JP6002149B2 - ポリマー−スニチニブコンジュゲート - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の定めにより、2010年12月23日に出願された米国仮特許出願第61/426,919号の優先権の利益を主張するものであり、この米国仮特許出願の開示内容が、参照により本明細書に援用される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)を有する化合物、
およびその薬学的に許容できる塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物。
(項目2)
式
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される、項目1に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目3)
式、
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される、項目1に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目4)
式
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される、項目1に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目5)
式
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)に包含される、項目1に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目6)
前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素および酵素開裂可能なペプチド結合からなる群から選択される解離可能な結合を含む、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、式
〜[X 1 ] a −Lr−[X 2 ] b 〜 (式III)
(式中:
(a)が、0または1のいずれかであり;
(b)が、0または1のいずれかであり;
X 1 が、存在する場合、第1のスペーサであり;
Lrが、解離可能な結合であり;
X 2 が、存在する場合、第2のスペーサである)に包含される、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、ポリ(アルキレンオキシド)である、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
前記ポリ(アルキレンオキシド)が、ポリ(エチレンオキシド)である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが直鎖状である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが分枝鎖状である、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
式
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、項目11に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目13)
式
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、項目11に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目14)
式
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、項目11に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目15)
式
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、項目11に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。
(項目16)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン未満の分子量を有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
水溶性の非ペプチドポリマーが、約1〜約30個のモノマーを有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、約1〜約10個のモノマーを有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
前記水溶性の非ペプチドポリマーが、2000ダルトン〜約150,000ダルトンの分子量を有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
前記水溶性ポリマー、非ペプチドポリマーが、アルコキシまたはヒドロキシ末端封止部分を含む、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
(i)解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性の非ペプチドポリマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物と、任意選択的に、(ii)薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
(項目22)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する組成物。
(項目23)
解離可能な結合を含むスペーサ部分を介して水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合されるスニチニブ残基を含む化合物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む治療方法。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される。
(式中:
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーである)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される。
スニチニブ(または比較的小さい分子断片を有するスニチニブ)の解離を生じさせるために、本発明の化合物は、スニチニブ残基と水溶性の非ペプチドポリマーとの間に解離可能な結合を含むスペーサ部分を含む。したがって、解離可能な結合は、患者への投与の後、生体内で開裂するものでなければならない。これに関して、解離可能な結合は、当業者に知られている。さらに、所与の結合が、本明細書に提供される化合物と関連して解離可能な結合として働くことができるかどうかは、実験(例えば、提供される解離可能な結合を有する化合物を患者に投与し、例えば、クロマトグラフ法によって、定期的に得た血液試料を開裂の兆候について試験することによる)によって試験することができる。
〜[X1]a−Lr−[X2]b〜 (式III)
式中:
(a)が、0または1のいずれかであり;
(b)が、0または1のいずれかであり;
X1が、存在する場合、第1のスペーサであり;
Lrが、解離可能な結合であり;
X2が、存在する場合、第2のスペーサである。
を有するとみなされる。
本発明の化合物は、水溶性の非ペプチドポリマーを含む。幅広いポリマーを使用することができ、本発明は、使用されるタイプ(例えば、ポリエチレンオキシド、ポリオキサゾリンなど)、サイズ(例えば、2〜4000個のモノマーのサイズ)および幾何学形状(例えば、直鎖状、分枝鎖状、多分岐型など)に関して限定されない。
本明細書に記載される化合物は、様々な方法で調製することができ、本発明は、これに関して限定されない。
1つ以上の実施形態において、使用されるポリマー試薬は、(i)ポリマー試薬の反応性基が、オキシインドール−3−メチレンおよび/またはオキシインドールアミドにおいて共有結合を形成し、(ii)ポリマー試薬が、(例えば、共有結合される前に)解離可能な結合を含むかまたは(例えば、スニチニブへの共有結合の後に解離可能な結合を含むように選択される。
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカー(1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカー)であり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数(例えば、4)である)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカー(1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカー)であり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数(例えば、4)である)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカー(1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカー)であり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数(例えば、4)である)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。
