UA75450C2 - Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor - Google Patents
Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor Download PDFInfo
- Publication number
- UA75450C2 UA75450C2 UA2004032071A UA2004032071A UA75450C2 UA 75450 C2 UA75450 C2 UA 75450C2 UA 2004032071 A UA2004032071 A UA 2004032071A UA 2004032071 A UA2004032071 A UA 2004032071A UA 75450 C2 UA75450 C2 UA 75450C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- glycyl
- glycine
- polysaccharide
- group
- carboxyl group
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 glycyl-glycyl- Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 3
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical group O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву 2 злоякісної пухлини. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини, яка містить як активний інгредієнт похідне полісахариду, що включає полісахарид з карбоксильною групою, зв'язаною з активною речовиною, що має протипухлинну активність, наприклад, похідним камптотецину формули (І) або (Ії), як згадано нижче, через амінокислоту або пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є однаковими чи різними, або його сіль. 70 Злоякісні пухлини є однією з головних причин смерті у розвинутих країнах, і більшість смертей, пов'язаних із злоякісними пухлинами, відбуваються через метастази у віддалені органи або рецидив, супроводжуваний метастазом у віддалені органи після місцевої терапії. Метастази у віддалених органах можуть бути викликані гематогенним метастазом або лімфогенним метастазом і відомо, що пацієнт, який має лімфогенний метастаз, схильний до високого ризику рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії. Основними органами для 12 рецидиву є мозок, легеня, печінка і кістка. Особливо, пухлина у травних органах, наприклад, рак товстої кишки, від якого страждає велика кількість пацієнтів, може вторгатися і поширюватися на печінку, а рак грудей і рак легені також часто вторгається і поширюється на печінку. Далі, лімфома і лімфатичний лейкоз можуть поширюватися головним чином на лімфатичну систему і є відомості, що під час розтину виявляли метастази у печінці з високою частотою.The present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting metastases or preventing recurrence of 2 malignant tumors. In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting metastases or preventing the recurrence of a malignant tumor, which contains as an active ingredient a polysaccharide derivative, including a polysaccharide with a carboxyl group linked to an active substance having antitumor activity, for example, a camptothecin derivative of the formula (I ) or (II), as mentioned below, through an amino acid or peptide consisting of 2-8 amino acids, which are the same or different, or a salt thereof. 70 Malignant tumors are one of the leading causes of death in developed countries, and the majority of deaths associated with malignant tumors occur due to distant metastases or recurrence accompanied by distant metastases after local therapy. Metastases in distant organs can be caused by hematogenous metastasis or lymphogenic metastasis, and it is known that a patient who has lymphogenic metastasis is prone to a high risk of recurrence of malignancy after local therapy. The main organs for 12 relapses are the brain, lungs, liver and bone. In particular, a tumor in the digestive organs, such as colon cancer, which affects a large number of patients, can invade and spread to the liver, and breast cancer and lung cancer also often invade and spread to the liver. Further, lymphoma and lymphatic leukemia can spread mainly to the lymphatic system, and there are reports that liver metastases are found at autopsy with a high frequency.
Щоб інгібувати рецидив, включаючи метастаз у віддалені органи, такий як метастаз в печінку, і для того, щоб продовжити життя, застосовують хіміотерапію та інші методи підтримувального лікування після місцевої терапії, але хіміотерапія має велику токсичність і не може використовуватися для постійного застосування.To inhibit recurrence, including metastasis to distant organs such as liver metastasis, and to prolong life, chemotherapy and other supportive treatment methods are used after local therapy, but chemotherapy has great toxicity and cannot be used for continuous application.
Крім того, майже не повідомлялося, що тривалість життя у більшій мірі продовжується за допомогою підтримувального лікування у вигляді хіміотерапії, ніж за допомогою однієї місцевої терапії. Наприклад, у с дослідах з хіміотерапії на пацієнті, який був об'єктом хірургічного втручання з приводу широкого раку шлунка, Ге) одного з ракових утворень травних органів, проводили клінічні випробування різних агентів проти злоякісних пухлин, але жоден терапевтичний метод, який демонстрував би помітно кращий ступінь виживання, ніж одна хірургія, не був встановлений.In addition, life expectancy has been reported to be more extended with maintenance chemotherapy than with local therapy alone. For example, in chemotherapy trials on a patient who underwent surgery for extensive stomach cancer, Ge) one of the cancerous formations of the digestive organs, clinical trials of various agents against malignant tumors were conducted, but no therapeutic method that demonstrated a marked a better survival rate than surgery alone has not been established.
За цих обставин було б бажаним знайти новий агент, ефективний для інгібування рецидиву або для о продовження життя після місцевої терапії, застосовний щодо метастазів лімфатичних вузлів і віддалених органів ю з незначними побічними ефектами і придатний для постійного введення.Under these circumstances, it would be desirable to find a new agent effective in inhibiting relapse or prolonging life after local therapy, applicable to lymph node metastases and distant organs with few side effects, and suitable for continuous administration.
З іншого боку, (МО 94/19376, МО 97/46260, МО 97/38727, ОР-А-10-72467 і ОР-А-10-958021| розкривають М полісахаридне похідне, що включає полісахарид, зв'язаний з активною речовиною з протипухлинною активністю (МКУ через амінокислоту або пептид. 3о Однак ці публікації розкривають застосування вказаних полісахаридів для лікування ракових утворень в шляхом накопичення їх в ділянці пухлини і знищення пухлинних клітин, але ніде не зазначена активність щодо інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини.On the other hand, (MO 94/19376, MO 97/46260, MO 97/38727, ОР-А-10-72467 and ОР-А-10-958021| disclose M polysaccharide derivative, which includes a polysaccharide linked to an active a substance with antitumor activity (MCU through an amino acid or peptide. 3o However, these publications reveal the use of these polysaccharides for the treatment of cancerous formations by accumulating them in the tumor area and destroying tumor cells, but nowhere is the activity of inhibiting metastases or preventing the recurrence of a malignant tumor indicated.
Об'єктом даного винаходу є одержання нової фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або « запобігання рецидиву злоякісних пухлин. ЗThe object of this invention is to obtain a new pharmaceutical composition for inhibiting metastases or "preventing the recurrence of malignant tumors." WITH
Були проведені численні дослідження і було виявлено, що похідне полісахариду, яке включає полісахарид з с карбоксильною групою, зв'язаною через амінокислоту або пептид з активною речовиною, що має протипухлиннуNumerous studies have been conducted and it has been found that a polysaccharide derivative, which includes a polysaccharide with a carboxyl group linked through an amino acid or peptide to an active substance having antitumor
Із» активність, справляє чудову дію при інгібуванні метастазів і/або у запобіганні рецидиву злоякісної пухлини, що дозволило здійснити даний винахід. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини, яка включає як активний інгредієнт похідне полісахариду, що включає полісахарид з карбоксильною групою, зв'язаною з активною речовиною, що і має протипухлинну активність, через амінокислоту або пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є сл однаковими чи різними, або його сіль.Iz" activity, has an excellent effect in inhibiting metastases and/or in preventing the recurrence of a malignant tumor, which made it possible to implement this invention. Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting metastases or preventing the recurrence of a malignant tumor, which includes as an active ingredient a derivative of a polysaccharide, which includes a polysaccharide with a carboxyl group linked to an active substance that has antitumor activity through an amino acid or a peptide. consisting of 2-8 amino acids, which are the same or different, or its salt.
