　一方、生体適合性が高く、水溶性も高い合成高分子のＰＥＧ、特に、高粘度溶液になり難い４本鎖のＰＥＧ（分子量が４万）に抗がん剤を化学的に共有結合した誘導体の臨床応用試みが最近なされ始めている。
J. Med. Chem. 1991年, 34巻，2917-2919 J. Med. Chem. 1993年, 36巻，4813-4819 キロサイドTM注　添付文書
　しかしながら、該ＰＥＧと抗がん剤の間の化学結合は、血中内での徐放を意識する余り、血中内のエステラーゼやカルボキシラーゼ等の分解酵素で比較的分解され易いエステル結合やカルバメート結合に限られており、血中での長時間の安定性が乏しく、腫瘍組織へのターゲッティング効率も余り良くなく、ＤＤＳ本来の目的が達成できていない。
　また、最近、酸やアルカリで分解され難いカルバメート結合により、４本鎖のＰＥＧと抗がん剤（ＣＰＴ－１１）の活性成分であるＳＮ－３８を共有結合させた報告があるが、カルバメート結合の弱点をある程度克服したに過ぎない。又、カルバメート結合体を合成する場合の化学反応の条件が過酷（強アルカリ条件）であり、分子内にエステル結合やアルカリに敏感な抗がん剤の結合には不適である。
　従って、本発明の課題は、重篤な消化管毒性や骨髄毒性等の副作用が少なく、抗腫瘍効果が持続し、投与手段、投与回数を改善できる新たな悪性腫瘍治療薬を提供することにある。
　そこで本発明者等は、ＰＥＧ誘導体の血中での持続性及び腫瘍組織への高い集積性に着目し、抗腫瘍剤の作用持続性を向上させるべく、血中内の酵素分解に伴う血中での徐放性を鑑み、ＣＰＴ－１１の活性物質であるＳＮ－３８等の水酸基へのポリエチレングリコールへのエステル結合やカルバメート結合での修飾等を検討してきたが、血中内での抗腫瘍活性物質の放出が、ヒトでは予想以上に早く、該ポリエチレングリコール誘導体の大量投与が必要であり、十分な作用持続性の向上効果も安全性向上も得られなかった。
　さらに検討を重ねた結果、シトシン誘導体やマイトマイシンＣやパクリタキセル等の抗腫瘍剤やゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ等のがんの分子標的薬の一級又は二級アミノ基に、末端にメチルカルボキシル基を導入した４本鎖のポリエチレングリコールを直接、又はβ－アラニン等のアミノ酸系スペーサーを介してアミド結合させた式（１）で表される化合物が、抗腫瘍効果の持続性に優れ、かつ安全性も高く、従来の抗腫瘍剤に比べて少ない投与量と少ない投与回数でより優れた悪性腫瘍治療効果を奏することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１１〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
〔式中、Ｒ1は、単結合、－Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2)n1ＣＯ－、又は－Ｎ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－（ここで、Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子又はアルキル基を示すか、Ｒ4とＲ5が一緒になって炭素数１～４のアルキレン基を示し、ｎ１、ｎ２及びｎ３は同一又は異なって１～３の整数を示す）を示し；
　Ｒ2は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基（ここで、Ｒ6はヒドロキシ基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ7は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ8は水素原子又はエチニル基を示し、Ｒ9とＲ10は同一又は異なって水素原子又はトリアルキルシリル基を示すか、Ｒ9とＲ10が一緒になってテトラアルキルシロキシシリル基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はエチニル基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ13はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示し、Ｒ14はアルコキシアルキル基又はモルホリノアルキル基を示し、Ｒ15はアルキル基を示し、Ｒ16は水素原子又はアルカノイル基を示す。）を示し；
ｍは１０～１０００の数を示し；
矢印は結合部位を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
〔２〕Ｒ2が式（ａ）又は（ｂ）で示される基である〔１〕記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ2が式（ａ）で示される基である〔１〕又は〔２〕記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ｒ2が式（ａ）で示される基であり、Ｒ6がヒドロキシ基、シアノ基又はハロゲン原子であり、Ｒ7が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ8が水素原子又はエチニル基であり、Ｒ9及びＲ10が水素原子である〔１〕～〔３〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ1が、単結合、－ＮＨ（ＣＨ2）n1ＣＯ－、－ＮＨ（ＣＨ2）n2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（ｎ１、ｎ２及びｎ３は前記と同じ）
である〔１〕～〔４〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
〔６〕〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
〔７〕悪性腫瘍治療薬である〔６〕記載の医薬。
〔８〕〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
〔９〕悪性腫瘍治療薬製造のための、〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
〔10〕悪性腫瘍治療に用いるための、〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
〔11〕〔１〕～〔５〕のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
　本発明化合物（１）は、優れた抗悪性腫瘍効果を有し、かつその作用持続性が優れているため、従来の抗腫瘍剤に比べて少ない投与量（元の抗腫瘍剤の活性物質の量で換算）、少ない投与回数、少ない投与頻度で優れた抗悪性腫瘍作用を発揮し、かつ副作用も少ない。従って、本発明化合物（１）を用いた悪性腫瘍治療によれば、患者の負担及び医療関係者の負担も軽減され、優れた抗悪性腫瘍効果が得られる。