(式中:
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカー(1つ以上の実施形態において、加水分解に安定なリンカー)であり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、水溶性の非ペプチドポリマーであり;
qが、3〜約50の正の整数(例えば、4)である)
およびその薬学的に許容できる塩に包含される構造を有する。
(i)下式に包含される構造を有し、
C−[CH2−O−(CH2CH2O)n−CH2−Term]4、
式中、
nが、それぞれ、5〜150(例えば、約113)の値を有する整数であり、
Termが、それぞれ、−OH、−C(O)OH、
(または他の活性化されたエステルまたはカルボン酸以外の官能基)、および−NH−CH2−C(O)−O−Sunからなる群から選択され、ここで、Sunが、スニチニブの残基であり;
(ii)組成物中の4分岐化合物の少なくとも90%の各Termについて、少なくとも90%がSunである。
式中、mが、0〜40[例えば、0〜10、例えば、0〜5(すなわち、0、1、2、3、4、5)]の正の整数である。
動物モデル(げっ歯類およびイヌ)を用いて、経口薬剤輸送を試験することができる。さらに、非生体内の方法は、げっ歯類の反転腸切除組織およびCaco−2細胞単層組織−培養モデルを必要とする。これらのモデルは、経口薬剤バイオアベイラビリティを予測する(それによって、本発明の所与の化合物が経口投与できるかどうかの指標を提供する)のに有用である。
本発明が、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態とともに記載されてきたが、上記の説明ならびに以下の実施例が、本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の態様、利点および変更は、本発明が関する技術分野の当業者に明らかであろう。
アミノ−ジエチレングリコール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
この実施例は、以下の化合物の1つ以上に言及している。
500mLの丸底フラスコに、THF(200mL)中のスニチニブ(2.0g、5.1mmol)を懸濁させた。この黄色の懸濁液に、トリエチルアミン(11.8mL、84mmol)を加えた。懸濁液を、60℃で数分間撹拌しながら油浴中で加熱して、オレンジ色の溶液を得た。溶液を、トリホスゲン反応に移す前に、数分間冷却した。
1Lの丸底フラスコ中で、ジオキサン(100mL)に2−(2−アミノエトキシ)エタノール(5mL、50mmol)を溶解させて、無色溶液を得た。二炭酸ジ−tert−ブチル(16.4g、75mmol)を加えた。反応混合物を、1Mの水酸化ナトリウム(200mL)で希釈した。数時間の撹拌の後、白色固体の沈殿が観察された。反応混合物を水(約200mL)で希釈して、沈殿された固体を溶解させた。48時間後、反応溶液を、ヘキサン(25mL、13mL)で2回抽出した。水性/ジオキサン層を、HCl(6M、次に1M)で酸性のpHに調整し、DCM(200mL、100mL)で2回抽出した。組み合わされたDCM層を、塩水/希薄HCl(約300mL)、次に塩水(約300mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム(50g)上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。TLC条件は、HOAc/MeOH/DCM1:2:7であり、生成物Rf0.9を、ニンヒドリン染色によって可視化した。出発アミンRf0.1または他のニンヒドリン陽性不純物の証拠は、TLCによって示されなかった。1H−NHR(d6−DMSO):δ(ppm)1.4(9H,s,CH3);3.1(2H,m,CH2);3.4(4H,m,CH2);3.5(2H,m,CH2);4.6(1H,t,OH);6.8(1H,s,NH)。d6−DMSOにおけるNMR試料へのH2Oの添加、ならびにδ(ppm)4.6(OH)および6.8(NH [Boc])についてのほぼ同様の積分値によって交換可能なプロトンを評価した。
(Z)−(tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート)2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1a)の合成:
50mLのフラスコ中で、tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート(化合物a)(24mL、120mmol)に粗化合物1(4.8g、4.7mmol)を溶解させて、オレンジ色の懸濁液を得た。反応混合物を、油浴中50℃で加熱し、トリエチルアミン(1.3mL、9.5mmol)を加えた。40分間後に、反応物への加熱を止めた。室温で1〜2時間後、反応物をMeOH(120mL)で希釈し、次に、100mMのホスフェート(pH7.5(2.2L))を用いて沈殿させた。懸濁液を氷上で30分間撹拌してから、それをろ過して、オレンジ色の固体を回収した。ろ過ケーキを、低温の100mMのホスフェート(pH7.5(50mL))で洗浄した。粗生成物を、DCM(100mL、50mL)で溶解させ、塩水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(15g)上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。粗収量は、2.7gの赤橙色の固体であった。粗生成物を、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotage Flashシリカカラムにおいてさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。収量は、1.55gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で8.9分間であり、370nmで97%の純度であった。LC−MSによる分析([C32H45FN5O7]+予測値M+H=630.33、実測値M+H=630.4)。1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)0.9(6H,t,CH3);1.3(9H,s,CH3);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.5(〜4H,m,CH2);2.6(2H,t,CH2);3.0(2H,m,CH2);3.3(2H,t,CH2);3.4(2H,m,CH2);3.8(2H,t,CH2);4.1(2H,m,CH2);6.7(〜1H,t,NH [Boc]);6.8(1H,m,Ar);7.0(1H,m,Ar);7.7(1H,s,CH);7.8(1H,d,Ar);10.9(〜1H,s,NH[オキシインドール]);13.8(1H,s,NH[ピロール])。13C−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.2(CH3);11.6(2C,CH3);12.8(CH3);28.2(3C,CH3);〜39.5(CH2);43.0(CH2);46.5(2C,CH2);50.8(CH2);65.6(CH2);67.8(CH2);69.1(CH2);77.5(C);105.9、106.1(d,Ar);110.0、110.1(d,Ar);112.5、112.7(d,Ar);115.4(Ar);120.9(ピロール);124.7(CH);125.9(ピロール);127.0、127.0(d,C);130.6(ピロール);134.7(Ar);137.4(ピロール);154.5(C(O));155.5(C(O));157.3、159.2(d,Ar);167.4(C(O));169.6(C(O))。1H−1H−COSY、1H−13C−HSQC、および1H−13C−HMBCを含む2D−NMR実験によって、特性決定を裏付けた。d6−DMSOにおいてNMR試料へのH2Oの添加によって交換可能なプロトンを評価した。d6−DMSOは、δ(ppm)10.9(NH[オキシインドール])についての積分値の低下、δ(ppm)13.8(NH[ピロール])についての著しく低下した積分値およびδ(ppm)6.7(NH[Boc])についてのわずかに低い積分値を示した。
(Z)−2−(2−アミノエトキシ)エチル2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート三塩酸塩(化合物2a)の合成:
