KR20170091610A - 신규 peg 유도체 - Google Patents

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기요시 에시마
마사카즈 후쿠시마
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데루타-후라이 화마 가부시키가이샤
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Abstract

안전성이 높고, 항종양 효과가 지속되고, 투여 수단, 투여 횟수를 개선할 수 있는 새로운 악성 종양 치료약의 제공.
일반식 (1)
Figure pct00039

[식 중, R1 은 단결합, -N(R3)(CH2)n1CO-, 또는 -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- 를 나타내고 ;
R2 는 식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)
Figure pct00040

로 나타내는 기를 나타내고 ;
m 은 10 ∼ 1000 의 수를 나타내고 ;
화살표는 결합 부위를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

신규 PEG 유도체{NOVEL PEG DERIVATIVE}
본 발명은, 악성 종양 치료약으로서 유용한 신규 PEG 유도체 및 그것을 함유하는 의약품에 관한 것이다.
시타라빈, 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)시토신, 젬시타빈, 데시타빈, 5-아자시티딘, RX-3117 (Rexahn), SGI-110 (Astex) 등의 시토신 유도체는, 암의 DNA 폴리메라아제를 저해하거나, 혹은, 암의 세포 주기를 조절 (G2/M 어레스트) 하여, 백혈병 세포의 분화를 유도하는 작용을 갖는 점에서, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 췌장암, 폐암, 유방암 등의 악성 종양 치료약으로서 유용하다 (특허문헌 1, 비특허문헌 1 ∼ 3). 이들 시토신 유도체에 의한 악성 종양의 치료법은, 통상적으로 수 시간 ∼ 수 주일의 지속 점적 정맥 내 주사의 투여가 실시된다 (비특허문헌 1 등).
또, 마이토마이신 C 는, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위암, 결장·직장암, 폐암, 췌장암, 간암, 자궁 경부암, 자궁체암, 두경부 종양, 방광 종양의 치료에 사용되는 항암제이다. 그러나, 마이토마이신 C 도 통상적으로 연일 정맥 내 투여가 실시된다. 또 제피티닙, 엘로티닙은, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 의 티로신 키나아제를 선택적으로 저해하는 분자 표적 항암제로서, 비소세포 폐암, 췌장암, 뇌신경 교아종, 두경부 편평 상피암 등에 사용된다. 또한, 라파티닙, 수니티닙도 티로신 키나아제 저해제이며, 유방암 등에 사용되고 있다. 그러나, 이들 분자 표적약도, 급성 폐 장해, 간질성 폐렴 등의 부작용이 문제가 되고 있다.
또, 파클리탁셀, 도세탁셀은, 폐암, 난소암, 유방암, 두경부암, 진행성 카포시 육종 등의 치료에 사용되는 항암제이다. 그러나, 이들 탁산계의 항암제도 백혈구 감소 등의 골수 억제, 말초 신경 장해 등의 부작용이 있는 것 외에, 수용성이 부족하여, 부득이하게 용해 보조제인 크레모포를 사용하고 있지만, 위중한 알레르기 증상이 나오기 때문에, 히스타민 H1, H2 의 길항제에 의한 전처치가 불가결하여, 투약시에 번잡한 작업이 임상 현장에서 요청되고 있다. 또, 용해 보조제로서 인간 혈청 알부민을 사용하는 경우도 있지만, 인간 혈청 알부민 부족이나 에이즈 등의 바이러스 감염의 우려 등이 염려되고 있다.
종래의 저분자 화합물로 이루어지는 항암제는, 정맥 내 투여나 경구 투여 등으로 임상 응용되고 있지만, 그 유효 이용률은 매우 낮아, 투여된 양의 극히 일부의 양만 종양에 도달하고 있는 것이 현 상황이다. 또, 전신에 분포되는 결과, 전신 독성이 문제가 되어, 효과와 독성의 밸런스로 용량이 결정되기 때문에, 전신 독성이 발생하여, 약효 발현에 필요 충분한 양의 항암제가 투여되지 않는 경우가 대부분이다.
최근, 이상의 문제를 극복할 목적으로, 몇 가지의 드러그 딜리버리 시스템이 개발되고 있다. 예를 들어, 생체 허용성의 소재 성분으로 이루어지는 인 지질 리포솜, 고분자 미셀 혹은 수용성 고분자에 저분자의 항암제를 물리적으로 포매하거나 화학적으로 공유 결합시키거나 하는 방법에 의한 드러그 딜리버리 시스템 (이하, DDS 라고 한다) 이 그 대표예이다.
정맥 내 투여용의 리포솜 제제의 경우에는, 모세 혈관 내를 문제없이 통과시키기 위해, 또, 종양 근방의 신생 혈관을 통과할 수 있도록, 200 ∼ 300 ㎚ 로 입자 사이즈가 제어되고 있는 것 외에, 리포솜 입자의 막 표면이 분자량 2,000 정도의 폴리에틸렌글리콜 (이하, PEG 라고 한다) 에 의해 피복되어 있으므로, 생체 내의 탐식 세포로의 유입이 대체로 회피되고 있다.