Фіг.1 показує кількість днів, що минули після імплантації пухлини, та число тварин, які вижили, на т- моделях метастазу печінки М 5076. сл 20 Полісахарід з карбоксильною групою, відповідно до даного винаходу, включає ті ж самі полісахариди, які розкриті у вищезазначених (МО 94/19376 і УМО 97/46260)1, і включає полісахариди з карбоксильними групами, що с первинно містяться у його структурі (наприклад, гіалуронова кислота, пектинова кислота, альгінова кислота, хондроїтин, гепарин і т.д.), і полісахариди, що первинно не містять карбоксильні групи (наприклад, пулулан, декстран, манан, хітин, маноглюкан, хітозан і т.д.), але які вводяться в них, і полісахариди, що не мають 29 первинно карбоксильної групи у своїй структурі, але в які карбоксильні групи вводяться після утворенняFig. 1 shows the number of days after tumor implantation and the number of surviving animals in t-models of liver metastasis M 5076. sl 20 Polysaccharide with a carboxyl group, according to the present invention, includes the same polysaccharides that are disclosed in of the above (MO 94/19376 and UMO 97/46260)1, and includes polysaccharides with carboxyl groups that are primarily contained in its structure (for example, hyaluronic acid, pectinic acid, alginic acid, chondroitin, heparin, etc.), and polysaccharides that do not primarily contain carboxyl groups (for example, pullulan, dextran, mannan, chitin, mannoglucan, chitosan, etc.), but which are introduced into them, and polysaccharides that do not have 29 a primary carboxyl group in their structure, but into which carboxyl groups are introduced after formation
ГФ) поліспиртів (наприклад, полісахарид поліспирт, що має карбоксильну групу). юю Полісахарід, що не має первинно карбоксильної групи, але в який вводиться карбоксильна група, означає полісахариди, які одержують заміщенням атома водню частини або всіх гідроксильних груп полісахаридів, що не мають первинно карбоксильної групи, на карбокси-С..-алкільну групу. 60 У даному винаході полісахарид включає ті ж самі полісахариди, які одержують обробкою полісахариду, що первинно не має карбоксильної групи, за допомогою відновного агента, з наступним заміщенням атома водню частини або всіх гідроксильних груп утвореної сполуки на карбокси-С..-алкільну групу.HF) polyalcohols (for example, polysaccharide polyalcohol having a carboxyl group). Polysaccharide that does not have a primary carboxyl group, but into which a carboxyl group is introduced, means polysaccharides that are obtained by replacing the hydrogen atom of part or all of the hydroxyl groups of polysaccharides that do not have a primary carboxyl group with a carboxy-C..-alkyl group. 60 In this invention, the polysaccharide includes the same polysaccharides that are obtained by treating a polysaccharide that does not initially have a carboxyl group with a reducing agent, followed by the replacement of the hydrogen atom of part or all of the hydroxyl groups of the resulting compound with a carboxy-C..-alkyl group.
Полісахарід поліспирт, що має карбоксильну групу, включає, наприклад, карбокси-С. /-алкілполісахарид поліспирт, який одержують обробкою полісахариду, що первинно не має карбоксильної групи, послідовно бо періодатом натрію і боргідридом натрію за способом, |описаним у МО 97/46260), з одержанням полісахариду поліспирту, який далі обробляють галогенованою С. /-алкілкарбоновою кислотою.Polysaccharide polyalcohol having a carboxyl group includes, for example, carboxy-C. /-alkylpolysaccharide polyalcohol, which is obtained by treating a polysaccharide that does not initially have a carboxyl group, successively with sodium periodate and sodium borohydride according to the method described in MO 97/46260), to obtain a polyalcohol polysaccharide, which is further treated with halogenated C. /-alkylcarbon acid
Алкільна частина карбокси-С. /-алкільної групи, яка заміщує атом водню гідроксильних груп вищезазначеного полісахариду (включаючи полісахарид поліспирт), може бути або алкільною групою з лінійним ланцюгом, або алкільною групою з розгалуженим ланцюгом.The alkyl part of carboxy-C. /-alkyl group, which replaces the hydrogen atom of the hydroxyl groups of the above polysaccharide (including the polysaccharide polyalcohol), can be either a linear chain alkyl group or a branched chain alkyl group.
Переважною карбокси-С.і./-алкільною групою є, наприклад, карбоксиметильна група, 1-карбоксіетильна група, З-карбоксипропільна група, 1-метил-З-карбоксипропільна група, 2-метил-З-карбоксипропільна група, 4-карбоксибутильна група і т.д., і карбоксиметильна група є найбільш переважною.A preferred carboxy-C1-1-alkyl group is, for example, a carboxymethyl group, a 1-carboxyethyl group, a 3-carboxypropyl group, a 1-methyl-3-carboxypropyl group, a 2-methyl-3-carboxypropyl group, a 4-carboxybutyl group etc., and the carboxymethyl group is most preferred.
У даному винаході полісахарид, що має карбоксильну групу, переважно являє собою 70 карбокси-С. -алкілдекстран або карбокси-С.- --алкілдекстран о поліспирт, і карбокси-С. /-алкілдекстран є особливо переважним.In the present invention, the polysaccharide having a carboxyl group is preferably 70 carboxy-C. -alkyldextran or carboxy-C.- --alkyldextran o polyalcohol, and carboxy-C. /-Alkyldextran is particularly preferred.
Ступінь утворення поліспирту (шляхом послідовного окиснення періодатом натрію і відновлення боргідридом натрію) на стадії одержання карбокси-С /./-алкілполісахариду поліспирту, згаданого вище, не визначено, але проміжний полісахарид поліспирт переважно одержують обробкою полісахариду за умов, що дозволяють по суті /5 майже повне утворення поліспирту.The degree of polyalcohol formation (by successive oxidation with sodium periodate and reduction with sodium borohydride) at the stage of obtaining the carboxy-C /./-alkylpolysaccharide of the polyalcohol mentioned above is not determined, but the intermediate polysaccharide polyalcohol is preferably obtained by processing the polysaccharide under conditions that essentially allow /5 almost complete formation of polyalcohol.
Більш того, у даному винаході полісахарид, що має карбоксильну групу, переважно являє собою карбоксиметильований декстран або карбоксиметильований декстран поліспирт, і серед цих полісахаридів особливо переважним є декстран, що має середню молекулярну вагу від 20000 до 500000, і декстран, що має середню молекулярну вагу від 50000 до 350000, є найбільш переважним (зазначена середня молекулярна вага го визначається методом гель-проникної хроматографії (РОС), |Зпіпзеїкадаки, УККеп Кога, МоІ.20, р.7,Moreover, in the present invention, the polysaccharide having a carboxyl group is preferably carboxymethylated dextran or carboxymethylated dextran polyalcohol, and among these polysaccharides, dextran having an average molecular weight of 20,000 to 500,000 and dextran having an average molecular weight of from 50,000 to 350,000, is the most preferred (the indicated average molecular weight is determined by the method of gel permeation chromatography (ROS), |Zpipzeikadaki, UKKep Koga, MoI.20, p.7
ТоКуо-Кадаки-Ооїіп, 5.11.19911.ToKuo-Kadaky-Ooiip, 5.11.19911.