化合物（１ａ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｂ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｃ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｄ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｅ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｆ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｇ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｈ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｉ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 化合物（１ｊ）のＮＭＲスペクトルチャートを示す。 腫瘍移植後の腫瘍体積の変化を示す。投与量のカッコ内は、ＤＦＰ－１０９１７換算の投与量を示す。 腫瘍移植後の体重変化率（％）を示す。投与量のカッコ内は、ＤＦＰ－１０９１７換算の投与量を示す。 腫瘍移植後の腫瘍体積の変化を示す。投与量のカッコ内は、ＭＭＣ換算の投与量を示す。 腫瘍移植後の体重変化率（％）を示す。投与量のカッコ内は、ＭＭＣ換算の投与量を示す。 腫瘍移植後の腫瘍体積の変化を示す。 腫瘍移植後の体重変化率（％）を示す。
　一般式（１）中、Ｒ1は、単結合、－Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2)n1ＣＯ－、又は－Ｎ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－（ここで、Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子又はアルキル基を示すか、Ｒ4とＲ5が一緒になって炭素数１～４のアルキレン基を示し、ｎ１、ｎ２及びｎ３は同一又は異なって１～３の整数を示す）を示す。
　Ｒ3、Ｒ4及びＲ5で示される基としては、水素原子が好ましく、アルキル基の場合は、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられる。このうち、炭素数１～４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基等がより好ましい。
　また、Ｒ4及びＲ5が一緒になって形成する炭素数１～４のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基が挙げられ、エチレン基がより好ましい。
　Ｒ3としては、水素原子がより好ましい。Ｒ4及びＲ5としては、両方が水素原子を示すか、Ｒ4及びＲ5がＣ1-3アルキレン基を形成するのがより好ましい。
　ｎ１、ｎ２及びｎ３は、それぞれ１、２又は３の整数を示すが、このうち２がより好ましい。
　Ｒ1のより好ましい例を挙げれば、単結合、－ＮＨ（ＣＨ2）n1ＣＯ－、－ＮＨ（ＣＨ2)n2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
が挙げられる。Ｒ1のさらに好ましい具体例は、単結合、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＯ－、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
である。
　　Ｒ2は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表される基（ここで、Ｒ6はヒドロキシ基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ7は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ8は水素原子又はエチニル基を示し、Ｒ9とＲ10は同一又は異なって水素原子又はトリアルキルシリル基を示すか、Ｒ9とＲ10が一緒になってテトラアルキルシロキシシリル基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はエチニル基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ13はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示し、Ｒ14はアルコキシアルキル基又はモルホリノアルキル基を示し、Ｒ15はアルキル基を示し、Ｒ16は水素原子又はアルカノイル基を示し、矢印は結合部位を示す。）を示す。
　Ｒ6は、ヒドロキシ基、シアノ基又はハロゲン原子を示すが、シアノ基が特に好ましい。Ｒ7は水素原子又はハロゲン原子を示す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
　Ｒ8は、水素原子又はエチニル基を示す。
　Ｒ9及びＲ10で示されるトリアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルブチルシリル基、ジメチルペンチルシリル基等が挙げられる。またＲ9とＲ10が一緒になって形成するテトラアルキルシロキシシリル基としては、次式（ｇ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（ここで、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は、アルキル基を示し、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基等が好ましい。）
で表される基が好ましい。
　Ｒ11は、ハロゲン原子又はエチニル基を示す。Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示す。
　Ｒ13はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示す。ここで、アルキル基としては、炭素数１～６のアルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が好ましく、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基等がより好ましく、メトキシエチル基が特に好ましい。
　Ｒ14はアルコキシアルキル基又はモルホリノアルキル基を示す。ここで、アルコキシアルキル基としては、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基が好ましく、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基がより好ましく、メトキシエチル基が特に好ましい。モルホリノアルキル基としては、モルホリノＣ1-4アルキル基が好ましく、モルホリノプロピル基がより好ましい。
　Ｒ15としては、Ｃ1-6アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基がより好ましい。
　Ｒ16としては、水素原子又は炭素数２～６のアルカノイル基が好ましく、水素原子又はアセチル基がより好ましい。
　式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）及び（ｆ）で示される基は、抗がん剤由来の基である。式（ａ）は、アラビノフラノシルシトシン系の抗がん剤由来の基である。式（ｂ）は、マイトマイシンＣ由来の基である。式（ｃ）は、ゲフィニチブ、エルロチニブ等のＥＧＦＲのチロシンキナーゼ阻害剤由来の基である。式（ｄ）は、スニチニブ等のＰＤＧＦＲのチロシンキナーゼ阻害剤由来の基である。式（ｅ）は、ラパチニブ等のＥＧＦＲのチロシンキナーゼ阻害剤由来の基である。式（ｆ）は、パクリタクセル、ドセタキセル等のタキサン系の抗がん剤由来の基である。
