CN107001617A - 新型peg衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种安全性高、抗肿瘤效果持续、能够改善给药方法、给药次数的新型恶性肿瘤治疗药。一种通式(1)所示的化合物或其盐〔式中，R1表示单键、－N(R3)(CH2)n1CO－或－N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO－；R2表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所示的基团；m表示10～1000的数；箭头表示键合部位。〕。C[CH2O(CH2CH2O)mCH2CO‑R1‑R2]4 (1)

Description

新型PEG衍生物
技术领域
本发明涉及作为恶性肿瘤治疗药有用的新型PEG衍生物和含有其的医药品。
背景技术
阿糖胞苷、1－(2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶、吉西他滨、地西他滨、5－氮胞苷、RX－3117(Rexahn)、SGI－110(Astex)等的胞嘧啶衍生物具有抑制癌的DNA聚合酶、或者调节癌的细胞周期(G2/M阻滞)、诱导白血病细胞的分化的作用，因此，作为急性骨髄性白血病、急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等的恶性肿瘤治疗药是有用的(专利文献1、非专利文献1～3)。利用这些胞嘧啶衍生物的恶性肿瘤的治疗方法通常进行数小时～数周的持续点滴静脉内注射的给药(非专利文献1等)。
另外，丝裂霉素C是用于慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髄性白血病、胃癌、结肠–直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、子宫颈癌、子宫癌、头颈部肿瘤、膀胱肿瘤的治疗的抗癌剂。然而，丝裂霉素C通常也进行连日静脉内给药。另外，吉非替尼、厄洛替尼是选择性地抑制表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶的分子靶向抗癌剂，被用于非小细胞肺癌、胰腺癌、脑胶质瘤病、头颈部扁平上皮癌等。进一步而言，拉帕替尼、舒尼替尼也是酪氨酸激酶抑制剂，被用于乳腺癌等。然而，这些分子靶向药也具有急性肺损伤、间质性肺炎等副作用的问题。
另外，紫杉醇、多西他赛是被用于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、进行性卡波西肉瘤(progressive Kaposi's sarcoma)等的治疗的抗癌剂。然而，这些紫杉系的抗癌剂也具有白细胞减少等的骨髄抑制、末梢神经病变(peripheral nerve disorder)等的副作用，除此之外，水溶性也不足，不得不使用溶解辅助剂的克列莫佛(CREMOPHOR)，但由于出现严重的过敏症状，利用组胺H1、H2的拮抗剂的预处理是必不可少的，给药时在临床现场要求繁杂的作业。另外，也存在作为溶解辅助剂使用人血清白蛋白的情况，但有人血清白蛋白不足和艾滋病等的病毒感染的危险等的担忧。
现有的由低分子化合物形成的抗癌剂通过静脉内给药、经口给药等进行临床应用，但现状是其有效利用率极低，只有所给药量的极少一部分的量到达肿瘤。另外，由于分布于全身，结果，全身毒性成为问题，根据效果与毒性的权衡来决定用量，因此，大多数情况是产生全身毒性而无法给药显现药效所需要的充分的量的抗癌剂。
近年来，以克服以上的问题为目的，开发了几种药物传递系统。例如其代表例是，利用将低分子的抗癌剂在物理上包埋于由生物相容性的原材料成分形成的磷脂脂质体、高分子胶束或者水溶性高分子中或者在化学上形成共价键的方法的药物传递系统(以下，称为DDS)。
在静脉内给药用的脂质体制剂的情况下，为了没有问题地在毛细血管内通过，另外，以能够通过肿瘤附近的新生血管的方式，将颗粒尺寸控制在200～300nm，除此以外，脂质体颗粒的膜表面还被分子量2,000左右的聚乙二醇(以下，称为PEG)覆盖，因此，能够基本避免向生物体内的吞噬细胞的摄入。
在高分子胶束制剂的情况下，报告有：将粒径控制在50nm，该颗粒的膜表面还被PEG覆盖，因此，基本避免向生物体内的吞噬细胞的摄入，能够容易地通过肿瘤附近的新生血管。
然而，现状是使用了以上的纳米微粒的制剂的血中半衰期比较短，对肿瘤的靶向也不充分，无法充分地达到本来的目的。