При введенні карбоксіалкільної групи у полісахариди ступінь її введення виражається як "ступінь заміщення", який визначається числом карбоксіалкільних груп (включаючи групи пептидного ланцюга, що вводяться цими групами) з розрахунку на залишок цукру. Це виражене наступним рівнянням: сWhen introducing a carboxyalkyl group into polysaccharides, the degree of its introduction is expressed as the "degree of substitution", which is determined by the number of carboxyalkyl groups (including peptide chain groups introduced by these groups) based on the remaining sugar. This is expressed by the following equation: p
Ступінь заміщення - | | о т Ккількістькарбоксіапільнихгруп у молекулі загальнакількістьзапишків цукру у молекуліDegree of substitution - | | The number of carboxyl groups in the molecule is the total number of sugar bonds in the molecule
Якщо карбоксіалкільною групою є карбоксиметильна група, ступінь заміщення іноді виражається ступенем карбоксиметилування (СМ-ступінь). («в»)If the carboxyalkyl group is a carboxymethyl group, the degree of substitution is sometimes expressed as the degree of carboxymethylation (CM degree). ("in")
Якщо полісахарид являє собою декстран, ступінь його заміщення знаходиться переважно в діапазоні від 0,3 ю до 0,8. Якщо полісахарид являє собою декстран поліспирт, ступінь заміщення знаходиться переважно в діапазоні від 0,3 до 0,5. «If the polysaccharide is dextran, the degree of its substitution is preferably in the range from 0.3 to 0.8. If the polysaccharide is a dextran polyalcohol, the degree of substitution is preferably in the range from 0.3 to 0.5. "
Амінокислота або пептид даного винаходу відіграють роль спейсера (зв'язувальної ланки), існуючого між ю полісахаридом, що має карбоксильну групу, і активною речовиною, що має протипухлинну активність, і амінокислота чи амінокислота, що утворює зазначений пептид, включає природні амінокислоти і синтетичні її амінокислоти (включаючи Ю-амінокислоти, І-амінокислоти, їхню суміш), і також включає як нейтральні амінокислоти, основні амінокислоти, так і кислі амінокислоти. Крім того, амінокислота даного винаходу може бути не тільки А-амінокислотою, але також й В-амінокислотами, Г-амінокислотами, Е-амінокислотами і т.д. «The amino acid or peptide of this invention plays the role of a spacer (linking link) existing between a polysaccharide having a carboxyl group and an active substance having antitumor activity, and the amino acid or amino acid that forms the specified peptide includes natural amino acids and its synthetic amino acids (including Y-amino acids, I-amino acids, their mixture), and also includes both neutral amino acids, basic amino acids, and acidic amino acids. In addition, the amino acid of this invention can be not only A-amino acid, but also B-amino acids, G-amino acids, E-amino acids, etc. "
Прикладами амінокислот є гліцин, А-аланін, В-аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, лізин, цитрулін, аргінін, фенілаланін, тирозин, - с гістидин, триптофан, пролін, гідроксипролін, Г-аміномасляна кислота, Е-амінокапронова кислота і т.д. ч Пептид даного винаходу включає пептид, що складається з 2-8 амінокислот, переважно 2-5 амінокислот, які є » однаковими чи різними. Прикладами пептидів є гліцил-гліцил-/- або О-фенілаланіл-гліцин, гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-глщил-гліцил-гліцил-гліцин, Ї-абоExamples of amino acids are glycine, A-alanine, B-alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, citrulline, arginine, phenylalanine, tyrosine, -c histidine, tryptophan, proline , hydroxyproline, G-aminobutyric acid, E-aminocaproic acid, etc. h The peptide of this invention includes a peptide consisting of 2-8 amino acids, preferably 2-5 amino acids, which are the same or different. Examples of peptides are glycyl-glycyl-/- or O-phenylalanyl-glycine, glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycine, Y-or
Ю-фенілаланіл-гліцин, І- або Ю-тирозил-гліцин, І- або ЮО-лейцил-гліцин, Ї- або ЮО-фенілаланіл-цитрулін і І- або - О-валіл-цитрулін (М-кінець цих пептидів введений у карбоксильній групі полісахариду). с Серед цих пептидів переважними є гліцил-гліцил-/- або ЮО-фенілаланіл-гліцин, гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцил-гліцин і І - або ЮО-фенілаланіл-гліцин. - Активна речовина, що має протипухлинну активність за даним винаходом, може включати різні сполуки, сл 20 відомі як протипухлинний агент, і може бути цитотоксичними агентами або цитостатичними агентами.Y-phenylalanyl-glycine, I- or Y-tyrosyl-glycine, I- or YO-leucyl-glycine, Y- or YO-phenylalanyl-citrulline and I- or - O-valyl-citrulline (the M-end of these peptides is introduced into carboxyl group of polysaccharide). Among these peptides, glycyl-glycyl-/- or ХО-phenylalanyl-glycine, glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycyl-glycine, glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycine and I - or ХО-phenylalanyl-glycine. - The active substance having antitumor activity according to the present invention may include various compounds known as an antitumor agent and may be cytotoxic agents or cytostatic agents.
Цитотоксичний агент являє собою переважно похідні камптотецину і похідні таксану, і цитостатичний агент являє (зе) собою переважно інгібітори ангіогенезу, інгібітори рецептора ЕСЕ. Більш переважно, цитотоксичний агент являє собою похідні камптотецину і цитостатичний агент являє собою інгібітори ангіогенезу.The cytotoxic agent is mainly camptothecin derivatives and taxane derivatives, and the cytostatic agent is mainly inhibitors of angiogenesis, ESE receptor inhibitors. More preferably, the cytotoxic agent is a derivative of camptothecin and the cytostatic agent is an angiogenesis inhibitor.
Прикладами похідних камптотецину є сполуки формули (І), розкриті (в УР-А-10-724671|:Examples of camptothecin derivatives are compounds of formula (I), disclosed (in UR-A-10-724671|:
Ф) іме) 60 б5 ох- | |і 70 а а ша ню он. (0) () с о «в) ю де БК! являє собою заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, Х ! являє собою групу формули: «т -МНК2 (82 являє собою атом водню або нижчу алкільну групу) і АК являє собою С 34 в-алкіленову групу з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має за потреби в ланцюзі атом кисню. Серед них о переважною є сполука 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. ї-F) ime) 60 b5 oh- | |and 70 a a sha nu on. (0) () s o "c) yu de BC! is a substituted or unsubstituted lower alkyl group, X ! represents a group of the formula: "t -MNK2 (82 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group) and AK represents a C 34 v-alkylene group with a linear chain or a branched chain, having an oxygen atom in the chain as needed. Among them, the compound 10-(3'-aminopropyloxy)-7-ethyl-(205)-camptothecin is preferred. uh-
Іншими прикладами похідних камптотецину є сполуки формули (Ії), розкриті Ів УР-А-10-958021: «Other examples of camptothecin derivatives are the compounds of formula (II), disclosed in UR-A-10-958021: "
З ЕЕ о - с 2» «УWith EE o - p 2" "U
М е | .M e | .