250mLの丸底フラスコ中で、ジオキサン(13mL)に化合物1a(1.5g、2.4mmol)を溶解させて、オレンジ色の溶液を得た。ジオキサン中の4MのHCl(88mL)の溶液を加えた。赤橙色の固体の沈殿が観察された。1時間後、反応溶媒を減圧下で蒸発させた。固体をMeOH(60mL)に溶解させ、次に、溶媒を減圧下で蒸発させた。MeOH溶解および蒸発を繰り返した。粗収量1.52gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.6分間および生成物で2.2分間であり、370nmで96%の純度であった。LC−MSによる分析([C27H37FN5O5]+予測値M+H=530.28、実測値M+H=530.3)。
(Z)−2−(2−(3−(mPEG20,000)プロパンアミド)エトキシ)エチル2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物3a)の合成:
13mLの試験管に、化合物2a(10.9mg、0.02mmol)を加えた。その後、アセトニトリル(1mL)と、トリエチルアミン(10μL))と、DMF(0.3mL)との混合物を加え、次に、mPEG−SPA 20K(0.3g、0.015mmol)を加えた。24時間後、溶媒の一部を窒素流下で蒸発させた。溶液を45℃で加熱し、無水イソプロパノール(12mL)でゆっくりと希釈した。溶液への加熱を止め、10〜15℃までゆっくりと冷却した。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量約0.25gの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99%を超える純度であった。1H−NHR(CDCl3):δ(ppm)1.5(〜6H,m,CH3);2.3(〜3H,s,CH3);2.4(〜3H,s,CH3);3.2(〜3H,s,OCH3);3.6(〜1800H,bs,PEG主鎖);4.3(〜4H,m,CH2);6.8〜7.0(〜3H,bm,Ar,NH);7.2(〜1H,m,Ar);7.3(〜6H,s,CH);8.7(〜1H,s,NH);12.5(〜0.5H,s,COOH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換約66%。
(Z)−2−(2−(2−(4分岐PEG20,000)アセトアミド)エトキシ)エチル2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物4a)の合成:
500mLの丸底フラスコに、化合物2a(1.27g、2.0mmol)を加えた。固体を、アセトニトリル(22mL)およびDMF(10mL)に溶解させた。4分岐PEG20k−SCM(8.2g、0.014mmol)を加えた。PEGを溶解させた後、トリエチルアミン(1.34mL、9.6mmol)を加えた。3時間後、溶媒を減圧下で蒸発させたところ、高粘度の油が得られた。生成物を、無水IPA(300mL)をゆっくりと加えることによって沈殿させた。固体を、無水IPA(220mL×3)およびジエチルエーテル(200mL)で3回洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、8.1gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99%を超える純度であった。1H−NHR(CDCl3):δ(ppm)1.4(24H,bs,CH3);2.4(24H,ds,CH3);3.3(〜16H,bm,CH2);3.6(〜1800H,bm,PEG主鎖);3.9(8H,s,CH2);4.2(〜8H,bm,CH2);6.9(8H,m,Ar);7.2(8H,m,Ar,NH);8.9(4H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換89%。
緩衝液中のコンジュゲートについてのインビトロ放出:
別個の容器中で、化合物2a(約0.1〜0.5mg/mL)、化合物3a(約0.5〜5mg/mL)および化合物4a(約0.2〜1mg/mL)を、100mMのリン酸緩衝液(pH7.5)(または示される他のpH値)に溶解させた。コンジュゲートを、0.2ミクロンのフィルタを通して、HPLCバイアル中へとろ過した。HPLC試料バイアルを、37℃で培養し、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムを備えたHPLCシステムにおいて、様々な間隔で注入し;観察された保持時間は、スニチニブで約3.5分間およびコンジュゲートで化合物2aについて約2.2分間または化合物3aまたは4aについて約10.8分間のいずれかであった。t1/2値についての放出データを、一次速度則にしたがってln(A(コンジュゲート)/A0(コンジュゲート))対時間のプロットに対する直線の当てはめの傾きから得た。化合物4aの結果のプロットが、図1に示される。
PEG−スニチニブコンジュゲート(例えば、化合物4a)を、粉剤として、実験における水に溶解させた日に提供して、2.0mg/mLの試験システムのストック溶液を得た(6〜22%の充填)。全ての血漿試料を、Bioreclamation(Hicksville,NY)または同等のヘパリン化ナトリウムから得て、使用するまで−80℃で貯蔵した。これらの実験のために評価される血漿は、プールした雄のSprague−Dawleyラットの血漿およびプールした雄のビーグル犬の血漿であった。1%の酢酸を含有するDMSO中の10mg/mLのPMSF溶液=PMSF/DMSOを調製した。水中のPEG−スニチニブコンジュゲート(2.0mg/mL)のストック溶液を調製した。各実験の前に、血漿を、振とう水浴中37℃で15分間にわたって予め温めた。適切な体積のPEG−スニチニブコンジュゲートストック溶液を、7.0mLの血漿(TBD、30%のホスフェートまたはCO2チャンバ中)に加えて、約5μg/mL(6〜22%の充填率(loading factor)に基づいたスニチニブ当量)の最終的なPEG−スニチニブコンジュゲート濃度を得た。試料を、各基質につき3通り(n=3)調製した。試料を、振とう水浴中37℃で培養した。アリコート(各時点で250μLの溶液)を、それぞれt=0、15、30、60分、2、4、6、8、12、および24時間の時点で各培養から取り出し、予め冷却された管中で10μLの10mg/mLのPMSF/DMSOおよび1%の氷酢酸と組み合わせた。試料を2つのアリコート(それぞれ125μL)に分割した。アリコートを、ドライアイスを用いて直ぐに急速冷凍し、分析まで−80℃で貯蔵した。スニチニブおよびPEG−スニチニブコンジュゲートのCCおよびQC標準を、PMSFおよびAAで既に処理されたそれぞれの血漿基質中で調製した。アリコートを解凍し、検量線に対するHPLC−MSで分析して、PEG−スニチニブおよびスニチニブの両方の濃度を決定した。t1/2値についての放出データを、一次速度則にしたがって、ln([コンジュゲート])対時間のプロットに対する直線の当てはめの傾きから推定した。化合物4aの結果のプロットが、図2に示される。
アミノ−プロパノール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−(tert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート)2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1b)の合成:
tert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート(化合物b)(0.83mL、4.8mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。リン酸緩衝液中の生成物の沈殿および抽出を省略した。精製された生成物収量は、41mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で9.1分間であり、370nmで99%の純度であった。LC−MSによる分析([C31H43FN5O6]+予測値M+H=600.32、実測値M+H=600.3)。1H−NHR(d6−DMSO):δ(ppm)0.9(6H,bm,CH3);1.3(9H,s,CH3);1.5(2H,m,CH2);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.6(2H,bm,CH2);2.8(2H,m,CH2);3.8(2H,bs,CH2);4.0(2H,t,CH2);6.8(1H,t,NH);6.9(1H,m,Ar);7.0(1H,m,Ar);7.7(1H,s,CH);7.8(1H,m,Ar);10.9(1H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物1b(34mg、0.06mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量65mgオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で2.7分間であり、370nmで99%の純度であった。LC−MSによる分析([C26H35FN5O4,]+予測値M+H=500.27、実測値M+H=500.3)。