고분자 미셀 제제의 경우에는, 50 ㎚ 로 입자경이 제어되어 있고, 또, 그 입자의 막 표면이 PEG 로 피복되어 있으므로, 생체 내의 탐식 세포로의 유입이 대체로 회피되고 있고, 종양 근방의 신생 혈관을 쉽게 통과할 수 있다는 보고가 있다.
그러나, 이상의 나노 미립자를 사용한 제제의 혈중 반감기는 비교적 짧고, 종양으로의 타깃팅도 불충분하여, 본래의 목적을 충분히는 달성할 수 없는 것이 현 상황이다.
한편, 생체 적합성이 높고, 수용성도 높은 합성 고분자의 PEG, 특히, 고점도 용액으로 잘 되지 않는 4 본쇄의 PEG (분자량이 4 만) 에 항암제를 화학적으로 공유 결합시킨 유도체의 임상 응용 시도가 최근 이루어지기 시작하였다.
J. Med. Chem. 1991년, 34권, 2917-2919 J. Med. Chem. 1993년, 36권, 4813-4819 킬로사이드 TM 주 (注) 첨부 문서
그러나, 그 PEG 와 항암제 간의 화학 결합은, 혈중 내에서의 서방을 의식한 나머지, 혈중 내의 에스테라아제나 카르복실라아제 등의 분해 효소로 비교적 분해되기 쉬운 에스테르 결합이나 카르바메이트 결합에 한정되어 있고, 혈중에서의 장시간의 안정성이 부족하고, 종양 조직으로의 타깃팅 효율도 그다지 양호하지 않아, DDS 본래의 목적을 달성할 수 없었다.
또, 최근, 산이나 알칼리로 잘 분해되지 않는 카르바메이트 결합에 의해, 4 본쇄의 PEG 와 항암제 (CPT-11) 의 활성 성분인 SN-38 을 공유 결합시킨 보고가 있지만, 카르바메이트 결합의 약점을 어느 정도 극복한 것에 불과하다. 또, 카르바메이트 결합체를 합성하는 경우의 화학 반응의 조건이 가혹 (강알칼리 조건) 하여, 분자 내에 에스테르 결합이나 알칼리에 민감한 항암제의 결합에는 부적합하다.
따라서, 본 발명의 과제는, 위중한 소화관 독성이나 골수 독성 등의 부작용이 적고, 항종양 효과가 지속되고, 투여 수단, 투여 횟수를 개선할 수 있는 새로운 악성 종양 치료약을 제공하는 것에 있다.
그래서 본 발명자들은, PEG 유도체의 혈중에서의 지속성 및 종양 조직으로의 높은 집적성에 착안하여, 항종양제의 작용 지속성을 향상시키기 위해, 혈중 내의 효소 분해에 수반되는 혈중에서의 서방성을 감안하여, CPT-11 의 활성 물질인 SN-38 등의 수산기와 폴리에틸렌글리콜로의 에스테르 결합이나 카르바메이트 결합에서의 수식 등을 검토해 왔지만, 혈중 내에서의 항종양 활성 물질의 방출이, 인간에게서는 예상 이상으로 빨라, 그 폴리에틸렌글리콜 유도체의 대량 투여가 필요하고, 충분한 작용 지속성의 향상 효과도 안전성 향상도 얻어지지 않았다.
추가로 검토를 거듭한 결과, 시토신 유도체나 마이토마이신 C 나 파클리탁셀 등의 항종양제나 제피티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 수니티닙 등의 암의 분자 표적약의 1 급 또는 2 급 아미노기에, 말단에 메틸카르복실기를 도입한 4 본쇄의 폴리에틸렌글리콜을 직접, 또는 β-알라닌 등의 아미노산계 스페이서를 개재하여 아미드 결합시킨 식 (1) 로 나타내는 화합물이, 항종양 효과의 지속성이 우수하고, 또한 안전성도 높고, 종래의 항종양제에 비해 적은 투여량과 적은 투여 횟수로 보다 우수한 악성 종양 치료 효과를 발휘하는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 다음의 [1] ∼ [11] 을 제공하는 것이다.
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 단결합, -N(R3)(CH2)n1CO-, 또는 -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (여기서, R3 은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R4 와 R5 가 하나로 되어 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬렌기를 나타내고, n1, n2 및 n3 은 동일하거나 또는 상이하며 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) 을 나타내고 ;
R2 는 식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)
[화학식 2]
Figure pct00002
로 나타내는 기 (여기서, R6 은 하이드록시기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R7 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R8 은 수소 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R9 와 R10 은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내거나, R9 와 R10 이 하나로 되어 테트라알킬실록시실릴기를 나타내고, R11 은 할로겐 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R12 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R13 은 알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내고, R14 는 알콕시알킬기 또는 모르폴리노알킬기를 나타내고, R15 는 알킬기를 나타내고, R16 은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타낸다) 를 나타내고 ;
m 은 10 ∼ 1000 의 수를 나타내고 ;
화살표는 결합 부위를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[2] R2 가 식 (a) 또는 (b) 로 나타내는 기인 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] R2 가 식 (a) 로 나타내는 기인 [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] R2 가 식 (a) 로 나타내는 기이고, R6 이 하이드록시기, 시아노기 또는 할로겐 원자이고, R7 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R8 이 수소 원자 또는 에티닐기이고, R9 및 R10 이 수소 원자인 [1] ∼ [3] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5] R1 이 단결합, -NH(CH2)n1CO-, -NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO-, 또는
[화학식 3]
Figure pct00003
(n1, n2 및 n3 은 상기와 동일)
인 [1] ∼ [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6] [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약.