Мн Гі ч Ж а їх ' зи о с ньсЇ он (0) (42)Mn Gi ch Z a ikh ' zi o s nsY on (0) (42)
Ф) іме) 60 б5 де дві групи з числа від 2 до В, що є суміжними одна з одною, об'єднані з утворенням нижчої алкіленової 2о групи, і один з атомів вуглецю зазначеної нижчої алкіленової групи заміщений аміногрупою, і три групи, що залишилися, з числа від КЕ? до К5 являють собою атом водню, нижчу алкільну групу або атом галогену. Серед них переважною є сполука (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо(ае|пірано|34":6,7|індолізиної|1,2-Ф) име) 60 b5 where two groups from the number 2 to B, which are adjacent to each other, are combined to form a lower alkylene 20 group, and one of the carbon atoms of the specified lower alkylene group is replaced by an amino group, and three groups that left, from the number from KE? to K5 represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom. Among them, the compound (15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo(ae|pyrano|34") is preferred: 6,7|indolizine|1,2-
Біхінолін-10,13(9Н,15Н)-діон і т.д. сBiquinoline-10,13(9H,15H)-dione, etc. with
Прикладами похідних таксану є таксол, таксотер, 13-К2'к,3'К)-3'М-трет-бутилоксикарбоніл-3'-циклопропіл|-10-дезацетилбакатин ПІ і т.д. оExamples of taxane derivatives are taxol, taxotere, 13-K2'k,3'K)-3'M-tert-butyloxycarbonyl-3'-cyclopropyl|-10-desacetylbaccatin PI, etc. at
В активному інгредієнті даного винаходу відношення полісахариду і активної речовини, що має протипухлинну активність, може бути обране відповідно до виду полісахариду, який повинен бути використаний, але якщо полісахаридом є декстран або декстран поліспирт, тоді вміст активної речовини, що має ав! протипухлинну активність, переважно знаходиться в інтервалі від 0,1 до 2095 за вагою, більш переважно, в інтервалі від 2 до 1095 за вагою, з розрахунку на загальну вагу активного інгредієнта. щоIn the active ingredient of this invention, the ratio of polysaccharide and active substance having antitumor activity can be selected according to the type of polysaccharide to be used, but if the polysaccharide is dextran or dextran polyalcohol, then the content of the active substance having av! antitumor activity, preferably in the range from 0.1 to 2095 by weight, more preferably in the range from 2 to 1095 by weight, based on the total weight of the active ingredient. what
Серед активних інгредієнтів даного винаходу переважними є полісахаридні похідні або їхні солі, в яких чЕ амінокислота чи пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є однаковими або різними, введені у частину чи у всі карбоксильні групи полісахариду, що має карбоксильну групу, через кислотно-амідний зв'язок, і частина, що що залишилася, або всі аміногрупи чи карбоксильні групи, які не беруть участі у зв'язуванні з карбоксильними - групами вищезазначеного пептиду, зв'язані з карбоксильними групами, аміногрупами або гідроксильними групами активної речовини, що має протипухлинну активність, через кислотно-амідний зв'язок або складний ефірний зв'язок. «Among the active ingredients of the present invention, polysaccharide derivatives or their salts are preferred, in which an amino acid or a peptide consisting of 2-8 amino acids, which are the same or different, is introduced into part or all of the carboxyl groups of a polysaccharide having a carboxyl group through acid-amide bond, and the remaining part, or all amino groups or carboxyl groups that do not participate in binding with carboxyl - groups of the above-mentioned peptide, linked to carboxyl groups, amino groups or hydroxyl groups of the active substance, having antitumor activity, through an acid-amide bond or an ester bond. "
Особливо переважним активним інгредієнтом є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, є карбоксиметильований декстран, активною речовиною, що має протипухлинну активність, ще с є 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил(205)-камптотецин і пептидом є гліцил-гліцил-гліцин, або його сіль. Особливо ц переважним є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, є "» карбоксиметильований декстран, що має середню молекулярну вагу від 60000 до 200000, і ступінь карбоксиметилування його знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,8, або його сіль.A particularly preferred active ingredient is a polysaccharide derivative in which the polysaccharide having a carboxyl group is carboxymethylated dextran, the active substance having antitumor activity is also 10-(3'-aminopropyloxy)-7-ethyl(205)-camptothecin and the peptide is glycyl-glycyl-glycine, or its salt. Particularly preferred is a derivative of a polysaccharide in which the polysaccharide having a carboxyl group is "" carboxymethylated dextran having an average molecular weight of 60,000 to 200,000 and its degree of carboxymethylation is in the range of 0.3 to 0.8, or its salt.
Іншим переважним активним інгредієнтом є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має -І карбоксильну групу, є карбокси-С.і /-алкілдекстран поліспирт, активною речовиною, що має протипухлинну активність, є о (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо(де|пірано|3,4":6,7|індолізіно|1,2-6 т» І-хінолін-10,13(9Н,15Н)-діон і пептидом є гліцил-гліцил-Ї- чи ЮО-фенілаланіл-гліцин, або його сіль, і особливо переважними є похідне полісахариду або його сіль, у якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, єAnother preferred active ingredient is a polysaccharide derivative in which the polysaccharide having a -I carboxyl group is carboxy-C.i/-alkyldextran polyalcohol, the active substance having antitumor activity is o (15,95)-1-amino- 9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo(de|pyrano|3,4":6,7|indolizino|1,2-6 t» I-quinoline-10,13(9H,15H)-dione and the peptide is glycyl-glycyl-Y- or 10-phenylalanyl-glycine, or its salt, and especially preferred are the polysaccharide derivative or its salt, in which the polysaccharide having carboxyl group, is
Мн карбокси-С. /-алкілдекстран поліспирт, що має середню молекулярну вагу від 200000 до 400000, і ступінь с заміщення його знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,5.Mn carboxy-C. /-alkyldextran polyalcohol, having an average molecular weight of 200,000 to 400,000, and the degree of its substitution is in the range of 0.3 to 0.5.
Похідне полісахариду або сіль активного інгредієнта даного винаходу можуть бути одержані згідно з способам, розкритим (у УУО 94/19376, УМО 97/46260, УМО 97/38727, ЗР-А-10-72467 і ОР-А-10-958021.Polysaccharide derivative or salt of the active ingredient of this invention can be obtained according to the methods disclosed (in UUO 94/19376, UMO 97/46260, UMO 97/38727, ZR-A-10-72467 and ОР-A-10-958021.
Фармацевтична композиція даного винаходу може активно накопичуватися у сайті, такому як лімфатичний вузол або печінка, на які може поширюватися ракова пухлина, може вивільняти активну речовину з відповідною і) швидкістю так, щоб активна речовина ледве зачіпала нормальні клітини і пригнічувала зростання клітин пухлини, ко і отже, фармацевтична композиція даного винаходу застосовна для інгібування метастазів або для запобігання рецидиву злоякісної пухлини. Фармацевтична композиція даного винаходу особливо застосовна для інгібування 60 метастазів лімфатичних вузлів або метастазів печінки, зокрема, корисна для інгібування метастазів лімфатичних вузлів. Крім того, серед метастазів лімфатичних вузлів дана фармацевтична композиція застосовна для інгібування метастазування в лімфатичні вузли з товстої кишки або метастазування в лімфатичні вузли з легені.The pharmaceutical composition of the present invention can actively accumulate in a site, such as a lymph node or liver, to which a cancerous tumor can spread, can release the active substance at an appropriate i) rate so that the active substance barely affects normal cells and inhibits the growth of tumor cells, which therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is applicable for inhibiting metastases or for preventing the recurrence of a malignant tumor. The pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful for inhibiting 60 lymph node metastases or liver metastases, particularly useful for inhibiting lymph node metastases. In addition, among lymph node metastases, this pharmaceutical composition is applicable for inhibiting lymph node metastasis from the colon or lymph node metastasis from the lung.