　式（ａ）で示される構造の好ましい例としては、β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、２’－シアノ－２’－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロ－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン、３’－エチニル－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシンが挙げられる。
　なお、式（ｃ）で示される基の具体例としては、式（ｃ１）又は式（ｃ２）で示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（ｆ）で示される基の具体例としては、式（ｆ１）又は式（ｆ２）で示される基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　ｍは１０～１０００の数を示す。より好ましいｍは１００～５００であり、さらに好ましいｍは２００～３００である。なお、ｍはポリエチレングリコール基に由来する数であり、通常平均の数である。
　本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、本発明化合物（１）又はその塩には、不整炭素原子が存在するので、立体異性体が存在し、それらの光学活性体、エナンチオマー、それらの混合物が含まれる。
　本発明化合物（１）又はその塩は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｘは、ヒドロキシ基、ハロゲン原子又はカルボキシル基の活性エステル残基を示し、Ｒ1、Ｒ2及びｍは前記と同じ）
　すなわち、式（２）で表されるテトラカルボン酸誘導体のカルボキシル基と式（３）で表される化合物のアミノ基とを結合させることにより、本発明化合物（１）又はその塩が製造できる。
　テトラカルボン酸誘導体（２）は、例えばペンタエリスリトールにエチレンオキサイドを反応させ、次いでカルボキシメチル化し、さらにカルボキシル基をハロゲン化又は活性エステル化することにより得られる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子が挙げられる。また、活性エステルとしては、スクシンイミド、混合酸無水物等が挙げられる。
　化合物（３）のうち、Ｒ1が－Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2)n1ＣＯ－、又は－Ｎ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－である化合物は、例えばＲ1が単結合である化合物（３）にＨＮ（Ｒ3）（ＣＨ2）n1ＣＯＹ又はＨＮ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯＹを反応させることにより得られる。ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎ１、ｎ２及びｎ３は前記と同じであり、Ｙは水酸基、ハロゲン原子又は活性エステル残基を示す。
　この反応は、カルボン酸アミド形成反応であり、塩基の存在下、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ等の縮合剤を用いて行うことができる。
　テトラカルボン酸誘導体（２）と化合物（３）との反応は、カルボン酸アミド形成反応であり、通常のアミド化反応条件で実施することができる。例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン類の存在下、０℃～１５０℃の条件で行うことができる。
　反応終了後は、洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の手段により目的物を精製、単離することができる。
　本発明化合物（１）又はその塩は、優れた抗悪性腫瘍活性を有し、体重減少などの副作用が低く、かつ数時間以上に及ぶ持続注入を必要とせずに優れた抗悪性腫瘍効果が得られる。従って、患者及び医療関係者に対する負担の少ない優れた悪性腫瘍治療薬として有用である。
　本発明化合物（１）又はその塩は、ＰＥＧと抗がん剤との間の結合がアミド結合だけであり、エステラーゼやカルボキシラーゼ等の血中の分解酵素による迅速な分解が避けられる他、貪食細胞の攻撃対象になり易い微粒子製剤のリポソームや高分子ミセルとは異なり、それ自体の分子サイズが非常に小さく、又、ＰＥＧの特性からも貪食細胞による攻撃を受け難く、血中で頗る安定であり、又、分子量が大きいので腎排泄速度も極めて遅いことから、腫瘍へのターゲッティングが高率的である。その結果、従来の静脈内投与や経口投与等の方法で行われていた低分子の抗がん剤の場合と比較して、投与量を極めて少なくでき、又、投与回数も大きく減らせられるばかりでなく、従来、長時間の持続点滴に頼っていた抗がん剤も一回当たりの投与時間は３０分程度で済ませられる。
　本発明化合物（１）又はその塩の適用対象となる悪性腫瘍としては、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。
　本発明化合物（１）又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して種々の形態の医薬組成物とすることができる。医薬組成物の形態としては、経口剤、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤が挙げられるが、注射剤とするのが好ましい。
　薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
　本発明の医薬を血液系の悪性腫瘍の治療に使用する場合、１時間以内の静脈内投与又は、生理食塩水や糖質輸液等に希釈して数時間以内での点滴静注のように投与するのが好ましい。
　以下に実施例、試験例によって本発明を具体的に説明するが、これらは例示の目的で記載されているものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
　窒素雰囲気下、１－（２’－シアノ－２’－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン塩酸塩５．０モル、トリエチルアミン１０．０モル及びジメチルホルムアミド８モルを反応容器に加え、さらにテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトール１．０モルを加えた。１００℃に加熱し、３時間反応撹拌した。２０～２５℃に冷却後、反応混合物をメチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル１００ｍＬ中に投入し、１時間撹拌して原料を濾別した。５０～６０°でエタノールを加えて撹拌後２０±５℃に冷却し１６時間撹拌し、メチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄する操作を繰り返し、エタノール溶液を冷却して化合物（１ａ）（ｍ＝平均２３０）を白色粉末として得た（収率８８％）。融点５４℃。化合物（１ａ）のＮＭＲスペクトルチャートを図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
実施例２