[7] 악성 종양 치료약인 [6] 에 기재된 의약.
[8] [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
[9] 악성 종양 치료약 제조를 위한, [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
[10] 악성 종양 치료에 사용하기 위한, [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[11] [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 치료 방법.
본 발명 화합물 (1) 은, 우수한 항악성 종양 효과를 갖고, 또한 그 작용 지속성이 우수하기 때문에, 종래의 항종양제에 비해 적은 투여량 (원래의 항종양제의 활성 물질의 양으로 환산), 적은 투여 횟수, 적은 투여 빈도로 우수한 항악성 종양 작용을 발휘하고, 또한 부작용도 적다. 따라서, 본 발명 화합물 (1) 을 사용한 악성 종양 치료에 의하면, 환자의 부담 및 의료 관계자의 부담도 경감되고, 우수한 항악성 종양 효과가 얻어진다.
도 1 은 화합물 (1a) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 2 는 화합물 (1b) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 3 은 화합물 (1c) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 4 는 화합물 (1d) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 5 는 화합물 (1e) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 6 은 화합물 (1f) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 7 은 화합물 (1g) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 8 은 화합물 (1h) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 9 는 화합물 (1i) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 10 은 화합물 (1j) 의 NMR 스펙트럼 차트를 나타낸다.
도 11 은 종양 이식 후의 종양 체적의 변화를 나타낸다. 투여량의 괄호 내는 DFP-10917 환산의 투여량을 나타낸다.
도 12 는 종양 이식 후의 체중 변화율 (％) 을 나타낸다. 투여량의 괄호 내는 DFP-10917 환산의 투여량을 나타낸다.
도 13 은 종양 이식 후의 종양 체적의 변화를 나타낸다. 투여량의 괄호 내는 MMC 환산의 투여량을 나타낸다.
도 14 는 종양 이식 후의 체중 변화율 (％) 을 나타낸다. 투여량의 괄호 내는 MMC 환산의 투여량을 나타낸다.
도 15 는 종양 이식 후의 종양 체적의 변화를 나타낸다.
도 16 은 종양 이식 후의 체중 변화율 (％) 을 나타낸다.
일반식 (1) 중, R1 은 단결합, -N(R3)(CH2)n1CO-, 또는 -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (여기서, R3 은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R4 와 R5 가 하나로 되어 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬렌기를 나타내고, n1, n2 및 n3 은 동일하거나 또는 상이하며 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) 을 나타낸다.
R3, R4 및 R5 로 나타내는 기로는, 수소 원자가 바람직하고, 알킬기의 경우에는, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기를 들 수 있다. 이 중, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 등이 보다 바람직하다.
또, R4 및 R5 가 하나로 되어 형성하는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬렌기로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 들 수 있고, 에틸렌기가 보다 바람직하다.
R3 으로는, 수소 원자가 보다 바람직하다. R4 및 R5 로는, 양방이 수소 원자를 나타내거나, R4 및 R5 가 C1-3 알킬렌기를 형성하는 것이 보다 바람직하다.
n1, n2 및 n3 은 각각 1, 2 또는 3 의 정수를 나타내는데, 이 중 2 가 보다 바람직하다.
R1 의 보다 바람직한 예를 들면, 단결합, -NH(CH2)n1CO-, -NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO-, 또는
[화학식 4]
Figure pct00004
를 들 수 있다. R1 의 더욱 바람직한 구체예는, 단결합, -NHCH2CH2CO-, 또는
[화학식 5]
Figure pct00005
이다.
R2 는 식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)
[화학식 6]
Figure pct00006
으로 나타내는 기 (여기서, R6 은 하이드록시기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R7 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R8 은 수소 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R9 와 R10 은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내거나, R9 와 R10 이 하나로 되어 테트라알킬실록시실릴기를 나타내고, R11 은 할로겐 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R12 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R13 은 알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내고, R14 는 알콕시알킬기 또는 모르폴리노알킬기를 나타내고, R15 는 알킬기를 나타내고, R16 은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타내고, 화살표는 결합 부위를 나타낸다) 를 나타낸다.
R6 은 하이드록시기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내는데, 시아노기가 특히 바람직하다. R7 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 여기서, 할로겐 원자로는, 불소 원자가 바람직하다.
R8 은 수소 원자 또는 에티닐기를 나타낸다.