Крім того, дана фармацевтична композиція може чинити дію не тільки перед початком появи метастазів, але також й після початку утворення метастазів. Тому дана фармацевтична композиція також застосовна для 65 інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії (наприклад, хірургії, променевої терапії, термотерапії, кріотерапії, лазероспалювальної терапії і т.д.). Крім того, дана фармацевтична композиція також підходить для повторного дозування протягом тривалого часу і може використовуватися разом з місцевою терапією.In addition, this pharmaceutical composition can act not only before the beginning of the appearance of metastases, but also after the beginning of the formation of metastases. Therefore, this pharmaceutical composition is also applicable for inhibiting metastases or preventing the recurrence of a malignant tumor after local therapy (for example, surgery, radiation therapy, thermotherapy, cryotherapy, laser therapy, etc.). In addition, this pharmaceutical composition is also suitable for repeated dosing over a long period of time and can be used together with topical therapy.
Дана фармацевтична композиція переважно вводиться парентерально (наприклад, внутрішньовенною ін'єкцією) і звичайно вводиться у формі рідкого складу, такого як розчин, суспензія, емульсія і т.д.This pharmaceutical composition is preferably administered parenterally (for example, by intravenous injection) and is usually administered in the form of a liquid composition, such as a solution, suspension, emulsion, etc.
Дана фармацевтична композиція переважно приготовляється у формі ін'єкції або краплинного вливання, використовуючи дистильовану воду для ін'єкції, фізіологічний сольовий розчин, водний розчин глюкози.This pharmaceutical composition is preferably prepared in the form of injection or drip infusion, using distilled water for injection, physiological saline solution, aqueous glucose solution.
Дозування даної фармацевтичної композиції може змінюватися залежно від способів введення, віку, ваги або стану пацієнтів і т.д., але вона знаходиться звичайно в межах від 0,002 до 5Омг/кг, більш переважно в межах /о Від 0,01 до 5мг/кг, У разовій дозі, в перерахунку на кількість активної речовини.The dosage of this pharmaceutical composition may vary depending on the methods of administration, age, weight or condition of the patients, etc., but it is usually in the range of 0.002 to 5 Ω/kg, more preferably in the range of 0.01 to 5 mg/kg , In a single dose, based on the amount of the active substance.
У даному описі нижчою алкільною групою і нижчою алкіленовою групою може бути група, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно, має від 1 до 4 атомів вуглецю, і атомом галогену є атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.д.In this description, a lower alkyl group and a lower alkylene group can be a group having from 1 to 6 carbon atoms, preferably having from 1 to 4 carbon atoms, and the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. .d.
ПрикладиExamples
Експеримент 1 (моделі метастазу печінки М 5076)Experiment 1 (models of liver metastasis M 5076)
Один мільйон клітин М 5076 (клітини саркоми яєчників миші) імплантують самцям мишей ВОЕ1 (5-тижневого віку, 8 тварин у групі) у хвостову вену. Тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як описано нижче у розділі Препарат 1, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині і кожну кількість, зазначену у Таблиці 1, як згадано нижче, вводять внутрішньовенно мишам на 4-ий, 8-ий і 12-ий день після імплантації, і мишей спостерігають протягом 120 днів після імплантації пухлини. У контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Спостерігали час виживання (дні) у групах, оброблюваних тестованими сполуками, та у контрольній групі, і рівень продовження життя розраховують згідно з наступним рівнянням. Результати показані у Таблиці 1 та на Фіг.1.One million M 5076 cells (mouse ovarian sarcoma cells) are implanted into the tail vein of male BOE1 mice (5 weeks old, 8 animals per group). The test compound (Compound A; compound prepared as described below in Preparation 1) and irinotecan (CPT-11) were dissolved in physiological saline and each amount indicated in Table 1 as mentioned below was administered intravenously to mice on the 4th, 8th and 12th day after implantation, and mice are observed for 120 days after tumor implantation. The control group (not treated with the test compound) is injected only with physiological saline. The survival time (days) in the groups treated with the test compounds and in the control group, and the survival rate is calculated according to the following equation.The results are shown in Table 1 and Figure 1.
Рівень продовження життя - сч - дніжитта у групі обробленій тестованою сполукою, оп о дні житта у конкретнінгрупі 7 доза (мак дн життя |Отандарта. помилка Рівень продов ження життя б), о зо ЕРИ НИ НЕРВ НЕННЯ ПОЛ ю вмів « в вивThe level of life extension - sch - the life expectancy in the group treated with the tested compound, the average life expectancy in the specific group of 7 doses (max days of life | Otandarta. error Level of life extension b), o z NERVOUS AREAS GENDER " in the study
Принотекані 800 22жо 10610 Б0Ю во і -Prinotekani 800 22zho 10610 B0Yu in i -
Як показано у Таблиці 1, сполука, одержана як описано нижче у розділі Препарат 1 (сполука А), виявляє чудову активність стосовно продовження життя на моделях метастазу печінки М5076. Необхідно відзначити, що іринотекан не відомий як засіб для інгібування метастазів або запобігання рецидивам злоякісної пухлини, а він був просто протестований як лікарський засіб з ряду похідних камптотецину. «As shown in Table 1, the compound prepared as described below in the section Preparation 1 (compound A) exhibits excellent activity in terms of prolonging life in M5076 liver metastasis models. It should be noted that irinotecan is not known as a means to inhibit metastases or prevent recurrence of a malignant tumor, but it was simply tested as a drug from a number of camptothecin derivatives. "
Експеримент 2 (метастатичні моделі НТ-29) 2 с Сегмент (2мм2) НТ-29 клітин (рак товстої кишки людини) імплантують у червоподібний відросток самці миші й 10ОМСтг пі/пі (5-б6-тижневого віку, 10 тварин у групі). Тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану, як «» згадано нижче у розділі Препарат 1, сполуку В; сполуку, одержану, як згадано нижче у розділі Препарат 4, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у наведеній НИЖЧе Таблиці 2, вводять внутрішньовенно мишам на 15-ий, 19-ий, 23-ий і 25-ий день після імплантації пухлини. -І З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Присутність або відсутність метастазів кожного органа перевіряють на 84-ий день після імплантації іні пухлини. Результати показані у наступній Таблиці 2. щ» метастазами о ПИ і бій Воло Мой бони ЕЙ стлуаліомієтт 00290010 001000 о21601010 01 слолувлтоміютт | 79011010 010010 ов 010002 001 7 (полуаасомиут 02900181010 1021096 10 | 80Experiment 2 (metastatic models of NT-29) 2 s A segment (2 mm2) of NT-29 cells (human colon cancer) is implanted into the appendix of a male mouse and 10 OMStg pi/pi (5-6-week-old, 10 animals in the group). The test compound (compound A; compound prepared as "" mentioned below in Preparation 1, compound B; compound prepared as mentioned in Preparation 4 below, and irinotecan (CPT-11) were dissolved in physiological saline, and each amounts indicated in Table 2 BELOW are administered intravenously to mice on days 15, 19, 23, and 25 after tumor implantation. saline solution. The presence or absence of metastases in each organ is checked on the 84th day after tumor implantation. The results are shown in the following Table 2. 7 (half-size 02900181010 1021096 10 | 80
СО (сюлалімт /00000001050000003 001010 ов 02010060 оо ю столу вміст 00290000 01010000 02000100 001 с вВНВ ВИНЕН: БАС БЯИ: НН ЯН НЯ 60 иютенцомю 79708610 010 1 овв | 1010 7 ов витотеканіомію 002900010900001000102 0102100 10510CO (Sulalimt /00000001050000003 001010101010060 OO Table content 00290000 01010000 02000100 001 C VVNV is guilty: bass bea: nn yan 60 Jeutenza 79708610
Контроль 10 9 - 1 - З -0000000 1 - 9 - б5Control 10 9 - 1 - Z -0000000 1 - 9 - b5
"хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнюють з контролем за допомогою точного критерію Фішера. 7-х - Включаючи діафрагму, черевну порожнину і грудну порожнину. хх - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(208)-камптотецин. ххх - Дозування з розрахунку на (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3",4"6,7|індолізіно (1,2-б)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діон."хр means the standard deviation, where all treated groups are compared with the control using Fisher's exact test. 7x - Including the diaphragm, abdominal cavity and thoracic cavity. хх - Dosage in terms of 10-(3-aminopropyloxy)-7-ethyl- (208)-camptothecin xxx - Dosage based on (15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo| ae|pyrano|3",4"6,7|indolizino (1,2-b)quinoline-10,13 (9H,15H)-dione.