（１）窒素雰囲気下、１－（２’－シアノ－２’－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン塩酸塩１モル及びビリジン１００ｍＬを反応容器に投入し、テトライソプロピルジシロキサンジクロリド１．２モルを２０～２５℃で滴下した。４５±５℃に加熱し、２時間撹拌した。２０～２５℃でヘキサンを加え、生成物を固体として単離した。２０～２５℃で水中に投入し、１時間３０分撹拌し、濾過後水及びヘキサンで洗浄し、蒸発乾固して化合物（３ａ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（２）窒素雰囲気下、反応容器にＮ－ｔ－ブトキシカルボニルアラニン１．２モル、ＨＢＴＵ１．５モル、トリエチルアミン２．０モル及びジクロロメタン３００ｍＬを投入し、２０～２５℃で１時間撹拌した。化合物（３ａ）１モルを２０～２５℃で添加し、３５±５℃に加熱し、１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加し、有機相を分離した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮＨ4Ｃｌ及び生理食塩水でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）に付し、化合物（３ｂ）を得た（収率７７％）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（３）窒素雰囲気下、反応容器に化合物（３ｂ）１モル、酢酸２モル、及びテトラヒドロフラン２００ｍＬを投入し、０±５℃に冷却後フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）１．５モルを０±５℃で加えた。１時間反応させた後、溶媒を留去した。
　窒素雰囲気下、反応容器に上記反応混合物及び酢酸エチル３００ｍＬを投入し、２５±５℃でＨＣｌ／酢酸エチル　２Ｍを加えた。出発物質が濃ＨＣｌ／酢酸エチル溶液に速やかに溶解し、５分後に目的物が固形分として分離し始める。１時間撹拌し、濾過後酢酸エチルで洗浄し化合物（３ｃ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（４）化合物（３ｃ）とテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールエーテルを実施例１と同様に反応させ、目的化合物（１ｂ）（ｍ＝平均２３０）を白色粉末として得た（収率８３％）。化合物（１ｂ）のＮＭＲスペクトルチャートを図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
実施例３
（１）窒素雰囲気下、実施例２（１）で得られた化合物（３ａ）１モル、無水コハク酸４モル及びピリジン５０ｍＬを反応容器に投入し、４０±５℃に加熱し２時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの混合物に添加し、１Ｍ塩酸でpHを５に調整し、３０±５℃で３０分撹拌した。有機相を分離し、水相から酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、生理食塩水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮後乾燥し、化合物（３ｄ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（２）窒素雰囲気下、化合物（３ｄ）１モル、ＨＢＴＵ２モル、トリエチルアミン４モル及びジメチルホルムアミド１００ｍＬを反応容器に投入し、３０±５℃で５分撹拌した。ピペリジン４モルを添加し、３０±５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル及び水を加え、有機相を分離し、有機相を生理食塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨで溶出した。溶出画分を減圧乾固し、化合物（３ｅ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（３）化合物（３ｅ）とテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールエーテルを実施例１と同様に反応させ、目的化合物（１ｃ）（ｍ＝平均２３０）を白色粉体として得た（収率９４％）。化合物（１ｃ）のＮＭＲスペクトルチャートを図３示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
実施例４
（１）窒素雰囲気下、反応容器に実施例３（２）の化合物（３ｅ）１モル、酢酸２．３モル及びジメチルホルムアミド５０ｍＬを投入し、０±５℃に冷却した。０±５℃でフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）１．６モルを加え、１時間撹拌し、化合物（３ｇ）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（２）化合物（３ｇ）とテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールエーテルを実施例１と同様に反応させ、化合物（１ｄ）（ｍ＝平均２３０）を得た。化合物（１ｄ）のＮＭＲスペクトルチャートを図４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
実施例５
　窒素雰囲気下、テトラ（カルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトール１．０モル、マイトマイシンＣ４．８モル、ＨＢＴＵ５．０モル、トリエチルアミン８モル、ジメチルホルムアミド３００ｍＬを反応容器に加え、４０±５℃で３時間反応させた。２０～２５℃に冷却後、実施例１と同様に処理して、化合物（１ｅ）を白色粉末として得た（ｍ＝平均２３０）（収率９１．４％）。化合物（１ｅ）のＮＭＲスペクトルチャートを図５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
実施例６
（１）化合物（３ａ）に代えてマイトマイシンＣを用い、実施例３（１）と同様にして、化合物（３ｈ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（２）化合物（３ｅ）に代えて化合物（３ｈ）を用い、実施例４（１）と同様にして化合物（３ｉ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（３）化合物（３ｇ）に代えて化合物（３ｉ）を用い、実施例４（２）と同様にして化合物（１ｆ）を得た（ｍ＝平均２３０）。化合物（１ｆ）のＮＭＲスペクトルチャートを図６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
実施例７
　ゲムシタビン及びテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールを用い、実施例１と同様にして、化合物（１ｇ）（ｍ＝平均２３０）を白色粉末として得た（収率８２．３％）。融点５７℃。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルチャートを図７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例８
　スニチニブの脱エチル体及びテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールを用い、実施例１と同様にして、化合物（１ｈ）（ｍ＝平均２３０）を黄色粉末として得た（収率８７％）。融点５５℃。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルチャートを図８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