R9 및 R10 으로 나타내는 트리알킬실릴기로는, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디메틸부틸실릴기, 디메틸펜틸실릴기 등을 들 수 있다. 또 R9 와 R10 이 하나로 되어 형성하는 테트라알킬실록시실릴기로는, 하기 식 (g)
[화학식 7]
Figure pct00007
(여기서, R17, R18, R19, R20 은 알킬기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, 펜틸기 등이 바람직하다)
로 나타내는 기가 바람직하다.
R11 은 할로겐 원자 또는 에티닐기를 나타낸다. R12 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
R13 은 알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타낸다. 여기서, 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기가 바람직하고, 메틸기가 보다 바람직하다. 알콕시알킬기로는, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기가 바람직하고, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시에틸기 등이 보다 바람직하고, 메톡시에틸기가 특히 바람직하다.
R14 는 알콕시알킬기 또는 모르폴리노알킬기를 나타낸다. 여기서, 알콕시알킬기로는, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기가 바람직하고, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시에틸기가 보다 바람직하고, 메톡시에틸기가 특히 바람직하다. 모르폴리노알킬기로는, 모르폴리노 C1-4 알킬기가 바람직하고, 모르폴리노프로필기가 보다 바람직하다.
R15 로는, C1-6 알킬기가 바람직하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기가 보다 바람직하다.
R16 으로는, 수소 원자 또는 탄소수 2 ∼ 6 의 알카노일기가 바람직하고, 수소 원자 또는 아세틸기가 보다 바람직하다.
식 (a), (b), (c), (d), (e) 및 (f) 로 나타내는 기는, 항암제 유래의 기이다. 식 (a) 는 아라비노푸라노실시토신계의 항암제 유래의 기이다. 식 (b) 는 마이토마이신 C 유래의 기이다. 식 (c) 는 제피티닙, 엘로티닙 등의 EGFR 의 티로신 키나아제 저해제 유래의 기이다. 식 (d) 는 수니티닙 등의 PDGFR 의 티로신 키나아제 저해제 유래의 기이다. 식 (e) 는 라파티닙 등의 EGFR 의 티로신 키나아제 저해제 유래의 기이다. 식 (f) 는 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산계의 항암제 유래의 기이다.
식 (a) 로 나타내는 구조의 바람직한 예로는, β-D-아라비노푸라노실시토신, 2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실시토신, 2'-데옥시-2',2'-디플루오로-β-D-아라비노푸라노실시토신, 3'-에티닐-β-D-아라비노푸라노실시토신을 들 수 있다.
또한, 식 (c) 로 나타내는 기의 구체예로는, 식 (c1) 또는 식 (c2) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
[화학식 8]
Figure pct00008
식 (f) 로 나타내는 기의 구체예로는, 식 (f1) 또는 식 (f2) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
m 은 10 ∼ 1000 의 수를 나타낸다. 보다 바람직한 m 은 100 ∼ 500 이고, 더욱 바람직한 m 은 200 ∼ 300 이다. 또한, m 은 폴리에틸렌글리콜기에서 유래하는 수이며, 통상적으로 평균의 수이다.
본 발명 화합물 (1) 의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, 아세트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또, 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염에는, 부정 (不整) 탄소 원자가 존재하므로, 입체 이성체가 존재하고, 그것들의 광학 활성체, 에난티오머, 그것들의 혼합물이 포함된다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 예를 들어 하기의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, X 는 하이드록시기, 할로겐 원자 또는 카르복실기의 활성 에스테르 잔기를 나타내고, R1, R2 및 m 은 상기와 동일)
즉, 식 (2) 로 나타내는 테트라카르복실산 유도체의 카르복실기와 식 (3) 으로 나타내는 화합물의 아미노기를 결합시킴으로써, 본 발명 화합물 (1) 또는 그 염을 제조할 수 있다.
테트라카르복실산 유도체 (2) 는, 예를 들어 펜타에리트리톨에 에틸렌옥사이드를 반응시키고, 이어서 카르복시메틸화하고, 추가로 카르복실기를 할로겐화 또는 활성 에스테르화함으로써 얻어진다. 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다. 또, 활성 에스테르로는, 숙신이미드, 혼합 산 무수물 등을 들 수 있다.
화합물 (3) 중, R1 이 -N(R3)(CH2)n1CO-, 또는 -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- 인 화합물은, 예를 들어 R1 이 단결합인 화합물 (3) 에 HN(R3)(CH2)n1COY 또는 HN(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3COY 를 반응시킴으로써 얻어진다. 여기서, R3, R4, R5, n1, n2 및 n3 은 상기와 동일하고, Y 는 수산기, 할로겐 원자 또는 활성 에스테르 잔기를 나타낸다.
이 반응은, 카르복실산아미드 형성 반응이며, 염기의 존재하에서 HBTU, DCC 등의 축합제를 사용하여 실시할 수 있다.
테트라카르복실산 유도체 (2) 와 화합물 (3) 의 반응은, 카르복실산아미드 형성 반응이며, 통상적인 아미드화 반응 조건으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등의 아민류의 존재하, 0 ℃ ∼ 150 ℃ 의 조건으로 실시할 수 있다.