Експеримент З (метастатичні моделі НТ-29)Experiment C (metastatic models NT-29)
Сегмент (2мм2) клітин НТ-29 (рак товстої кишки людини) імплантують в мегтійгт апендикс самці миші 70. 100МсСг пілпі (5-6 тижнів, 10 тварин у групі). Оскільки метастази лімфатичного вузла спостерігають на 49-ий день після імплантації пухлини, тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як згадано нижче у розділіA segment (2mm2) of NT-29 cells (human colon cancer) is implanted in the megtiygt appendix of a male mouse 70. 100McSg pilipi (5-6 weeks, 10 animals in a group). Since lymph node metastases are observed on day 49 after tumor implantation, the test compound (compound A; compound prepared as mentioned below in
Препарат 1, і іринотекан - (СРТ-11)) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у згаданій нижче Таблиці 3, вводять внутрішньовенно мишам на 51-ий, 55-ий, 59-ий і 63-ий день після імплантації пухлини. З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Присутність або відсутність метастазів у кожному органі перевіряли на 84-ий день після імплантації пухлини. Результати показані у наступній Таблиці 3.Drug 1 and irinotecan (CRT-11)) were dissolved in physiological saline and each amount indicated in Table 3 below was administered intravenously to mice on days 51, 55, 59, and 63 after tumor implantation. On the other hand, the control group (not treated with the test compound) is administered only physiological saline. The presence or absence of metastases in each organ was checked on the 84th day after tumor implantation. The results are shown in the following Table 3.
Сполука домпєут! 11010 то о ої 11021Compound dompeut! 11010 and 11021
Сполука д(гомтєут! ло 121 хоої о ло оо 10 1ю 131Compound d(homteut! lo 121 hooi o lo oo 10 1yu 131
Пвинотекан о мію | ою 1817101 оо ог овоPvinotekan o miyu | oyu 1817101 oo oh ovo
Контоль 71619 1-11 118111 1181 смKontol 71619 1-11 118111 1181 cm
ЕЕ т дин Й "Мі означає частоту метастазування. "хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнювали з контролем за допомогою точного критерію Фішера. їх - Включаючи діафрагму, черевну порожнину і грудну порожнину. хх - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. оEE t din Y "Mi stands for metastasis rate. "xr stands for standard deviation, where all treatment groups were compared with controls using Fisher's exact test. them - Including the diaphragm, abdominal cavity and chest cavity. xx - Dosage in terms of 10-(3-aminopropyloxy)-7-ethyl-(205)-camptothecin. at
Експеримент 4 (метастатичні моделі Н4іб0) юExperiment 4 (metastatic models H4ib0) y
Сегмент (2мм2) клітин Н460 (рак легені людини) імплантують в ліву легеню самки миші 100МСг пи/пи (5-6 тижнів, 10 тварин у групі). Оскільки метастази спостерігають на 14-ий день після імплантації пухлини в іншій З контрольній групі, тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як згадано нижче у розділі Препарат 1, юю сполуку В; сполуку, одержану як згадано нижче у розділі Препарат 4, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у згаданій нижче Таблиці 4, вводять - внутрішньовенно мишам на 14-ий, 18-ий, 22-ий і 26-ий день після імплантації пухлини. З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин.A segment (2 mm2) of H460 cells (human lung cancer) is implanted into the left lung of a female mouse 100 msg pi/pi (5-6 weeks, 10 animals in a group). Since metastases are observed on the 14th day after tumor implantation in the other C control group, the test compound (compound A; compound prepared as mentioned below in Preparation 1; compound B; compound prepared as mentioned below in Preparation 4; and irinotecan (CRT-11) was dissolved in physiological saline and each amount indicated in Table 4 below was administered - intravenously to mice on days 14, 18, 22 and 26 after tumor implantation. on the other hand, the control group (not treated with the tested compound) is injected only with physiological saline.
Присутність або відсутність метастазів кожного органа перевіряють на 36-й день після імплантації пухлини. «The presence or absence of metastases in each organ is checked on the 36th day after tumor implantation. "
Результати показані у наступній Таблиці 4. - с з слолувл смітт 10019010 |10 0 о6010000100 001 79 |сполуад бомиюут 17710112 1бов1о0 ло 2 ов 3 177блявThe results are shown in the following Table 4.
В. столуалсомієтт 10006001 0000лоо ові) 01000000 с СлолувА вмпютт 31000292 006010 11102 006 столуавімію тт 10000602 0060001о01010)00200100006 т Слолуавіоємтотт 00079100 1000 о600100001000005B. Cablesomytht 10006001 0000OOOO) 01000000 C Sloluva Vmputt 31000292 006010 11102 006 Stolvimyimia TT 10000602 0060001O0101010) 002001000000
ФО івиюотвениомію 010100000001000000 000100 10161010001000005 с виюотканівомтє 01000292 006.0) 100 00600200 006FO ivyuotveniomiyu 010100000001000000 000100 10161010001000005 s viyuotkanivomtye 01000292 006.0) 100 00600200 006
ЕТ ННЯ ПИ ННЯ ПОЕТИ ПОЛОН ПОСТ ПООРЧНЯ НОЕНЯ ПОЛ ЧНЯ ПОН УНН НОET NNYA PI NNYA POETS POLON POST POORCHNYA NOENYA POL CHNYA MON UNN NO
"хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнюють з контролем за допомогою точного критерію Фішера. их - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. (Ф) тях - Дозування в перерахунку на"xr means the standard deviation, where all treated groups are compared with the control using Fisher's exact test. ih - Dosage in terms of 10-(3-aminopropyloxy)-7-ethyl-(205)-camptothecin. (F) tyh - Dosage in transfer to
ГФ (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3",4"76,7|індолізшої|1,2-в)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діон.HF (15,95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo|ae|pyrano|3",4"76, 7|indole|1,2-c)quinoline-10,13 (9H,15H)-dione.