另一方面，最近开始了将抗癌剂与生物体适应性高且水溶性也高的合成高分子的PEG、特别是不容易形成高粘度溶液的4条链的PEG(分子量为4万)在化学上共价结合的衍生物的临床应用尝试。
现有技术文献
专利文献
非专利文献1：J.Med.Chem.1991年，34卷，2917-2919
非专利文献2：J.Med.Chem.1993年，36卷，4813-4819
非专利文献3：CYLOCIDETM注射剂药品说明书
发明内容
发明所要解决的课题
然而，因过于关注在血中的缓释，该PEG与抗癌剂之间的化学结合限于比较容易被血中内的酯酶和羧化酶等的分解酶分解的酯键和氨基甲酸酯键，在血中的长时间稳定性不足，对肿瘤组织的靶向效率也不太好，无法达到DDS本来的目的。
另外，最近有利用不容易被酸和碱分解的氨基甲酸酯键使4条链的PEG与作为抗癌剂(CPT－11)的活性成分的SN－38共价结合的报告，但这仅仅是在某种程度上克服了氨基甲酸酯键的弱点。而且，合成氨基甲酸酯键合体时的化学反应的条件过于苛刻(强碱条件)，不适合于分子内酯结合或对碱敏感的抗癌剂的结合。
因此，本发明的课题在于：提供一种严重的消化道毒性和骨髄毒性等的副作用少、抗肿瘤效果持续、能够改善给药方法、给药次数的新型恶性肿瘤治疗药。
用于解决课题的方法
因此，本发明的发明人着眼于PEG衍生物在血中的持续性和对肿瘤组织的高的集聚性，为了提高抗肿瘤剂的作用持续性，鉴于伴随血中的酶分解的血中的缓释性，研究了利用酯键或氨基甲酸酯键对作为CPT－11的活性物质的SN－38等的羟基和聚乙二醇的修饰等，但血中的抗肿瘤活性物质的释放在人体中预想不到地早，需要大量投予该聚乙二醇衍生物，没有获得充分的作用持续性的提高效果和安全性提高。
进一步重复研究的结果发现，使末端导入有甲基羧基的4条链的聚乙二醇与胞嘧啶衍生物、丝裂霉素C、紫杉醇等的抗肿瘤剂、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、舒尼替尼等的癌的分子靶向药的伯氨基或仲氨基直接、或隔着β－丙氨酸等的氨基酸系间隔基形成酰胺键的式(1)所示的化合物，其抗肿瘤效果的持续性优异，并且安全性也高，与现有的抗肿瘤剂相比，以少的给药量和少的给药次数实现更优异的恶性肿瘤治疗效果，完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔11〕。
〔1〕一种通式(1)所示的化合物或其盐，其中，
〔式中，R1表示单键、－N(R3)(CH2)n1CO－或－N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO－(其中，R3表示氢原子或烷基，R4和R5相同或不同，表示氢原子或烷基，或者R4和R5一起表示碳原子数1～4的亚烷基，n1、n2和n3相同或不同，表示1～3的整数)；
R2表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所示的基团，
(其中，R6表示羟基、氰基或卤原子，R7表示氢原子或卤原子，R8表示氢原子或乙炔基，R9和R10相同或不同，表示氢原子或三烷基甲硅烷基，或者R9和R10一起表示四烷基甲硅烷氧基甲硅烷基，R11表示卤原子或乙炔基，R12表示氢原子或卤原子，R13表示烷基或烷氧基烷基，R14表示烷氧基烷基或吗啉代烷基，R15表示烷基，R16表示氢原子或烷酰基。)；
m表示10～1000的数；
箭头表示键合部位。〕。
〔2〕如〔1〕所述的化合物或其盐，其中，R2为式(a)或(b)所示的基团。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的化合物或其盐，其中，R2为式(a)所示的基团。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，R2为式(a)所示的基团，R6为羟基、氰基或卤原子，R7为氢原子或卤原子，R8为氢原子或乙炔基，R9和R10为氢原子。
〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，R1为单键、－NH(CH2)n1CO－、－NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO－或
(n1、n2和n3与上述意义相同)。
〔6〕一种含有〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐的医药。
〔7〕如〔6〕所述的医药，其特征在于：其为恶性肿瘤治疗药。