化合物2b(3.6mg、0.006mmol)を代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量77mgの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.7分間および生成物で10.8分間であり、370nmで97%の純度であった。
化合物2b(14mg、0.023mmol)を代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、70mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.8分間および生成物で10.9分間であり、370nmで99%を超える純度であった。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)1.2(24H,bm,CH3);1.7(8H,m,CH2);2.4(12H,s,CH3);2.5(12H,s,CH3);2.8(〜12H,bm,CH2);2.9(〜8H,bm,CH2);3.1(8H,m,CH2);3.6(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.9(8H,s,CH2);4.0(8H,bm,CH2);4.2(8H,t,CH2);7.0(8H,m,Ar);7.1(4H,bm,NH);7.5(4H,m,Ar);7.6(〜4H,s,CH);9.1(4H,s,NH);12.7(〜4H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換87%。
ヒドロキシエチルピペラジン結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−(tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート)2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1c)の合成:
無水テトラヒドロフラン(12mL)および無水アセトニトリル(8mL)中のtert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(化合物c)(3.8g、17mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、0.2gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で4.7分間であり、370nmで99%の純度であった。LC−MSによる分析([C34H48FN6O6]+予測値M+H=655.36、実測値M+H=655.3)。1H−NHR(CDCl3):δ(ppm)1.0(6H,t,CH3);1.4(9H,s,CH3);2.3(4H,m,CH2);2.4(3H,s,CH3);2.5(3H,s,CH3);2.6(4H,m,CH2);2.8(2H,m,CH2);3.3(4H,m,CH2);3.9(2H,m,CH2);4.2(2H,m,CH2);6.8(1H,m,Ar);6.9(1H,m,Ar);7.2(1H,dd,Ar);7.4(1H,s,CH);7.6(〜1H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物1c(0.19g、0.29mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約0.2gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.4分間であり、370nmで97%の純度であった。LC−MSによる分析([C29H40FN6O4,]+予測値M+H=555.31、実測値M+H=555.3)。1H−NHR(CD3OD):δ(ppm)1.5(6H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.5(3H,s,CH3);3.2(2H,m,CH2);3.4(4H,m,CH2);3.5(2H,m,CH2);4.2(2H,m,CH2);4.4(2H,bm,CH2);6.9〜7.0(2H,m,Ar);7.5(1H,dd,Ar);7.7(1H,s,CH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物2c(5.6mg、0.008mmol)を代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量114mgの黄色の粉末。
化合物2c(0.17g、0.24mmol)を代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、1.0gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で11.0分間であり、370nmで99%を超える純度であった。1H−NHR(CDCl3):δ(ppm)1.4(24H,bs,CH3);2.2(8H,s,CH2);2.3(8H,s,CH2);2.3(12H,s,CH3);2.4(12H,s,CH3);3.3(8H,s,CH2);3.4(〜8H,s,CH2);3.6(〜1800H,bm,PEG主鎖);4.1(8H,s,CH2);4.2(〜8H,bm,CH2);6.9(8H,m,Ar);7.2(4H,m,Ar);7.3(4H,s,CH);8.8(4H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換88%。
4−ヒドロキシメチルピペリジン結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−tert−ブチル4−(((2−(ジエチルアミノ)エチル)(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバモイルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物1d)の合成:
無水テトラヒドロフラン(2.5mL)および無水アセトニトリル(1mL)中のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(化合物d)(2.1g、9.8mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、83mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.1分間であり、370nmで97%の純度であった。LC−MSによる分析([C34H47FN5O6]+予測値M+H=640.35、実測値M+H=640.3)。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)0.8(2H,bm,CH2);1.0(6H,t,CH3);1.3(9H,s,CH3);1.5(1H,bm,CH);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.4(2H,bm,CH2);2.5(4H,m,CH2);2.7(2H,m,CH2);3.8(6H,m,CH2);6.8(2H,m,Ar);7.4(1H,m,Ar);7.5(1H,s,CH);8.8(1H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物1d(80mg、0.13mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約80mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.1分間であり、370nmで97%の純度であった。LC−MSによる分析([C29H39FN5O4,]+予測値M+H=540.30、実測値M+H=540.3)。1H−NHR(d6−DMSO):δ(ppm)1.2(8H,m,CH3,CH2);1.5(2H,m,CH2);1.7(1H,bm,CH);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.7(2H,m,CH2);3.1(2H,m,CH2);3.2(4H,m,CH2);3.3(2H,m,CH2);4.0(2H,m,CH2);4.1(2H,m,CH2);6.9(1H,m,Ar);7.0(1H,m,Ar);7.8(1H,s,CH);7.8(1H,dd,Ar);8.5(1H,bs,NH);8.6(1H,bs,NH);10.2(1H,bs,NH);11.0(1H,s,NH);13.9(1H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物2d(16mg、0.025mmol)を代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量0.3gの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.4分間であり、370nmで99%以上の純度であった。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)0.8(2H,bm,CH2);1.0(6H,t,CH3);1.2〜1.4(〜2H,bm,CH2);1.6(1H,bm,CH);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.5(9H,s,CH3);2.7(2H,t,CH2);2.8(1H,t,CH2);3.3(3H,s,OCH3);3.6(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.8〜3.9(〜5H,bm,CH2);4.3(1H,m,CH2);6.9(2H,m,Ar);7.4(1H,dd,Ar);7.6(1H,s,CH);9.1(〜1H,bs,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMRによる置換89%。