반응 종료 후에는, 세정, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 수단에 의해 목적물을 정제, 단리할 수 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, 우수한 항악성 종양 활성을 갖고, 체중 감소 등의 부작용이 낮고, 또한 수 시간 이상에 이르는 지속 주입을 필요로 하지 않고 우수한 항악성 종양 효과가 얻어진다. 따라서, 환자 및 의료 관계자에 대한 부담이 적은 우수한 악성 종양 치료약으로서 유용하다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염은, PEG 와 항암제 간의 결합이 아미드 결합뿐이어서, 에스테라아제나 카르복실라아제 등의 혈중의 분해 효소에 의한 신속한 분해를 피할 수 있는 것 외에, 탐식 세포의 공격 대상이 되기 쉬운 미립자 제제의 리포솜이나 고분자 미셀과는 상이하게, 그 자체의 분자 사이즈가 매우 작고, 또, PEG 의 특성에서도 탐식 세포에 의한 공격을 받기 어려워, 혈중에서 매우 안정적이고, 또, 분자량이 크므로 신장 배설 속도도 매우 느린 점에서, 종양으로의 타깃팅이 고율적이다. 그 결과, 종래의 정맥 내 투여나 경구 투여 등의 방법으로 실시되었던 저분자의 항암제의 경우와 비교하여, 투여량을 매우 적게 할 수 있고, 또, 투여 횟수도 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라, 종래 장시간의 지속 점적에 의지하던 항암제도 1 회당의 투여 시간은 30 분 정도로 완료할 수 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염의 적용 대상이 되는 악성 종양으로는, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁 경부암, 자궁체암, 신세포암, 방광암, 전립선암, 정소 종양, 골·연부 육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (1) 또는 그 염을 의약으로서 사용할 때에는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 배합하여 다양한 형태의 의약 조성물로 할 수 있다. 의약 조성물의 형태로는, 경구제, 주사제, 좌제, 첩부 (貼付) 제, 연고제를 들 수 있지만, 주사제로 하는 것이 바람직하다.
약학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되며, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물 (1) 에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물 (1) 에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육 내 및 정맥 내용 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명의 의약을 혈액계의 악성 종양의 치료에 사용하는 경우, 1 시간 이내의 정맥 내 투여 또는, 생리 식염수나 당질 수액 등에 희석시켜 수 시간 이내에서의 점적 정맥 주사와 같이 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이것들은 예시의 목적으로 기재되어 있는 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
질소 분위기하에서 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)시토신염산염 5.0 몰, 트리에틸아민 10.0 몰 및 디메틸포름아미드 8 몰을 반응 용기에 첨가하고, 추가로 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨 1.0 몰을 첨가하였다. 100 ℃ 로 가열하고, 3 시간 반응 교반하였다. 20 ∼ 25 ℃ 로 냉각 후, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸에테르 100 ㎖ 중에 투입하고, 1 시간 교반하여 원료를 여과 분리하였다. 50 ∼ 60°에서 에탄올을 첨가하여 교반 후 20 ± 5 ℃ 로 냉각시켜 16 시간 교반하고, 메틸 tert-부틸에테르로 세정하는 조작을 반복하고, 에탄올 용액을 냉각시켜 화합물 (1a) (m ＝ 평균 230) 를 백색 분말로서 얻었다 (수율 88％). 융점 54 ℃. 화합물 (1a) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 1 에 나타낸다.
[화학식 11]
Figure pct00011
실시예 2
(1) 질소 분위기하에서 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)시토신염산염 1 몰 및 피리딘 100 ㎖ 를 반응 용기에 투입하고, 테트라이소프로필디실록산디클로라이드 1.2 몰을 20 ∼ 25 ℃ 에서 적하하였다. 45 ± 5 ℃ 로 가열하고, 2 시간 교반하였다. 20 ∼ 25 ℃ 에서 헥산을 첨가하고, 생성물을 고체로서 단리하였다. 20 ∼ 25 ℃ 에서 수중에 투입하고, 1 시간 30 분 교반하고, 여과 후 물 및 헥산으로 세정하고, 증발 건고시켜 화합물 (3a) 를 얻었다.
[화학식 12]
Figure pct00012
(2) 질소 분위기하에서 반응 용기에 N-t-부톡시카르보닐알라닌 1.2 몰, HBTU 1.5 몰, 트리에틸아민 2.0 몰 및 디클로로메탄 300 ㎖ 를 투입하고, 20 ∼ 25 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 화합물 (3a) 1 몰을 20 ∼ 25 ℃ 에서 첨가하고, 35 ± 5 ℃ 로 가열하고, 16 시간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NH4Cl 및 생리 식염수로 각각 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸로 용출) 에 제공하여, 화합물 (3b) 를 얻었다 (수율 77 ％).