実施例９
　ラパチニブ、テトラ（カルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトール及びＨＢＴＵを用い、実施例４と同様にして化合物（１ｉ）を白色粉末として得た（収率８７．８％）。融点５６℃。1Ｈ－ＮＭＲスペクトルチャートを図９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
実施例１０
（１）パクリタキセルにトリフルオロ酢酸を反応させて、パクリタキセルのｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を脱離させた。
（２）パクリタキセル－ｔ－ブトキシカルボニル脱離体及びテトラ（スクシンイミジルカルボキシメチルポリエチレングリコール）ペンタエリスリトールを用い、実施例１と同様にして化合物（１ｊ）を得た（収率８４．２％）。1Ｈ－ＮＭＲチャートを図１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
試験例１
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部に膵臓がん細胞を５×１０6細胞移植し、７日後平均腫瘍が１００ｍｍ3に達した時点で薬物投与を開始した。薬物投与から２９日後までマウスの体重及び腫瘍体積を測定した。その結果を図１１、図１２及び表１に示す。１－（２’－シアノ－２’－デオキシ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシン塩酸塩（ＤＦＰ－１０９１７）は、マウスの体内に埋め込んだミクロポンプを用いて４．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを皮下への持続注入を２週間連続して行った。一方、化合物（１ａ）は、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇを週１回静脈内投与した。この化合物（１ａ）の投与量は、ＤＦＰ－１０１９７に換算して２．４ｍｇ／ｋｇ、４．８ｍｇ／ｋｇ及び７．２ｍｇ／ｋｇの週１回投与である。コントロールは、酢酸ナトリウムの緩衝液（ｐＨ＝５．０）を投与した。
　図１１及び図１２より、化合物（１ａ）は、週１回の静脈内投与により、体重をほとんど減少させることなく、優れた腫瘍治療効果を示すことが確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
試験例２
　試験例１と同様にして、マイトマイシンＣ及び化合物（１ｅ）の抗腫瘍作用を検討した。マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）は、３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを週一回静脈内投与した。一方、化合物（１ｅ）は、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇを週１回静脈内投与した。この化合物（１ｅ）の投与量は、ＭＭＣに換算して０．８ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、３．３ｍｇ／ｋｇ及び６．７ｍｇ／ｋｇの週１回投与である。
　図１３及び図１４より、化合物（１ｅ）は、週１回の静脈内投与により、体重をほとんど減少させることなく、優れた腫瘍治療効果を示すことが確認された。
試験例３
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部にヒト肺がん細胞Ａ５４９を５×１０6細胞移植し、１４日後平均腫瘍が１２７ｍｍ3に達した時点で薬物投与を開始した。化合物（１ａ）は、２００ｍｇ／ｋｇ（ＤＦＰ－１０９１７換算量は４．８ｍｇ／ｋｇ）を１週間に１回静脈内投与し、肺がんの標準薬であるペメトレキセドは３００ｍｇ／ｋｇを１週間に１回腹腔内投与した。コントロールは、生理食塩水を１週間に１回静脈内投与した。観察は２週間（合計２回投与）とした。
　その結果、化合物（１ａ）は、ＤＦＰ－１０９１７換算量４．８ｍｇ／ｋｇの投与で、ペメトレキセド３００ｍｇ／ｋｇ投与群と同等の腫瘍治療効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
試験例４
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部にヒト乳がん細胞ＢＴ４７４を１×１０7細胞移植し、試験例３と同様にして薬物投与したＤＦＰ－１０９１７及び化合物（１ａ）は、１週間に１回計２回静脈内投与した。コントロールは、生理食塩水を１週間に１回投与した。
　その結果、（表３）に示すように、化合物（１ａ）は、ＤＦＰ－１０９１７そのものに比べて１７．６／２００のＤＦＰ－１０９１７換算量の投与にもかかわらず、ゲムシタビンと同等の抗腫瘍効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
試験例５
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部にヒト膵臓がん細胞Ｐａｎｃ－１を５×１０6細胞移植し、試験例３と同様にして薬物投与した。化合物（１ｇ）は、１週間に１回計２回又は１週間に２回静脈内投与した。ゲムシタビンは１００ｍｇ／ｋｇを３日間で４回に分けて投与し、これを計４回静脈内投与した。コントロールは、生理食塩水を１週間に１回投与した。
　その結果を（表４）に示すように、化合物（１ｇ）は、ゲムシタビンそのものに比べて１／３５～１／４０のゲムシタビン換算量の投与にもかかわらず、ゲムシタビンの約１／２の抗腫瘍効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例５
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部にヒト肺がん細胞Ａ５４９細胞を移植し、１１日後平均腫瘍が２００ｍｍ3に達した時点で薬投与を開始した。投与スケジュールは表５、表６に示す。
　その結果を表５、表６及び図１５、図１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
　表５より、化合物（１ｈ）は、スニチニブ換算量で４／５０～８／５０の投与量で、スニチニブ脱エチル体と同等の抗腫瘍効果を示した。また、表６及び図１５より、化合物（１ｉ）は、ラパチニブ換算量で１１．６／１００～１７．４／１００の投与量でラパチニブよりも優れた抗腫瘍効果を示した。
　また、化合物（１ｈ）及び化合物（１ｉ）は、上記の投与量で何ら体重減少が認められず、安全性も高いことが確認された（図１６）。
試験例６
　ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右側腹部にヒト乳がん細胞ＢＴ４７４を１×１０7細胞移植し、腫瘍体積が１００～１５０ｍｍ3になったときに薬物投与した。投与は、１週間に１回、２週間投与した。
　その結果、（表７）に示すように、化合物（１ｊ）は、３６％～３７．５％の腫瘍増殖阻害率を示し、対照のパクリタキセルの２９．８％と同等或いはそれ以上の効果を示し、効果と安全性のバランスに優れた化合物であること、また、それ自体で高い水溶性を有し、水に難溶性のパクリタキセルに比べ、臨床上の投与手段を大きく改善できる新たな悪性腫瘍治療薬になり得ることが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038