化合物2d(72mg、0.11mmol)を代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、0.45gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で10.8分間であり、370nmで98%を超える純度であった。1H−NHR(CDCl3):δ(ppm)0.8(4H,bm,CH2);1.0(〜4H,bm,CH2);1.2(〜8H,bm,CH2);1.4(〜24H,bs,CH3);1.5(〜8H,bm,CH2);1.7(〜8H,bm,CH2);2.3(〜12H,s,CH3);2.4(〜12H,s,CH3);2.8(〜4H,bm,CH);3.1(〜16H,bm,CH2);3.6(〜1800H,bs,PEG主鎖);4.1(〜8H,s,CH2);4.1(〜24H,bm,CH2);4.4(〜8H,d,CH2);6.9(8H,m,Ar);7.2(4H,d,Ar);7.3(4H,s,CH);9.0(〜4H,bs,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換94%。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)0.8(8H,bm,CH2);1.0(〜24H,bs,CH2);1.3(〜8H,bm,CH2);1.6(〜4H,bm,CH2);2.3(〜12H,s,CH3);2.4(〜12H,s,CH3);2.6(〜12H,bm,CH);2.8(〜12H,bm,CH);3.5(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.9(〜16H,m,CH2);4.0(8H,s,CH2);4.4(〜4H,d,CH);6.9(8H,d,Ar);7.4(4H,d,Ar);7.5(4H,s,CH);9.0(〜4H,s,NH[オキシインドール]);13.7(〜4H,s,NH[ピロール])。
グリセロール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−2,3−ジヒドロキシプロピル2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1e)の合成:
無水テトラヒドロフラン(0.2mL)および無水アセトニトリル(0.2mL)中のグリセロール(化合物e)(84mg、0.91mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。粗生成物は、オレンジ色の半固体であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.6分間および生成物で3.3分間であり、370nmで54%の純度であった。LC−MSによる分析([C26H34FN4O6]+予測値M+H=517.25、実測値M+H=517.2)。
アミノ−ヘキサノール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−(tert−ブチル6−ヒドロキシヘキシルカルバメート)2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1g)の合成:
tert−ブチル6−ヒドロキシヘキシルカルバメート(化合物g)(1.1g、5.0mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、13mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.9分間であり、370nmで95%の純度であった。LC−MSによる分析([C34H49FN5O6]+予測値M+H=642.37、実測値M+H=642.4)。
化合物1g(13mg、0.02mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約14mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で2.6分間であり、370nmで96%の純度であった。LC−MSによる分析([C29H41FN5O4,]+予測値M+H=542.31、実測値M+H=542.3)。
化合物2g(13mg、0.02mmol)を代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、42mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.8分間であり、370nmで99%以上の純度であった。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)1.1(〜28H,bm,CH3,CH2);1.1(〜8H,m,CH2);1.3〜1.4(〜20H,m,CH2);2.3(12H,s,CH3);2.4(12H,s,CH3);2.6(16H,bm,CH2);2.7(〜8H,bm,CH2);3.0(〜8H,bm,CH2);3.5(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.8(8H,s,CH2);3.9(8H,bm,CH2);4.0(8H,bm,CH2);6.9(〜8H,m,Ar);7.0(〜4H,bm,NH);7.4(4H,m,Ar);7.6(4H,s,CH);9.1(〜4H,s,NH);12.7(〜4H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換91%。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)1.0(〜32H,bm,CH2);1.1(〜8H,bs,CH2);1.3〜1.4(〜20H,bm,CH2);2.3(〜12H,s,CH3);2.4(〜12H,s,CH3);2.6(〜12H,bm,CH);2.7(〜8H,bm,CH);3.0(〜8H,bm,CH);3.5(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.9(〜8H,s,CH2);4.0(〜8H,bm,CH2);4.2(〜8H,d,CH);6.9(〜8H,d,Ar);7.0(〜4H,NH[アミド−PEG]);7.4(〜4H,d,Ar);7.6(〜4H,s,CH);9.0(〜4H,s,NH[オキシインドール]);13.8(〜4H,s,NH[ピロール])。
アミノ−ブタノール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−(tert−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート)2−(ジエチルアミノ)エチル(5−((5−フルオロ−2−オキソインドリン−3−イリデン)メチル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボニル)カルバメート(化合物1h)の合成:
無水テトラヒドロフラン(2mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシブチルカルバメート(化合物h)(2.0g、10.7mmol)を代わりに用いて、方法Aに記載されるように合成を行って、オレンジ色の懸濁液を得た。精製された生成物収量は、147mgの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.5分間および生成物で9.2分間であり、370nmで97%の純度であった。LC−MSによる分析([C32H45FN5O6]+予測値M+H=614.33、実測値M+H=614.3)。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)1.0(6H,t,CH3);1.2(2H,m,CH2);1.3(9H,s,CH3);2.3(3H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.5(4H,m,CH2);2.7(2H,m,CH2);3.0(2H,m,CH2);3.9(2H,m,CH2);4.1(2H,m,CH2);5.1(〜1H,bs,NH);6.9(2H,m,Ar);7.4(1H,dd,Ar);7.5(1H,s,CH);8.8(1H,bs,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物1h(0.13mg、0.21mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約0.13gのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で2.1分間であり、370nmで98%の純度であった。LC−MSによる分析([C27H37FN5O4,]+予測値M+H=514.28、実測値M+H=514.3)。1H−NHR(CD3OD):δ(ppm)1.4(6H,t,CH3);1.4(2H,m,CH2);1.5(2H,m,CH2);2.4(3H,s,CH3);2.5(2H,s,CH3);2.8(2H,t,CH2);3.4(2H,m,CH2);3.6(2H,m,CH2);4.2(2H,m,CH2);6.9(2H,m,Ar);7.5(1H,dd,Ar);7.6(1H,s,CH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