〔8〕一种医药组合物，其特征在于：含有〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐、以及药学上允许的盐。
〔9〕〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐在制造恶性肿瘤治疗药中的应用。
〔10〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：其用于恶性肿瘤治疗。
〔11〕一种恶性肿瘤的治疗方法，其特征在于：
给药有效量的〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐。
发明效果
本发明的化合物(1)具有优异的抗恶性肿瘤效果，并且其作用持续性优异，与现有的抗肿瘤剂相比，以少的给药量(以原抗肿瘤剂的活性物质的量换算)、少的给药次数、少的给药频率发挥优异的抗恶性肿瘤作用，并且副作用也少。因此，使用本发明的化合物(1)进行恶性肿瘤治疗时，患者的负担和医生的负担均被减轻，并可以获得优异的抗恶性肿瘤效果。
附图说明
图1表示化合物(1a)的NMR谱图。
图2表示化合物(1b)的NMR谱图。
图3表示化合物(1c)的NMR谱图。
图4表示化合物(1d)的NMR谱图。
图5表示化合物(1e)的NMR谱图。
图6表示化合物(1f)的NMR谱图。
图7表示化合物(1g)的NMR谱图。
图8表示化合物(1h)的NMR谱图。
图9表示化合物(1i)的NMR谱图。
图10表示化合物(1j)的NMR谱图。
图11表示肿瘤移植后的肿瘤体积的变化。括号内的给药量表示换算成DFP－10917的给药量。
图12表示肿瘤移植后的体重变化率(％)。括号内的给药量表示换算成DFP－10917的给药量。
图13表示肿瘤移植后的肿瘤体积的变化。括号内的给药量表示换算成MMC的给药量。
图14表示肿瘤移植后的体重变化率(％)。括号内的给药量表示换算成MMC的给药量。
图15表示肿瘤移植后的肿瘤体积的变化。
图16表示肿瘤移植后的体重变化率(％)。
具体实施方式
通式(1)中，R1表示单键、－N(R3)(CH2)n1CO－或－N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO－(其中，R3表示氢原子或烷基，R4和R5相同或不同，表示氢原子或烷基，或者R4和R5一起表示碳原子数1～4的亚烷基，n1、n2和n3相同或不同，表示1～3的整数)。
作为R3、R4和R5所示的基团，优选氢原子，在为烷基的情况下，可以列举碳原子数1～6的直链或支链的烷基。其中，优选碳原子数1～4的直链或支链的烷基，更优选甲基、乙基、异丙基等。
另外，作为R4和R5一起形成的碳原子数1～4的亚烷基，可以列举亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基，更优选亚乙基。
作为R3，更优选氢原子。作为R4和R5，更优选两者表示氢原子，或者R4和R5形成C1-3亚烷基。
n1、n2和n3分别表示1、2或3的整数，其中更优选2。
如果列举R1的更优选的例子，可以列举单键、－NH(CH2)n1CO－、－NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO－或
R1的进一步优选的具体例为单键、－NHCH2CH2CO－或
R2表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所示的基团，
(其中，R6表示羟基、氰基或卤原子，R7表示氢原子或卤原子，R8表示氢原子或乙炔基，R9和R10相同或不同，表示氢原子或三烷基甲硅烷基，或者R9和R10一起表示四烷基甲硅烷氧基甲硅烷基，R11表示卤原子或乙炔基，R12表示氢原子或卤原子，R13表示烷基或烷氧基烷基，R14表示烷氧基烷基或吗啉代烷基，R15表示烷基，R16表示氢原子或烷酰基，箭头表示键合部位。)。
R6表示羟基、氰基或卤原子，特别优选氰基。R7表示氢原子或卤原子。其中，作为卤原子，优选氟原子。
R8表示氢原子或乙炔基。
作为R9和R10所示的三烷基甲硅烷基，可以列举三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基丁基甲硅烷基、二甲基戊基甲硅烷基等。另外，作为R9和R10一起形成的四烷基甲硅烷氧基甲硅烷基，优选下式(g)所示的基团。
(其中，R17、R18、R19、R20表示烷基，优选甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基等。)