[화학식 13]
Figure pct00013
(3) 질소 분위기하에서 반응 용기에 화합물 (3b) 1 몰, 아세트산 2 몰, 및 테트라하이드로푸란 200 ㎖ 를 투입하고, 0 ± 5 ℃ 로 냉각 후 불화테트라-n-부틸암모늄 (TBAF) 1.5 몰을 0 ± 5 ℃ 에서 첨가하였다. 1 시간 반응시킨 후, 용매를 증류 제거하였다.
질소 분위기하에서 반응 용기에 상기 반응 혼합물 및 아세트산에틸 300 ㎖ 를 투입하고, 25 ± 5 ℃ 에서 HCl/아세트산에틸 2 M 을 첨가하였다. 출발 물질이 농 HCl/아세트산에틸 용액에 신속하게 용해되어, 5 분 후에 목적물이 고형분으로서 분리되기 시작한다. 1 시간 교반하고, 여과 후 아세트산에틸로 세정하여 화합물 (3c) 를 얻었다.
[화학식 14]
Figure pct00014
(4) 화합물 (3c) 와 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨에테르를 실시예 1 과 동일하게 반응시켜, 목적 화합물 (1b) (m ＝ 평균 230) 를 백색 분말로서 얻었다 (수율 83 ％). 화합물 (1b) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 2 에 나타낸다.
[화학식 15]
Figure pct00015
실시예 3
(1) 질소 분위기하에서 실시예 2 (1) 에서 얻어진 화합물 (3a) 1 몰, 무수 숙신산 4 몰 및 피리딘 50 ㎖ 를 반응 용기에 투입하고, 40 ± 5 ℃ 로 가열하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하고, 1 M 염산으로 pH 를 5 로 조정하고, 30 ± 5 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기상을 합하여 생리 식염수로 세정하였다. 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축 후 건조시켜, 화합물 (3d) 를 얻었다.
[화학식 16]
Figure pct00016
(2) 질소 분위기하에서 화합물 (3d) 1 몰, HBTU 2 몰, 트리에틸아민 4 몰 및 디메틸포름아미드 100 ㎖ 를 반응 용기에 투입하고, 30 ± 5 ℃ 에서 5 분 교반하였다. 피페리딘 4 몰을 첨가하고, 30 ± 5 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 유기상을 분리하여, 유기상을 생리 식염수로 2 회 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 감압 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 제공하여, 디클로로메탄/MeOH 로 용출시켰다. 용출 획분을 감압 건고시켜, 화합물 (3e) 를 얻었다.
[화학식 17]
Figure pct00017
(3) 화합물 (3e) 와 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨에테르를 실시예 1 과 동일하게 반응시켜, 목적 화합물 (1c) (m ＝ 평균 230) 를 백색 분체로서 얻었다 (수율 94 ％). 화합물 (1c) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 3 에 나타낸다.
[화학식 18]
Figure pct00018
실시예 4
(1) 질소 분위기하에서 반응 용기에 실시예 3 (2) 의 화합물 (3e) 1 몰, 아세트산 2.3 몰 및 디메틸포름아미드 50 ㎖ 를 투입하고, 0 ± 5 ℃ 로 냉각시켰다. 0 ± 5 ℃ 에서 불화테트라-n-부틸암모늄 (TBAF) 1.6 몰을 첨가하고 1 시간 교반하여, 화합물 (3g) 를 제조하였다.
[화학식 19]
Figure pct00019
(2) 화합물 (3g) 와 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨에테르를 실시예 1 과 동일하게 반응시켜, 화합물 (1d) (m ＝ 평균 230) 를 얻었다. 화합물 (1d) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 4 에 나타낸다.
[화학식 20]
Figure pct00020
실시예 5
질소 분위기하에서 테트라(카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨 1.0 몰, 마이토마이신 C 4.8 몰, HBTU 5.0 몰, 트리에틸아민 8 몰, 디메틸포름아미드 300 ㎖ 를 반응 용기에 첨가하고, 40 ± 5 ℃ 에서 3 시간 반응시켰다. 20 ∼ 25 ℃ 로 냉각 후, 실시예 1 과 동일하게 처리하여, 화합물 (1e) 를 백색 분말로서 얻었다 (m ＝ 평균 230) (수율 91.4 ％). 화합물 (1e) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 5 에 나타낸다.
[화학식 21]
Figure pct00021
실시예 6
(1) 화합물 (3a) 대신에 마이토마이신 C 를 사용하고, 실시예 3 (1) 과 동일하게 하여 화합물 (3h) 를 얻었다.
[화학식 22]
Figure pct00022
(2) 화합물 (3e) 대신에 화합물 (3h) 를 사용하고, 실시예 4 (1) 과 동일하게 하여 화합물 (3i) 를 얻었다.
[화학식 23]
Figure pct00023
(3) 화합물 (3g) 대신에 화합물 (3i) 를 사용하고, 실시예 4 (2) 와 동일하게 하여 화합물 (1f) 를 얻었다 (m ＝ 평균 230). 화합물 (1f) 의 NMR 스펙트럼 차트를 도 6 에 나타낸다.
[화학식 24]
Figure pct00024
실시예 7
젬시타빈 및 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 (1g) (m ＝ 평균 230) 를 백색 분말로서 얻었다 (수율 82.3 ％). 융점 57 ℃. 1H-NMR 스펙트럼 차트를 도 7 에 나타낸다.