ПРЕПАРАТИDRUGS
6о Препарат 16o Drug 1
Одержання СМ-декстран-7-етил-10-ІЗ "(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси|-(208)-камптотецину: б5Preparation of CM-dextran-7-ethyl-10-IZ "(glycyl-glycyl-glycylamino)propyloxy|-(208)-camptothecin: b5
СсМ.Оєхтап-(су) МНН о - , й: ав ; іх! а Й не он (СМ-декстран означає карбоксиметилдекстран, надалі те ж саме). (1) Гідрохлорід 10-(3'-амінопротоксі)-7-етил-(205)-камптотецину (500мг) розчиняють в ацетонітрилі (25мл), потім туди ж послідовно додають трет-бутоксикарбонілгліцил-гліцил-гліцин (345мг), М-метилморфолін (121мгГ),SsM. Oyekhtap-(su) INN o - , y: av ; them! and not he (SM-dextran means carboxymethyldextran, hereinafter the same). (1) 10-(3'-aminoprotoxy)-7-ethyl-(205)-camptothecin hydrochloride (500 mg) is dissolved in acetonitrile (25 ml), then tert-butoxycarbonylglycyl-glycyl-glycine (345 mg), M- methylmorpholine (121mg),
М-гідроксибензотриазол (161мг) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (228мг) і суміш перемішують протягом ночі. Продукт, що випав в осад, збирають шляхом фільтрування, очищають за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем з одержанням порошку блідо-жовтого кольору, схожого на піну, який перекристалізовують Кк! н-пропанолу Кк! одержанням 7-етил-10-І3'««трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси1-(205)-камптотецину (6б6Змг) у вигляді безбарвних кристалів. Т.пл.: 157-15996. (2) 7-етил-10-І3'««трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил--лішиламіно)прошлокси)|-(205)-камптотецин (3,86г) емульгують в очищеній воді (б4мл) і туди додають 6М водний розчин соляної кислоти (32мл) і проводять реакцію за кімнатної температури при перемішуванні протягом 2 годин. Розчинник концентрують і до залишку додають н-пропанол, щоб осадити порошкоподібний продукт. Одержаний порошкоподібний продукт збирають за допомогою фільтрування і перекристалізовують з водного н-пропанолу з одержанням гідрохлориду с 7-етил-10-І3«(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси)|-(205)-камптотецину (2,5бг) у вигляді кристалів жовтого Ге) кольору. (3) Натрієву сіль СМ-декстрану (СМ-ступінь -0,44, 50 г) розчиняють у воді (2,5 літри) і значення рн доводять до величини 5,0 за допомогою 0,2М водного розчину соляної кислоти при перемішуванні за температури 15955 і до нього додають гідрохлорид о 7-етил-10-І3«(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси)|-(205)-камптотецину (4,01г). До зазначеної суміші додають М) 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (50г), при цьому значення рН реакційного розчину « підтримують на рівні 5,0-5,5 за допомогою 0,2М соляної кислоти. Суміш реагує при температурі 1590 при перемішуванні протягом години, після чого її розбавляють очищеною водою до загального обсягу 10 літрів. Поки ів) значення рН підтримують вище 4,0, низькомолекулярні фракції видаляють, використовуючи М ультрафільтраційний модуль (АСР-1010, випущений Азапйі Кагзеї Іпдизігез, Ца.), і значення рН доводять до 8 за допомогою 0,1М водного розчину гідроксиду натрію і потім обробляють іонообмінною смолою М5С-І (Ма-форма, випущена фірмою Юомех). Фракції, що містять цільові сполуки, концентрують і пропускають крізь фільтр (0,45мкм). Одержаний продукт змішують з етанолом (10 літрів) при перемішуванні і до нього додають по краплях « 20 ЗМ розсіл (40мл) при перемішуванні. Одержаний осад збирають фільтруванням і розчиняють в очищеній воді (21 -о літр). Значення рН розчину доводять до величини рН 4,0 за допомогою 0,2М водного розчину соляної кислоти і с піддають знову ультрафільтруванню, протягом якого значення рН підтримують на рівні 4,0. Розчинник :з» концентрують до загального обсягу 1,5 літри і відфільтровують через фільтр (0,45мкм). Одержаний продукт змішують з етанолом (9 літрів), після чого при перемішуванні додають по краплях ЗМ розсіл (З5мл). ОдержанийM-hydroxybenzotriazole (161 mg) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (228 mg) and the mixture was stirred overnight. The precipitated product is collected by filtration, purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow foam-like powder, which is recrystallized by Kk! n-propanol Kk! by obtaining 7-ethyl-10-13''"tert-butoxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycylamino)propyloxy1-(205)-camptothecin (6b6Zmg) in the form of colorless crystals. T.pl.: 157-15996. (2) 7-ethyl-10-13'''tert-butoxycarbonyl-glycyl-glycyl--lysylamino)proshloxy)|-(205)-camptothecin (3.86g) is emulsified in purified water (b4ml) and 6M aqueous hydrochloric acid solution (32 ml) and carry out the reaction at room temperature with stirring for 2 hours. The solvent is concentrated and n-propanol is added to the residue to precipitate a powdery product. The resulting powdery product is collected by filtration and recrystallized from aqueous n-propanol to obtain 7-ethyl-10-I3(glycyl-glycyl-glycylamino)propyloxy)|-(205)-camptothecin hydrochloride (2.5 bg) in the form of crystals yellow Ge) color. (3) The sodium salt of SM-dextran (SM-grade -0.44, 50 g) is dissolved in water (2.5 liters) and the pH value is adjusted to 5.0 using a 0.2 M aqueous solution of hydrochloric acid while stirring at a temperature of 15955, and 7-ethyl-10-I3(glycyl-glycyl-glycylamino)propyloxy)|-(205)-camptothecin hydrochloride (4.01 g) is added to it. M) 1-"3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (50 g) is added to the specified mixture, while the pH value of the reaction solution is maintained at the level of 5.0-5.5 with the help of 0.2 M hydrochloric acid. The mixture reacts at at a temperature of 1590 with stirring for an hour, after which it is diluted with purified water to a total volume of 10 liters. As long as the pH value is maintained above 4.0, low molecular weight fractions are removed using the M ultrafiltration module (АСР-1010, produced by Azapyi Kagzei Ipdyzigez, Tsa. ), and the pH value is adjusted to 8 with the help of 0.1 M aqueous sodium hydroxide solution and then treated with ion exchange resin M5C-I (Ma-form, produced by Yuomech). The fractions containing the target compounds are concentrated and passed through a filter (0, 45 μm). The obtained product is mixed with ethanol (10 liters) while stirring and 20 М brine (40 ml) is added dropwise to it while stirring. The precipitate obtained is collected by filtration and dissolved in purified water (21 liters). pH value the solution is adjusted to a pH value of 4.0 using a 0.2 M aqueous solution of hydrochloric acid and again subjected to ultrafiltration, during which the pH value is maintained at the level of 4.0. The solvent "from" is concentrated to a total volume of 1.5 liters and filtered through a filter (0.45 μm). The obtained product is mixed with ethanol (9 liters), after which 3M brine (35ml) is added dropwise while stirring. Obtained
Осад збирають фільтруванням і промивають послідовно етанолом та ацетоном, концентрують при пониженому -1 тиску, що дає цільову сполуку (54,9г) у вигляді порошку блідо-жовтого кольору. Вміст щодо гідро хлориду 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецину склав 4,295, як підтверджено за поглинанням при 367,5нм. о Згідно з аналізом, за допомогою СРС (гельпроникної хроматографії) середня молекулярна вага цільового їз продукту склала 121кДа і ступінь розподілу (мв/мн) склав 1,47.The precipitate was collected by filtration and washed successively with ethanol and acetone, concentrated under reduced -1 pressure, which gave the target compound (54.9 g) in the form of a pale yellow powder. The content of 10-(3'-aminopropyloxy)-7-ethyl-(205)-camptothecin hydrochloride was 4.295, as confirmed by absorbance at 367.5 nm. o According to the analysis, with the help of CPS (gel permeation chromatography), the average molecular weight of the target product was 121kDa and the degree of distribution (mv/mn) was 1.47.