化合物2h(125mg、0.20mmol)を代わりに用いて、方法Dに記載されるように合成を行った。収量は、0.83gの黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで3.4分間および生成物で10.8分間であり、370nmで97%の純度であった。1H−NHR(CD3CN):δ(ppm)1.1(24H,bm,CH3);1.3(8H,m,CH2);1.5(8H,m,CH2);2.3(12H,s,CH3);2.4(12H,s,CH3);2.6〜3.1(16H,bm,CH2);3.0(8H,m,CH2);3.5(〜1800H,bs,PEG主鎖);3.8(8H,s,CH2);4.0(16H,bm,CH2);6.9(8H,m,Ar);7.0(4H,bm,NH);7.4(4H,m,Ar);7.5(4H,s,CH);9.0(〜4H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。NMR分析による置換93%。
アミノ−プロパノール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの他の合成
アミノ−プロパノール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの他の合成を、以下に図式的に表される手法を用いて行った。
50mLの丸底フラスコ中で、無水アセトニトリル(0.8mL)にtert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート(化合物b)(0.2mL、1.1mmol)を溶解させた。1,1,1−トリクロロエタン(約67重量%のジ−BTC、0.38g、0.87mmol)中のジ(1−ベンゾトリアゾリル)カーボネート(ジ−BTC)の懸濁液を加えた後、無水ピリジン(0.28mL、3.4mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物(化合物i)に、温かい無水ピリジン(2.2mL)中のスニチニブ(34mg、0.09mmol)の溶液を加えた。無水トリエチルアミン(0.55mLを加えた。5日後、溶媒を減圧下で蒸発させた。赤橙色の粗生成物を、メタノール(0.4mL)に溶解させ、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotage Flashシリカカラムでさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。精製された生成物は、黄色の粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.5分間および生成物で11.4分間であり、370nmで95%の純度であった(同じHPLCグラジエント方法を用いた上記の化合物1bの保持時間は10.2分間であった)。LC−MSによる分析([C31H43FN5O6]+予測値M+H=600.32、実測値M+H=600.3)。
(Z)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル3−((4−(2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート(化合物1i)(30mg、0.05mmol)を代わりに用いて、方法Bに記載されるように合成を行った。粗収量約42mgのオレンジ色の固体。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.3分間および生成物で2.7分間であり、370nmで95%の純度であった。
(Z)−3−アミノプロピル3−((4−(2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート三塩酸塩(化合物2i)(21mg、0.03mmol)を代わりに用いて、方法Cに記載されるように合成を行った。収量約150mgの黄色の粉末。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで約3.7分間および生成物で11.1分間であり、370nmで99%の純度であった。
エチレングリコール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの合成
(Z)−2−(mPEG5,000)エチル3−((4−(2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート(化合物5j)の合成:
50mLの丸底フラスコ中で、温かい無水ピリジン(2mL)にスニチニブ(0.11g、0.27mmol)を溶解させた。スニチニブ溶液を室温に冷ました後、mPEG5k−カルバモイル−メチルイミダゾールトリフレート(0.45g、0.09mmol)を加えた。18時間後、ジエチルエーテルの添加によって粗生成物を沈殿させ、ろ過用漏斗に収集した。単離された粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、ゆっくりと室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで5.6分間および生成物で6.7分間であり、370nmで93%の純度であった。
(Z)−2−(mPEG5,000)エチル3−((4−(2−(ジエチルアミノ)エチルカルバモイル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシレート(化合物5j)の他の合成:
50mLの丸底フラスコ中で、無水1,4−ジオキサン(1.5mL)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.9mmol)にスニチニブ(0.34mg、0.09mmol)を約50℃で溶解させた。スニチニブ溶液に、mPEG5k−BTC(0.45g、0.09mmol)を加えた。約1.5日後、溶媒を、高粘度の油になるまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、ゆっくりと室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。
エチレングリコール結合PEG−セマクサニブコンジュゲートの合成
(Z)−3−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボニルクロリド(化合物6)の合成:
50mLの丸底フラスコ中で、無水THF(5mL)に(Z)−3−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロインドリン−2−オン(セマクサニブ)(0.11g、0.47mmol)を懸濁させた。懸濁液を、第2のフラスコ中でトリホスゲン反応に移した。
50mLのフラスコ中で、mPEG−OH 20K(0.5g、0.025mmol)を無水トルエンに溶解させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。ポリマーを、無水DCM(0.5mL)およびピリジン(0.02mL、0.23mmol)に溶解させた。ポリマー溶液に、無水THF(2.5mL)中の粗製(Z)−3−((3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチレン)−5−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボニルクロリド(化合物6)(23mg、0.08mmol)の懸濁液を加えた。1日後、さらなる化合物6(28mg、0.1mmol)を加えた。約3日後、溶媒を、高粘度の油になるまで減圧下で蒸発させた。粗生成物を、温かい無水IPAに溶解させ、室温に冷ましたところ、沈殿物が形成された。得られたスラリーをろ過し、さらなる無水IPAで洗浄した。残留溶媒を減圧下で蒸発させた。収量は、約0.45gの固体粉末であった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、セマクサニブで4.7分間および生成物で4.9分間であり、280nmで96%の純度およびELSDによって59%の純度であった。1H−NHR(d6−DMSO):δ(ppm)2.3(〜3H,s,CH3);2.4(〜3H,s,CH3);3.2(〜3H,s,CH3);3.6(〜1800H,bs,PEG主鎖);4.5(〜2H,s,CH2);4.6(<1H,m,OH);6.1(〜1H,s,CH);7.2(〜2H,m,Ar);7.7(〜1H,s,CH);7.8(〜1H,m,Ar);7.9(〜1H,m,Ar);12.6(〜1H,s,NH);約12.8ppmを超えるデータは該当なし。