Claims (11)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ1は、単結合、－Ｎ（Ｒ3）（ＣＨ2)n1ＣＯ－、又は－Ｎ（Ｒ4）（ＣＨ2）n2Ｎ（Ｒ5）ＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－（ここで、Ｒ3は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって水素原子又はアルキル基を示すか、Ｒ4とＲ5が一緒になって炭素数１～４のアルキレン基を示し、ｎ１、ｎ２及びｎ３は同一又は異なって１～３の整数を示す）を示し；
    　Ｒ2は、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基（ここで、Ｒ6はヒドロキシ基、シアノ基又はハロゲン原子を示し、Ｒ7は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ8は水素原子又はエチニル基を示し、Ｒ9とＲ10は同一又は異なって水素原子又はトリアルキルシリル基を示すか、Ｒ9とＲ10が一緒になってテトラアルキルシロキシシリル基を示し、Ｒ11はハロゲン原子又はエチニル基を示し、Ｒ12は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ13はアルキル基又はアルコキシアルキル基を示し、Ｒ14はアルコキシアルキル基又はモルホリノアルキル基を示し、Ｒ15はアルキル基を示し、Ｒ16は水素原子又はアルカノイル基を示す。）を示し；
    ｍは１０～１０００の数を示し；
    矢印は結合部位を示す。〕
    で表される化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ2が式（ａ）又は（ｂ）で示される基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ2が式（ａ）で示される基である請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ2が式（ａ）で示される基であり、Ｒ6がヒドロキシ基又はハロゲン原子であり、Ｒ7が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ8が水素原子、シアノ基又はエチニル基であり、Ｒ9及びＲ10が水素原子である請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ1が、単結合、－ＮＨ（ＣＨ2）n1ＣＯ－、－ＮＨ（ＣＨ2）n2ＮＨＣＯ（ＣＨ2）n3ＣＯ－、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ｎ１、ｎ２及びｎ３は前記と同じ）
    である請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  6. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
  7. 　悪性腫瘍治療薬である請求項６記載の医薬。
  8. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  9. 　悪性腫瘍治療薬製造のための、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の使用。
  10. 　悪性腫瘍の治療に使用するための、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  11. 　請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
PCT/JP2015/084068 2014-12-04 2015-12-03 新規ｐｅｇ誘導体 WO2016088858A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017122971A RU2697551C2 (ru) 2014-12-04 2015-12-03 Новые производные peg
CN201580065673.8A CN107001617B (zh) 2014-12-04 2015-12-03 Peg衍生物
AU2015355965A AU2015355965B2 (en) 2014-12-04 2015-12-03 Novel PEG derivative
EP15864609.1A EP3228650B1 (en) 2014-12-04 2015-12-03 Novel peg derivative
US15/520,956 US10111955B2 (en) 2014-12-04 2015-12-03 PEG derivative
ES15864609T ES2910659T3 (es) 2014-12-04 2015-12-03 Nuevo derivado de PEG
KR1020177014667A KR102138415B1 (ko) 2014-12-04 2015-12-03 신규 peg 유도체
JP2016562685A JP6542799B2 (ja) 2014-12-04 2015-12-03 新規ｐｅｇ誘導体
PL15864609T PL3228650T3 (pl) 2014-12-04 2015-12-03 Nowa pochodna PEG