R11表示卤原子或乙炔基。R12表示氢原子或卤原子。
R13表示烷基或烷氧基烷基。其中，作为烷基，优选碳原子数1～6的烷基，更优选甲基。作为烷氧基烷基，优选C1-6烷氧基C1-6烷基，更优选甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基等，特别优选甲氧基乙基。
R14表示烷氧基烷基或吗啉代烷基。其中，作为烷氧基烷基，优选C1-6烷氧基C1-6烷基，更优选甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基，特别优选甲氧基乙基。作为吗啉代烷基，优选吗啉代C1-4烷基，更优选吗啉代丙基。
作为R15，优选C1-6烷基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基。
作为R16，优选氢原子或碳原子数2～6的烷酰基，更优选氢原子或乙酰基。
式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)所示的基团为来自抗癌剂的基团。式(a)为来自阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶系的抗癌剂的基团。式(b)为来自丝裂霉素C的基团。式(c)为来自吉非替尼、厄洛替尼等的EGFR的酪氨酸激酶抑制剂的基团。式(d)为来自舒尼替尼等的PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂的基团。式(e)为来自拉帕替尼等的EGFR的酪氨酸激酶抑制剂的基团。式(f)为来自紫杉醇、多西他赛等的紫杉系的抗癌剂的基团。
作为式(a)所示的结构的优选例，可以列举β－D－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、2’－脱氧－2’,2’－二氟－β－D－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、3’－乙炔基－β－D－阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶。
另外，作为式(c)所示的基团的具体例，可以列举式(c1)或式(c2)所示的基团。
作为式(f)所示的基团的具体例，可以列举式(f1)或式(f2)所示的基团。
m表示10～1000的数。更优选的m为100～500，进一步优选的m为200～300。其中，m为来自聚乙二醇基的数，通常为平均数。
作为本发明化合物(1)的盐，只要是药学上允许的盐就没有特别限定，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等的无机酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、苹果酸盐等的有机酸盐。另外，在本发明化合物(1)或其盐中，存在不对称碳原子，因此，存在立体异构体，包括它们的旋光物、对映体、它们的混合物。
本发明的化合物(1)或其盐例如可以按照以下的反应式制造。
(式中，X表示羟基、卤原子或羧基的活性酯残基，R1、R2和m与上述意义相同)
即，通过使式(2)所示的四羧酸衍生物的羧基与式(3)所示的化合物的氨基结合，能够制造本发明化合物(1)或其盐。
四羧酸衍生物(2)例如可以通过使环氧乙烷与季戊四醇反应，接着羧甲基化，然后将羧基卤化或活性酯化而得到。作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子。另外，作为活性酯，可以列举琥珀酰亚胺、混合酸酐等。
化合物(3)中，R1为－N(R3)(CH2)n1CO－或－N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO－的化合物，例如，可以通过使HN(R3)(CH2)n1COY或HN(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3COY与R1为单键的化合物(3)反应而得到。其中，R3、R4、R5、n1、n2和n3的意义与上述意义相同，Y表示羟基、卤原子或活性酯残基。
该反应是羧酸酰胺形成反应，可以在碱基的存在下，使用HBTU、DCC等的缩合剂进行。
四羧酸衍生物(2)与化合物(3)的反应是羧酸酰胺形成反应，可以在通常的酰胺化反应条件下实施。例如，可以在三乙胺、N,N－二甲基苯胺等的胺类的存在下，在0℃～150℃的条件下进行。