[화학식 25]
Figure pct00025
실시예 8
수니티닙의 탈에틸체 및 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 (1h) (m ＝ 평균 230) 를 황색 분말로서 얻었다 (수율 87 ％). 융점 55 ℃. 1H-NMR 스펙트럼 차트를 도 8 에 나타낸다.
[화학식 26]
Figure pct00026
실시예 9
라파티닙, 테트라(카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨 및 HBTU 를 사용하고, 실시예 4 와 동일하게 하여 화합물 (1i) 를 백색 분말로서 얻었다 (수율 87.8 ％). 융점 56 ℃. 1H-NMR 스펙트럼 차트를 도 9 에 나타낸다.
[화학식 27]
Figure pct00027
실시예 10
(1) 파클리탁셀에 트리플루오로아세트산을 반응시켜, 파클리탁셀의 tert-부톡시카르보닐기를 탈리시켰다.
(2) 파클리탁셀-t-부톡시카르보닐 탈리체 및 테트라(숙신이미딜카르복시메틸폴리에틸렌글리콜)펜타에리트리톨을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 화합물 (1j) 를 얻었다 (수율 84.2 ％). 1H-NMR 차트를 도 10 에 나타낸다.
[화학식 28]
Figure pct00028
시험예 1
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 췌장암 세포를 5 × 106 세포 이식하고, 7 일 후 평균 종양이 100 ㎣ 에 도달한 시점에서 약물 투여를 개시하였다. 약물 투여로부터 29 일 후까지 마우스의 체중 및 종양 체적을 측정하였다. 그 결과를 도 11, 도 12 및 표 1 에 나타낸다. 1-(2'-시아노-2'-데옥시-β-D-아라비노푸라노실)시토신염산염 (DFP-10917) 은, 마우스의 체내에 매립된 마이크로 펌프를 사용하여 4.5 ㎎/㎏/일을 피하로의 지속 주입을 2 주일 연속해 갔다. 한편, 화합물 (1a) 는 100 ㎎/㎏, 200 ㎎/㎏ 또는 300 ㎎/㎏ 을 주 1 회 정맥 내 투여하였다. 이 화합물 (1a) 의 투여량은, DFP-10197 로 환산하여 2.4 ㎎/㎏, 4.8 ㎎/㎏ 및 7.2 ㎎/㎏ 의 주 1 회 투여이다. 컨트롤은, 아세트산나트륨의 완충액 (pH ＝ 5.0) 을 투여하였다.
도 11 및 도 12 로부터, 화합물 (1a) 는, 주 1 회의 정맥 내 투여에 의해, 체중을 거의 감소시키지 않고 우수한 종양 치료 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
Figure pct00029
시험예 2
시험예 1 과 동일하게 하여, 마이토마이신 C 및 화합물 (1e) 의 항종양 작용을 검토하였다. 마이토마이신 C (MMC) 는, 3 ㎎/㎏/일을 주 1 회 정맥 내 투여하였다. 한편, 화합물 (1e) 는 25 ㎎/㎏, 50 ㎎/㎏, 100 ㎎/㎏ 및 200 ㎎/㎏ 을 주 1 회 정맥 내 투여하였다. 이 화합물 (1e) 의 투여량은, MMC 로 환산하여 0.8 ㎎/㎏, 1.7 ㎎/㎏, 3.3 ㎎/㎏ 및 6.7 ㎎/㎏ 의 주 1 회 투여이다.
도 13 및 도 14 로부터, 화합물 (1e) 는, 주 1 회의 정맥 내 투여에 의해, 체중을 거의 감소시키지 않고 우수한 종양 치료 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
시험예 3
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 인간 폐암 세포 A549 를 5 × 106 세포 이식하고, 14 일 후 평균 종양이 127 ㎣ 에 도달한 시점에서 약물 투여를 개시하였다. 화합물 (1a) 는 200 ㎎/㎏ (DFP-10917 환산량은 4.8 ㎎/㎏) 을 1 주일에 1 회 정맥 내 투여하고, 폐암의 표준약인 페메트렉시드는 300 ㎎/㎏ 을 1 주일에 1 회 복강 내 투여하였다. 컨트롤은, 생리 식염수를 1 주일에 1 회 정맥 내 투여하였다. 관찰은 2 주일 (합계 2 회 투여) 로 하였다.
그 결과, 화합물 (1a) 는, DFP-10917 환산량 4.8 ㎎/㎏ 의 투여로, 페메트렉시드 300 ㎎/㎏ 투여군과 동등한 종양 치료 효과를 나타냈다.
Figure pct00030
시험예 4
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 인간 유방암 세포 BT474 를 1 × 107 세포 이식하고, 시험예 3 과 동일하게 하여 약물 투여하였다. DFP-10917 및 화합물 (1a) 는 1 주일에 1 회 합계 2 회 정맥 내 투여하였다. 컨트롤은, 생리 식염수를 1 주일에 1 회 투여하였다.