コンジュゲートの半減期
本発明のいくつかのスニチニブコンジュゲートについて観察される半減期を、実験に示される「方法E」における説明にしたがって緩衝液および血漿において測定した。データは、表3に示される。
インビトロ放出速度および腫瘍集積性
8〜12週齢の雌のNCr nu/nuマウスの横腹に、0%のMatrigel中の5×106個のHCT116結腸直腸癌細胞を皮下注射した。500mm3の腫瘍のサイズに達したら、マウスを、40mg/kgのスニチニブまたは40mg/kgのスニチニブ当量の化合物4a、4dおよび4gのいずれかで処置した(尾静脈から経静脈投与)。血液および腫瘍試料を、投与後の6、12、24、48、72、120および168時間の時点で採取して、血漿および腫瘍のスニチニブ濃度を測定した。
アミノ−ジエチレングリコール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの他の合成
アミノ−ジエチレングリコール結合PEG−スニチニブコンジュゲートの他の合成を、以下に図式的に表される手法を用いて行った。
50mLの丸底フラスコ中で、tert−ブチル3−ヒドロキシプロピルカルバメート(化合物b)(1.35g、6.6mmol)を無水アセトニトリル(30mL)に溶解させた。1,1,1−トリクロロエタン(約67重量%のジ−BTC、2.23g、5.0mmol)中のジ(1−ベンゾトリアゾリル)カーボネート(ジ−BTC)の懸濁液を加えた後、無水ピリジン(1.64mL、20.3mmol)を加えた。1時間後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物(化合物m)に、温かい無水ピリジン(13mL)中のスニチニブ(198.5mg、0.5mmol)の溶液を加えた。無水トリエチルアミン(3mL)を加えた。5日後、ヘキサン(170mL)を反応混合物に加えた。オレンジ色の油としての粗生成物を残して、ヘキサン層を除去した。さらなるヘキサン(150mL)を加え、混合し、次に、ヘキサン層を除去した。赤橙色の粗生成物を、DCMに溶解させ、DCM/MeOHグラジエントプログラムを用いたBiotage Flashシリカカラムでさらに精製した。生成物画分を組み合わせて、減圧下で蒸発させた。精製された生成物は、オレンジ色のフィルムであった。HPLC分析を、0.1%のTFAとともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおいて行い;観察された保持時間は、スニチニブで4.3分間および生成物で10.1分間であり、370nmで96%の純度であった。LC−MSによる分析([C31H43FN5O6]+予測値M+H=630.33、実測値M+H=630.2)。0.1%のギ酸とともにアセトニトリルグラジエントを適用するC18シリカカラムにおけるHPLC−MS;化合物1aおよび化合物1mの同時注入:スニチニブについての保持時間が3.7分間(M+H=399.1)、化合物1aで9.0分間(M+H=630.2)、化合物1mで9.7分間(M+H=630.2)。1H−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)1.1(6H,t,CH3);1.3(9H,s,CH3);2.4(3H,s,CH3);2.5(3H,s,CH3);2.8(〜6H,bm,CH2);3.1(2H,m,CH2);3.4(2H,bm,CH2);3.5(2H,t,CH2);3.8(2H,m,CH2);4.5(2H,m,CH2)6.8(〜1H,t,NH[Boc]);7.0(1H,m,Ar);7.6(1H,s,CH);7.7(1H,m,Ar);7.8(1H,m,Ar);7.8(1H,bs,NH[ピロールアミド]);12.7(1H,s,NH[ピロール])。13C−NMR(d6−DMSO):δ(ppm)10.7(3C,CH2,CH3);13.4(CH3);28.1(3C,CH3);〜39.5(CH2);46.6(2C,CH2);51.0(2C,CH2);65.8(CH2);67.6(CH2);69.2(CH2);77.6(C);105.1、105.3(d,Ar);111.0(Ar);112.4、112.6(d,Ar);115.6、115.7(d,Ar);121.2(ピロール);125.7、125.8(CH,ピロール);127.2、127.3(d,C);131.2(Ar);133.0(ピロール);138.8(ピロール);149.9(C(O));155.6(C(O));158.6、160.4(d,Ar);164.4(C(O));166.3(C(O))。1H−1H−COSY、1H−13C−HSQC、および1H−13C−HMBCを含む2D−NMR実験によって、特性決定を裏付けた。d6−DMSOにおいてNMR試料へのH2Oの添加によって交換可能なプロトンを評価した。d6−DMSOは、δ(ppm)7.8(NH[ピロールアミド])についての積分値の低下、δ(ppm)12.7(NH[ピロール])についての著しく低下した積分値およびδ(ppm)6.8(NH[Boc])についてのほぼ同様の積分値を示した。
Claims (16)
- 式
Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
POLYが、ポリ(アルキレンオキシド)である)に包含される、化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。 - 前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、チオエーテル、カルバメート、エステル、カーボネート、尿素および酵素開裂可能なペプチド結合からなる群から選択される解離可能な結合を含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記解離可能な結合を含むスペーサ部分が、式
〜[X1]a−Lr−[X2]b〜 (式III)
(式中:
(a)が、0または1のいずれかであり;
(b)が、0または1のいずれかであり;
X1が、存在する場合、第1のスペーサであり;
Lrが、解離可能な結合であり;
X2が、存在する場合、第2のスペーサである)に包含される、請求項1に記載の化合物。 - 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、ポリ(エチレンオキシド)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(エチレンオキシド)が、メトキシ末端封止部分を含む、請求項4に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が直鎖状である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が分枝鎖状である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 式
Rが、3〜約50個のヒドロキシル基、チオール基またはアミノ基を有するポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基であり;
各Qが、リンカーであり;
各Xrが、解離可能な結合を含むスペーサ部分であり;
各POLYが、ポリ(アルキレンオキシド)であり;
qが、3〜約50の正の整数である)に包含される、請求項7に記載の化合物、
およびその薬学的に許容できる塩。 - 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、2000ダルトン未満の分子量を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、約1〜約30個のモノマーを有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、約1〜約10個のモノマーを有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、2000ダルトン〜約150,000ダルトンの分子量を有する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ポリ(アルキレンオキシド)が、アルコキシまたはヒドロキシ末端封止部分を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- (i)請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に、(ii)薬学的に許容できる賦形剤とを含む組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記化合物が剤形で存在する組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
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CN104610231B (zh) * | 2015-01-28 | 2016-08-17 | 广州葳澜生物科技有限公司 | 一种舒尼替尼前药 |