反应结束后，利用清洗、再结晶、各种色谱法等的方法对目标物进行精制、分离。
本发明的化合物(1)或其盐具有优异的抗恶性肿瘤活性，体重减少等的副作用低，并且不需要多达数小时以上的持续注入就可以获得优异的抗恶性肿瘤效果。因此，作为对患者和医生的负担少的优异的恶性肿瘤治疗药是有用的。
关于本发明的化合物(1)或其盐，PEG与抗癌剂之间的结合只是酰胺键，能够避免由于酯酶或羧化酶等的血中的分解酶引起的迅速的分解，除此以外，还与容易成为吞噬细胞的攻击对象的微粒制剂的脂质体或高分子胶束不同，由于其自身的分子尺寸非常小，并且因PEG的特性也不容易受到吞噬细胞的攻击，在血中颇为稳定，而且因分子量大，肾排泄速度也极慢，因此，对肿瘤的靶向是高效率的。作为其结果，与现有的利用静脉内给药或经口给药等方法进行的低分子抗癌剂的情况相比，不仅能够使给药量变得极少，并且使给药次数也大大减少，而且，目前依赖于长时间的持续点滴的抗癌剂的每一次的给药时间也可以在30分钟左右内完成。
作为本发明的化合物(1)或其盐的适用对象的恶性肿瘤，可以列举头颈部癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊–胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨与软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
在将本发明的化合物(1)或其盐用作医药时，根据需要，可以配合药学上允许的载体而制成各种形态的医药组合物。作为医药组合物的形态，可以列举口服剂、注射剂、栓剂、贴剂、软膏剂，优选制成注射剂。
作为药学上允许的载体，可以使用作为制剂原材料惯用的各种有机或者无机载体物质，作为固状制剂中的赋形剂、结合剂、崩解剂、光滑剂、着色剂、液状制剂中的溶剂、溶解辅助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛剂等而配合。另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等的制剂添加物。
在制备经口用固状制剂时，可以在向本发明的化合物(1)中添加赋形剂、根据需要的赋形剂、结合剂、崩解剂、光滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用常用方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂时，可以向本发明的化合物(1)中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用常用方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
在将本发明的医药用于血液系统的恶性肿瘤的治疗时，优选以1小时以内的静脉内给药的方式给药，或者稀释于生理盐水或葡萄糖注射液等，以数小时以内的点滴静注的方式给药。
实施例
以下，利用实施例、试验例对本发明进行具体说明，但这些只是出于例示的目的所记载的例子，并不限定本发明的范围。
实施例1
在氮气氛下，将1－(2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶盐酸盐5.0摩尔、三乙胺10.0摩尔和二甲基甲酰胺8摩尔加入反应容器中，再加入四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇1.0摩尔。加热到100℃，反应搅拌3小时。冷却到20～25℃后，将反应混合物投入甲基叔丁基醚100mL中，搅拌1小时，过滤原料。以50～60°加入乙醇，搅拌后，冷却到20±5℃，搅拌16小时，用甲基叔丁基醚清洗，重复该操作，将乙醇溶液冷却，以白色粉末的形式获得化合物(1a)(m＝平均230)(收率88％)。熔点54℃。将化合物(1a)的NMR谱图示于图1。
实施例2
(1)在氮气氛下，将1－(2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶盐酸盐1摩尔和吡啶100mL投入反应容器中，以20～25℃滴加二氯四异丙基二硅氧烷1.2摩尔。加热到45±5℃，搅拌2小时。以20～25℃加入己烷，分离作为固体的生成物。以20～25℃投入水中，搅拌1小时30分钟，过滤后用水和己烷清洗，蒸发干燥为固体，获得化合物(3a)。