그 결과, (표 3) 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1a) 는, DFP-10917 그 자체에 비해 17.6/200 의 DFP-10917 환산량의 투여에도 불구하고, 젬시타빈과 동등한 항종양 효과를 나타냈다.
Figure pct00031
시험예 5
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 인간 췌장암 세포 Panc-1 을 5 × 106 세포 이식하고, 시험예 3 과 동일하게 하여 약물 투여하였다. 화합물 (1g) 는 1 주일에 1 회 합계 2 회 또는 1 주일에 2 회 정맥 내 투여하였다. 젬시타빈은 100 ㎎/㎏ 을 3 일간 4 회로 나누어 투여하고, 이것을 합계 4 회 정맥 내 투여하였다. 컨트롤은, 생리 식염수를 1 주일에 1 회 투여하였다.
그 결과를 (표 4) 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1g) 는, 젬시타빈 그 자체에 비해 1/35 ∼ 1/40 의 젬시타빈 환산량의 투여에도 불구하고, 젬시타빈의 약 1/2 의 항종양 효과를 나타냈다.
Figure pct00032
시험예 5
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 인간 폐암 세포 A549 세포를 이식하고, 11 일 후 평균 종양이 200 ㎣ 에 도달한 시점에서 약 투여를 개시하였다. 투여 스케줄은 표 5, 표 6 에 나타낸다.
그 결과를 표 5, 표 6 및 도 15, 도 16 에 나타낸다.
Figure pct00033
Figure pct00034
표 5 로부터, 화합물 (1h) 는, 수니티닙 환산량으로 4/50 ∼ 8/50 의 투여량으로, 수니티닙 탈에틸체와 동등한 항종양 효과를 나타냈다. 또, 표 6 및 도 15 로부터, 화합물 (1i) 는, 라파티닙 환산량으로 11.6/100 ∼ 17.4/100 의 투여량으로 라파티닙보다 우수한 항종양 효과를 나타냈다.
또, 화합물 (1h) 및 화합물 (1i) 는, 상기 투여량에서 전혀 체중 감소가 확인되지 않아, 안전성도 높은 것이 확인되었다 (도 16).
시험예 6
BALB/c 누드 마우스의 우측 복부에 인간 유방암 세포 BT474 를 1 × 107 세포 이식하고, 종양 체적이 100 ∼ 150 ㎣ 가 되었을 때에 약물 투여하였다. 투여는 1 주일에 1 회, 2 주일 투여하였다.
그 결과, (표 7) 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (1j) 는, 36 ％ ∼ 37.5 ％ 의 종양 증식 저해율을 나타내어, 대조의 파클리탁셀의 29.8 ％ 와 동등하거나 혹은 그 이상의 효과를 나타내고, 효과와 안전성의 밸런스가 우수한 화합물인 것, 또, 그 자체로 높은 수용성을 가져, 물에 난용성인 파클리탁셀에 비해, 임상 상의 투여 수단을 크게 개선할 수 있는 새로운 악성 종양 치료약이 될 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
Figure pct00035

Claims (11)

  1. 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00036

    [식 중, R1 은 단결합, -N(R3)(CH2)n1CO-, 또는 -N(R4)(CH2)n2N(R5)CO(CH2)n3CO- (여기서, R3 은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 알킬기를 나타내거나, R4 와 R5 가 하나로 되어 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬렌기를 나타내고, n1, n2 및 n3 은 동일하거나 또는 상이하며 1 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) 을 나타내고 ;
    R2 는 식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)
    [화학식 2]
    Figure pct00037

    로 나타내는 기 (여기서, R6 은 하이드록시기, 시아노기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R7 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R8 은 수소 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R9 와 R10 은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내거나, R9 와 R10 이 하나로 되어 테트라알킬실록시실릴기를 나타내고, R11 은 할로겐 원자 또는 에티닐기를 나타내고, R12 는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R13 은 알킬기 또는 알콕시알킬기를 나타내고, R14 는 알콕시알킬기 또는 모르폴리노알킬기를 나타내고, R15 는 알킬기를 나타내고, R16 은 수소 원자 또는 알카노일기를 나타낸다) 를 나타내고 ;
    m 은 10 ∼ 1000 의 수를 나타내고 ;
    화살표는 결합 부위를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 식 (a) 또는 (b) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가 식 (a) 로 나타내는 기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 식 (a) 로 나타내는 기이고, R6 이 하이드록시기 또는 할로겐 원자이고, R7 이 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, R8 이 수소 원자, 시아노기 또는 에티닐기이고, R9 및 R10 이 수소 원자인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 단결합, -NH(CH2)n1CO-, -NH(CH2)n2NHCO(CH2)n3CO-, 또는
    [화학식 3]
    Figure pct00038

    (n1, n2 및 n3 은 상기와 동일)
    인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약.
  7. 제 6 항에 있어서,
    악성 종양 치료약인 의약.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  9. 악성 종양 치료약 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 사용.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    악성 종양의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그 염.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성 종양의 치료 방법.
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