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014246110 2014-12-04
JP2014-246110 2014-12-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016088858A1 true WO2016088858A1 (ja) 2016-06-09

Family

ID=56091797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/084068 WO2016088858A1 (ja) 2014-12-04 2015-12-03 新規ｐｅｇ誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10111955B2 (ja)
EP (1) EP3228650B1 (ja)
JP (1) JP6542799B2 (ja)
KR (1) KR102138415B1 (ja)
CN (1) CN107001617B (ja)
AU (1) AU2015355965B2 (ja)
ES (1) ES2910659T3 (ja)
PL (1) PL3228650T3 (ja)
RU (1) RU2697551C2 (ja)
WO (1) WO2016088858A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021229832A1 (ja) * 2020-05-14 2021-11-18 Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 ベネトクラクスの水溶性高分子誘導体
US11524078B2 (en) 2020-05-14 2022-12-13 Delta-Fly Pharma, Inc. Water-soluble macromolecular derivative of Venetoclax

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11504033A (ja) * 1995-04-27 1999-04-06 ゼネカ リミテッド キナゾリン誘導体
JP2003524028A (ja) * 1999-09-23 2003-08-12 エンゾン，インコーポレーテッド ａｒａ−Ｃ及びａｒａ−Ｃ誘導体のポリマーコンジュゲート
JP2007505928A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション 多分岐ポリマーのプロドラッグ
JP2011530597A (ja) * 2008-08-11 2011-12-22 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
JP2013511540A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマー−薬物コンジュゲートの塩形態

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7238368B2 (en) * 1999-04-23 2007-07-03 Alza Corporation Releasable linkage and compositions containing same
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US8394365B2 (en) 2003-09-17 2013-03-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymer prodrugs
DE10355904A1 (de) * 2003-11-29 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern
WO2007076160A2 (en) * 2005-12-28 2007-07-05 Acidophil Llc C-10 carbamates of taxanes
EP1977765A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-08 Diatos Peptide prodrugs
WO2009123768A2 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Rutgers University Nanocarrier and nanogel compositions
WO2010083154A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 The Uab Research Foundation Heterofunctional segment-poly(ethylene glycol) polymers as delivery vehicles
US8722732B2 (en) * 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
WO2011130599A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Polymeric conjugates of adenine nucleoside analogs
JP2012116821A (ja) * 2010-12-03 2012-06-21 Univ Of Tokushima パクリタキセル誘導体
US20130331443A1 (en) * 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
EP2654799B1 (en) * 2010-12-23 2017-11-08 Nektar Therapeutics Polymer-sunitinib conjugates
JP6009457B2 (ja) * 2010-12-23 2016-10-19 ネクター セラピューティクス ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート
WO2012098557A1 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 Institute Of Life Sciences Pegylated gemcitabine derivative and process for preparing the same
US9283279B2 (en) * 2011-05-11 2016-03-15 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Targeted polymeric conjugates and uses thereof
CN102649841B (zh) * 2012-04-06 2013-09-04 东南大学 苯胺基喹唑啉为靶向配体的聚乙二醇修饰磷脂衍生物及制法
JP5721806B2 (ja) * 2013-10-04 2015-05-20 Ｄｅｌｔａ−Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 副作用のない抗癌剤
EP3184540A4 (en) * 2014-08-22 2018-03-21 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science& Technology Specifically activated micromolecular target coupling body in tumor microenvironment and use thereof
CN104987504B (zh) * 2015-04-23 2018-05-01 南京明臻医药科技有限公司 聚乙二醇化拉帕替尼及其注射剂和制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11504033A (ja) * 1995-04-27 1999-04-06 ゼネカ リミテッド キナゾリン誘導体
JP2003524028A (ja) * 1999-09-23 2003-08-12 エンゾン，インコーポレーテッド ａｒａ−Ｃ及びａｒａ−Ｃ誘導体のポリマーコンジュゲート
JP2007505928A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 ネクター セラピューティクス アラバマ，コーポレイション 多分岐ポリマーのプロドラッグ
JP2011530597A (ja) * 2008-08-11 2011-12-22 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマーアルカノエートコンジュゲート
JP2013511540A (ja) * 2009-11-18 2013-04-04 ネクター セラピューティックス マルチアームポリマー−薬物コンジュゲートの塩形態