(2)在氮气氛下，向反应容器中投入N－叔丁氧基羰基丙氨酸1.2摩尔、HBTU 1.5摩尔、三乙胺2.0摩尔和二氯甲烷300mL，以20～25℃搅拌1小时。以20～25℃添加化合物(3a)1摩尔，加热到35±5℃，搅拌16小时。添加饱和NaHCO3水溶液，分离有机相。分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl和生理盐水清洗有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤后减压浓缩，应用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)，获得化合物(3b)(收率77％)。
(3)在氮气氛下，向反应容器中投入化合物(3b)1摩尔、乙酸2摩尔和四氢呋喃200mL，冷却到0±5℃后，以0±5℃加入四正丁基氟化铵(TBAF)1.5摩尔。反应1小时后，蒸馏除去溶剂。
在氮气氛下，向反应容器中投入上述反应混合物和乙酸乙酯300mL，以25±5℃加入HCl/乙酸乙酯2M。起始物质快速地溶解于浓HCl/乙酸乙酯溶液中，5分钟后开始分离作为固体成分的目标物。搅拌1小时，过滤后用乙酸乙酯清洗，获得化合物(3c)。
(4)与实施例1同样使化合物(3c)和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇醚反应，以白色粉末的形式获得目标化合物(1b)(m＝平均230)(收率83％)。将化合物(1b)的NMR谱图示于图2。
实施例3
(1)在氮气氛下，将实施例2(1)所得到的化合物(3a)1摩尔、琥珀酰酐4摩尔和吡啶50mL投入反应容器中，加热到40±5℃，搅拌2小时。将反应混合物添加至水和乙酸乙酯的混合物中，用1M盐酸将pH调至5，以30±5℃搅拌30分种。分离有机相，从水相用乙酸乙酯提取3次，合并有机相，用生理盐水清洗。用无水Na2SO4干燥，过滤后，将滤液减压浓缩后干燥，获得化合物(3d)。
(2)在氮气氛下，将化合物(3d)1摩尔、HBTU2摩尔、三乙胺4摩尔和二甲基甲酰胺100mL投入反应容器中，以30±5℃搅拌5分钟。添加哌啶4摩尔，以30±5℃搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水，分离有机相，将有机相用生理盐水清洗2次，用无水Na2SO4干燥。过滤后将滤液减压浓缩，应用硅胶柱色谱法，用二氯甲烷/MeOH洗脱。将溶出部分减压干燥为固体，获得化合物(3e)。
(3)与实施例1同样使化合物(3e)和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇醚反应，以白色粉末的形式获得目标化合物(1c)(m＝平均230)(收率94％)。将化合物(1c)的NMR谱图示于图3。
实施例4
(1)在氮气氛下，向反应容器中投入实施例3(2)的化合物(3e)1摩尔、乙酸2.3摩尔和二甲基甲酰胺50mL，冷却到0±5℃。以0±5℃加入四正丁基氟化铵(TBAF)1.6摩尔，搅拌1小时，制造化合物(3g)。
(2)与实施例1同样使化合物(3g)和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇醚反应，获得化合物(1d)(m＝平均230)。将化合物(1d)的NMR谱图示于图4。
实施例5
在氮气氛下，将四(羧甲基聚乙二醇)季戊四醇1.0摩尔、丝裂霉素C4.8摩尔、HBTU5.0摩尔、三乙胺8摩尔、二甲基甲酰胺300mL加入反应容器中，以40±5℃反应3小时。冷却到20～25℃后，与实施例1同样进行处理，以白色粉末的形式获得化合物(1e)(m＝平均230)(收率91.4％)。将化合物(1e)的NMR谱图示于图5。
实施例6
(1)使用丝裂霉素C代替化合物(3a)，与实施例3(1)同样操作，获得化合物(3h)。
(2)使用化合物(3h)代替化合物(3e)，与实施例4(1)同样操作，获得化合物(3i)。
(3)使用化合物(3i)代替化合物(3g)，与实施例4(2)同样操作，获得化合物(1f)(m＝平均230)。将化合物(1f)的NMR谱图示于图6。
实施例7
使用吉西他滨和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇，与实施例1同样操作，以白色粉末的形式获得化合物(1g)(m＝平均230)(收率82.3％)。熔点57℃。将1H－NMR谱图示于图7。
实施例8