MX2018003462A (es) | 2015-09-22 | 2018-09-06 | Graybug Vision Inc | Compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos oculares. |
BR112019019452A2 (pt) | 2017-03-23 | 2020-04-14 | Graybug Vision Inc | composto, e, uso de um composto |
CN111201040A (zh) | 2017-05-10 | 2020-05-26 | 灰色视觉公司 | 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4992540A (en) | 1984-11-28 | 1991-02-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan composition and process for preparation thereof |
US4810646A (en) | 1984-11-28 | 1989-03-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan compositions and process for preparation thereof |
US5028703A (en) | 1988-03-11 | 1991-07-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Glucan composition and process for preparation thereof |
US5032401A (en) | 1989-06-15 | 1991-07-16 | Alpha Beta Technology | Glucan drug delivery system and adjuvant |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
MXPA02006263A (es) | 1999-12-22 | 2004-02-26 | Sugen Inc | Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona. |
ME00415B (me) * | 2000-02-15 | 2011-10-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Pirol supstituisani 2-indol protein kinazni inhibitori |
JP2003531895A (ja) | 2000-05-02 | 2003-10-28 | スージェン・インコーポレーテッド | (2−オキシインドール−3−イリデニル)酢酸誘導体およびその蛋白質キナーゼ阻害剤としての使用 |
TWI270545B (en) | 2000-05-24 | 2007-01-11 | Sugen Inc | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
EP1446438A2 (en) | 2001-11-07 | 2004-08-18 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Branched polymers and their conjugates |
US7053144B1 (en) | 2002-06-13 | 2006-05-30 | Cmi Rubber Company, Inc. | High density rubber compounds |
US20050079155A1 (en) | 2003-03-20 | 2005-04-14 | Xencor, Inc. | Generating protein pro-drugs using reversible PPG linkages |
EP1626741A2 (en) | 2003-05-23 | 2006-02-22 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Peg derivatives having an amidocarbonate linkage |
PL1675622T3 (pl) * | 2003-09-17 | 2017-11-30 | Nektar Therapeutics | Proleki na bazie wieloramiennego polimeru |
WO2005108463A2 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Branched polyethylen glycol derivates comprising an acetal or ketal branching point |
WO2005107815A2 (en) | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Polymer derivatives comprising an imide branching point |
US7740861B2 (en) | 2004-06-16 | 2010-06-22 | University Of Massachusetts | Drug delivery product and methods |
MX2007016314A (es) | 2005-06-16 | 2008-03-10 | Nektar Therapeutics Al Corp | Conjugados que tienen un enlace degradable y reactivos polimericos utiles en la preparacion de tales conjugados. |
CN101420984B (zh) | 2006-02-21 | 2013-01-02 | 尼克塔治疗公司 | 嵌段可降解聚合物及由其制备的轭合物 |
WO2007109564A2 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-27 | University Of Massachusetts | Yeast cell particles as oral delivery vehicles for antigens |
NZ577728A (en) | 2006-12-27 | 2012-01-12 | Baxter Int | Von willebrand factor- and factor viii-polymer conjugates having a releasable linkage |
AU2008331868B2 (en) | 2007-11-28 | 2015-02-12 | Nektar Therapeutics | Oligomer-tricyclic conjugates |
JP5704925B2 (ja) | 2008-02-08 | 2015-04-22 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−カンナビノイドコンジュゲート |
CN101998866A (zh) | 2008-04-11 | 2011-03-30 | 尼克塔治疗公司 | 低聚物-芳氧基-取代的丙胺共轭物 |
CN102131509B (zh) * | 2008-05-22 | 2015-01-07 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | 聚合物、二膦酸盐和抗血管生成剂的缀合物及其在治疗和监测骨相关疾病中的用途 |
CA2732508C (en) | 2008-08-11 | 2016-03-15 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
WO2010091187A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
WO2010120387A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
US8816077B2 (en) * | 2009-04-17 | 2014-08-26 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
JP6009457B2 (ja) | 2010-12-23 | 2016-10-19 | ネクター セラピューティクス | ポリマー−デスエチルスニチニブコンジュゲート |
JP6002149B2 (ja) | 2010-12-23 | 2016-10-05 | ネクター セラピューティクス | ポリマー−スニチニブコンジュゲート |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11111582B2 (en) * | 2019-03-08 | 2021-09-07 | Applied Materials, Inc. | Porous showerhead for a processing chamber |
Also Published As
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