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3228650A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021229832A1 (ja) * 2020-05-14 2021-11-18 Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 ベネトクラクスの水溶性高分子誘導体
US11524078B2 (en) 2020-05-14 2022-12-13 Delta-Fly Pharma, Inc. Water-soluble macromolecular derivative of Venetoclax

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017122971A (ru) 2019-01-09
CN107001617B (zh) 2019-08-27
RU2017122971A3 (ja) 2019-02-11
EP3228650B1 (en) 2022-03-09
AU2015355965B2 (en) 2019-07-04
ES2910659T3 (es) 2022-05-13
US20170368177A1 (en) 2017-12-28
EP3228650A1 (en) 2017-10-11
KR102138415B1 (ko) 2020-07-27
AU2015355965A1 (en) 2017-04-27
KR20170091610A (ko) 2017-08-09
RU2697551C2 (ru) 2019-08-15
JPWO2016088858A1 (ja) 2017-09-07
US10111955B2 (en) 2018-10-30
CN107001617A (zh) 2017-08-01
PL3228650T3 (pl) 2022-06-27
JP6542799B2 (ja) 2019-07-10
EP3228650A4 (en) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5544357B2 (ja) 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体
CN101707888B (zh) 用7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合物缀合物治疗非霍奇金氏淋巴瘤
JP2019522660A (ja) ピロロベンゾジアゼピンおよびその結合体
EP2612857B1 (en) Chemical synthesis and anti-tumor and anti-metastatic effects of dual functional conjugate
CN101420963A (zh) 用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌的7-乙基-10-羟基喜树碱的多臂聚合轭合物
AU2005286833A1 (en) Sulfonyl hydrazines as hypoxia-selective antineoplastic agents
CN102491981B (zh) 水溶性维生素e衍生物修饰的双亲性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用
WO2016088858A1 (ja) 新規ｐｅｇ誘導体
WO2008124823A1 (en) Method of treating melanoma
JP7376694B2 (ja) 再生可能資源に由来するポリマーおよび組成物
JP2014500283A (ja) 共役３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用
US20220175756A1 (en) Application of combination of quinoline derivative and immunomodulator in preparation of antitumor drugs
JP2015506990A (ja) ４，９−ジヒドロキシ−ナフト［２，３−ｂ］フラン脂肪族酸エステルの誘導体の水性ナノ粒子懸濁液を調製する方法
JP6817956B2 (ja) 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途
US20180105550A1 (en) Cytidine derivative dimers and applications thereof
JP5324921B2 (ja) 抗癌剤としてのデメチルペンクロメジン類似体とその使用
WO2009096245A9 (ja) 医薬組成物又は組合せ剤
JP2015091765A (ja) 副作用のない抗癌剤
WO2011103773A1 (zh) 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
JP2021147340A (ja) 化合物、そのナノ粒子及び癌疾患の治療剤
WO2023212181A1 (en) Compounds for proliferative disorders
CN115887687A (zh) 一种透明质酸(ha)-ca-4偶联物及其合成方法和应用
Xu PREPARATION OF PEG-DERIVATIZED PPMP AS A DUAL-FUNCTIONAL CARRIER FOR ANTICANCER DRUGS

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15864609

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015864609

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2015864609

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15520956

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015355965

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20151203

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016562685

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177014667

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017122971

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A