使用舒尼替尼的脱乙基体和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇，与实施例1同样操作，以黄色粉末的形式获得化合物(1h)(m＝平均230)(收率87％)。熔点55℃。将1H－NMR谱图示于图8。
实施例9
使用拉帕替尼、四(羧甲基聚乙二醇)季戊四醇和HBTU，与实施例4同样操作，以白色粉末的形式获得化合物(1i)(收率87.8％)。熔点56℃。将1H－NMR谱图示于图9。
实施例10
(1)使三氟乙酸与紫杉醇反应，使紫杉醇的叔丁氧基羰基脱离。
(2)使用紫杉醇叔丁氧基羰基脱离体和四(琥珀酰亚胺基羧甲基聚乙二醇)季戊四醇，与实施例1同样操作，获得化合物(1j)(收率84.2％)。将1H－NMR图示于图10。
试验例1
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植5×106个细胞的胰腺癌细胞，7天后在平均肿瘤达到100mm3时开始药物给药。从药物给药至29天后测定小鼠的体重和肿瘤体积。将其结果示于图11、图12和表1。关于1－(2’－氰基－2’－脱氧－β－D－阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶盐酸盐(DFP－10917)，使用埋入小鼠的体内的微型泵，连续2周以4.5mg/kg/day进行向皮下的持续注入。另一方面，每周1次以100mg/kg、200mg/kg或300mg/kg静脉内给药化合物(1a)。该化合物(1a)的给药量换算成DFP－10197为每周1次以2.4mg/kg、4.8mg/kg和7.2mg/kg给药。关于对照，给药乙酸钠的缓冲液(pH＝5.0)。
从图11和图12可以确认，通过每周1次的静脉内给药，化合物(1a)几乎没有使体重减少，显示优异的肿瘤治疗效果。
[表1]
注：a.平均±SEM；b.TGl：肿瘤生长抑制.c.：与空白对照之比.
P值：G2vs.G3＝0.027，G2vs.G4＝0.001，G3vs.G4＝0.004.
括号内的给药量表示换算成DFP-10917的给药量。
试验例2
与试验例1同样操作，研究丝裂霉素C和化合物(1e)的抗肿瘤作用。每周一次以3mg/kg/day静脉内给药丝裂霉素C(MMC)。另一方面，每周1次以25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg静脉内给药化合物(1e)。该化合物(1e)的给药量换算成MMC为每周1次以0.8mg/kg、1.7mg/kg、3.3mg/kg和6.7mg/kg给药。
从图13和图14可以确认，通过每周1次的静脉内给药，化合物(1e)几乎没有使体重减少，显示了优异的肿瘤治疗效果。
试验例3
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植5×106个细胞的人肺癌细胞A549，14天后在平均肿瘤达到127mm3时开始药物给药。化合物(1a)按1周1次以200mg/kg(换算成DFP－10917的量为4.8mg/kg)静脉内给药，作为肺癌的标准药的培美曲塞，按1周1次以300mg/kg腹腔内给药。关于对照，1周1次静脉内给药生理盐水。观察2周(合计2次给药)。
作为其结果，化合物(1a)以换算成DFP－10917的量4.8mg/kg给药，显示了与培美曲塞300mg/kg给药组同等的肿瘤治疗效果。
[表2]
*：换算成DFP-10917的给药量
试验例4
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植1×107个细胞的人乳腺癌细胞BT474，与试验例3同样操作，关于药物给药的DFP－10917和化合物(1a)，1周1次静脉内给药计2次。关于对照，1周1次给药生理盐水。
作为其结果，如(表3)所示，化合物(1a)与DFP－10917本身相比，尽管以17.6/200的换算成DFP－10917的量给药，也显示了与吉西他滨同等的抗肿瘤效果。
[表3]
*：换算成DFP－10917的给药量
试验例5
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植5×106个细胞的人胰腺癌细胞Panc－1，与试验例3同样操作，进行药物给药。关于化合物(1g)，1周1次静脉内给药计2次，或者1周2次静脉内给药。关于吉西他滨，将100mg/kg在3天内分4次给药，并将其静脉内给药总计4次。关于对照，1周1次给药生理盐水。
作为其结果，如(表4)所示，化合物(1g)与吉西他滨本身相比，尽管以1/35～1/40的换算成吉西他滨的量给药，也显示了吉西他滨的约1/2的抗肿瘤效果。
[表4]
*：换算成吉西他滨的给药量
试验例5
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植人肺癌细胞A549细胞，11天后在平均肿瘤达到200mm3时开始给药。将给药疗程示于表5、表6。
将其结果示于表5、表6和图15、图16。
[表5]
*：换算成舒尼替尼的量
[表6]
*1：换算成拉帕替尼的量
根据表5，化合物(1h)以换算成舒尼替尼的量4/50～8/50的给药量，显示了与舒尼替尼脱乙基体同等的抗肿瘤效果。另外，根据表6和图15，化合物(1i)以换算成拉帕替尼的量11.6/100～17.4/100的给药量，显示了比拉帕替尼更优异的抗肿瘤效果。
还可以确认，化合物(1h)和化合物(1i)以上述的给药量看不到任何体重减少，安全性也高(图16)。
试验例6
向BALB/c裸鼠的右侧腹部移植1×107个细胞的人乳腺癌细胞BT474，在肿瘤体积成为100～150mm3时进行药物给药。给药为1周1次，给药2周。
作为其结果，如(表7)所示，可以确认化合物(1j)显示36％～37.5％的肿瘤增殖抑制率，显示与对照的紫杉醇的29.8％同等或其以上的效果，是效果与安全性的平衡优异的化合物，还可以确认，其自身具有高的水溶性，与难溶于水的紫杉醇相比，可以成为能够大大改善临床上的给药方法的新型恶性肿瘤治疗药。
[表7]

Claims (11)

1.一种通式(1)所示的化合物或其盐，其中：
C[CH2O(CH2CH2O)mCH2CO-R1-R2]4
(1)
式中，R1表示单键、－N(R3)(CH2)n1CO－或－N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO－，其中，R3表示氢原子或烷基，R4和R5相同或不同，表示氢原子或烷基，或者R4和R5一起表示碳原子数1～4的亚烷基，n1、n2和n3相同或不同，表示1～3的整数；
R2表示式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)所示的基团，
其中，R6表示羟基、氰基或卤原子，R7表示氢原子或卤原子，R8表示氢原子或乙炔基，R9和R10相同或不同，表示氢原子或三烷基甲硅烷基，或者R9和R10一起表示四烷基甲硅烷氧基甲硅烷基，R11表示卤原子或乙炔基，R12表示氢原子或卤原子，R13表示烷基或烷氧基烷基，R14表示烷氧基烷基或吗啉代烷基，R15表示烷基，R16表示氢原子或烷酰基；
m表示10～1000的数；
箭头表示键合部位。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为式(a)或(b)所示的基团。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为式(a)所示的基团。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
R2为式(a)所示的基团，R6为羟基或卤原子，R7为氢原子或卤原子，R8为氢原子、氰基或乙炔基，R9和R10为氢原子。
5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
R1为单键、－NH(CH2)n1CO－、－NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO－或
n1、n2和n3与上述意义相同。
6.一种含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐的医药。
7.如权利要求6所述的医药，其特征在于：
其为恶性肿瘤治疗药。
8.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐、以及药学上允许的盐。
9.权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐在制造恶性肿瘤治疗药中的应用。
10.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：
其用于恶性肿瘤的治疗。
11.一种恶性肿瘤的治疗方法，其特征在于：
给药有效量的权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐。
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