Препарат 2 1 Одержання о СМ-декстран-13-(2'К,3'5)-3'-М-трет-бутоксикарбоніл-3'-феніл-2'-О-р-фенілаланіл-гліцил-ізосериніл|-10-деацил-б акатину ПП: о Н-Вос іме) . І "й "-е 60 сМОохиаьрмо су 0. бн з ведPreparation 2 1 Preparation of SM-dextran-13-(2'K,3'5)-3'-M-tert-butoxycarbonyl-3'-phenyl-2'-O-p-phenylalanyl-glycyl-isoserinyl|-10 -deacyl-b acatin PP: o H-Vos name) . And "and "-e 60 sMOokhiarmo su 0. bn with ved
(82 означає бензоїльну групу, надалі те ж саме).(82 means benzoyl group, hereinafter the same).
СМ-декстран (2008мг, СМ-ступінь: 0,47, середня молекулярна вага 17О0кДа) розчиняють при перемішуванні в очищеній воді (9Омл), після чого додають мезилат 13-К2'К,3'5)-3'-Н-трет-бутоксикарбоніл-3'-феніл-2'-О-І -фенілаланіл-гліцил-ізосериніл|-10-деацил-бакатину ПІ (119мг) і диметилформамід (9Омл), а потім суміш перемішують до розчинення. До суміші додають при перемішуванні 2-етокси-1(2Н)-хінолінкарбонову кислоту (4,0г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину при перемішуванні додають етанол (72Омл), а потім при перемішуванні по краплях - ЗМ розсіл (1,8мл). Осад збирають центрифугуванням і розчиняють у воді (200мл), при цьому значення 70 рН розчину доводять до величини 7 за допомогою 0,2М водного розчину гідроксиду натрію. Розчин виливають при перемішуванні в етанол (80О0мл) і до нього додають при перемішуванні по краплях ЗМ розсіл (4мл).SM-dextran (2008mg, SM-grade: 0.47, average molecular weight 17O0kDa) is dissolved with stirring in purified water (9Oml), after which 13-K2'K,3'5)-3'-H-tert mesylate is added -butoxycarbonyl-3'-phenyl-2'-O-I-phenylalanyl-glycyl-isoserinyl|-10-deacyl-baccatin PI (119mg) and dimethylformamide (90ml), and then the mixture is stirred until dissolved. 2-Ethoxy-1(2H)-quinolinecarboxylic acid (4.0 g) was added to the mixture with stirring and the mixture was stirred at room temperature overnight. Ethanol (72 Oml) is added to the reaction solution while stirring, and then 3M brine (1.8 ml) is added dropwise while stirring. The sediment is collected by centrifugation and dissolved in water (200 ml), while the value of 70 pH of the solution is brought to the value of 7 with the help of 0.2 M aqueous solution of sodium hydroxide. The solution is poured into ethanol (8000 ml) with stirring, and ZM brine (4 ml) is added dropwise while stirring.
Одержаний осад відокремлюють центрифугуванням і очищають тим самим способом, як й у розділі Препарат 1-33), що дає цільову сполуку (ббОмг) у вигляді порошку білого кольору. Вміст активної речовини: 2,495 (УФ спосіб, (Г-276бнм).The resulting precipitate was separated by centrifugation and purified in the same manner as in Preparation 1-33), yielding the target compound (bbOmg) as a white powder. Active substance content: 2.495 (UV method, (Г-276bnm).
Препарат ЗDrug Z
Одержання СМ-декстран-2-О-фенілаланіл-гліцил-таксолу: и шк 7 Кт ее я свсвнег. Ки є. "и я сс лей й | а і йде. | : и ях : Що г щі і си дай й З й пе 1: 5 я - "нище й й ді й -6- й се ій во -З г й | р. у а Неви ха уж я й ау ая а І те Вр й Я ЩЕ они й г. 1: -е о зо СМ-декстран (1,2949, СМ-ступінь: 0,47, середня молекулярна вага 17ОкДа) розчиняють при перемішуванні в очищеній воді (7Омл), а потім туди додають мезилат 2"-О-феніл-аланіл-гліцилтаксолу (77мг) і диметилформамід о (У/Омл), і суміш перемішують до розчинення. До суміші при перемішуванні додають «г 2-етокси-1(2Н)-хінолінкарбонову кислоту (2,59г), після чого проводять реакцію при перемішуванні протягом ночі. Реакційний розчин додають до етанолу (700мл) при перемішуванні і туди ж при перемішуванні додають по о зв краплях ЗМ розсіл (1,4мл). Осад відокремлюють центрифугуванням, розчиняють у воді (24Омл) і змішують з ї- етанолом (1200мл) при перемішуванні. До суміші при перемішуванні додають по краплях ЗМ розсіл (4,8мл) для осадження. Тим самим способом осадження повторюють тричі, що дає цільовий продукт (746бмг) у вигляді порошку білого кольору. Вміст активної речовини 4,895 (УФ спосіб (Г-27Знм).Preparation of SM-dextran-2-O-phenylalanyl-glycyl-taxol: i shk 7 Kt ee i svsvneg. Who is "y i ss ley y | a and goes. | : y yah : What g shchi and sy give y Z y pe 1: 5 y - "nishe y y dy y -6- y se yy vo -Z y y | r. y a Nevy ha already i and au aya a And te Vr and I STILL they and g. 1: -e o zo SM-dextran (1.2949, SM-degree: 0.47, average molecular weight 17OkDa) dissolve with stirring in purified water (7Oml), and then 2"-O-phenyl-alanyl-glycyltaxol mesylate (77mg) and dimethylformamide o (U/Oml) are added there, and the mixture is stirred until dissolved. To the mixture, while stirring, add "g 2 -ethoxy-1(2H)-quinolinecarboxylic acid (2.59 g), after which the reaction is carried out with stirring overnight. The reaction solution is added to ethanol (700 ml) while stirring, and there, while stirring, 3M brine (1, 4ml). The precipitate is separated by centrifugation, dissolved in water (240ml) and mixed with ethanol (1200ml) while stirring. To the mixture while stirring, 3M brine (4.8ml) is added dropwise for precipitation. The same method of precipitation is repeated three times, which gives the target product (746bmg) in the form of a white powder.The content of the active substance is 4.895 (UV method (G-27Znm).
Препарат 4 «Drug 4 "
Одержання з с карбоксиметилдекстран-поліспирт-(15,95)-1-(гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро . -9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|(ае|пірано|3"4":6,71-індолізіно|(1,2-Щ)хінолін-10,13(9Н, 15Н)-діону: и?» (у Одержання (15,95)-1-(трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси- 4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3' 4": 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діону: -І 1 т» м сі - ! . й Ме "Ух М є (Ф) - й й во НІ онPreparation of carboxymethyldextran-polyalcohol-(15,95)-1-(glycyl-glycyl-I-phenylalanyl-glycylamino)-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro. -9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo|(ae|pyrano|3"4":6,71-indolizino|(1,2-Х)quinoline-10,13(9H, 15H)-dione : и?" (in Obtaining (15.95)-1-(tert-butoxycarbonyl-glycyl-glycyl-I-phenylalanyl-glycylamino)-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4 -methyl-1H,12H-benzo|ae|pyrano|3' 4": 6,7|indolizino|1,2-b)quinoline-10,13 (9H,15H)-dione: -I 1 t» m si - ! . y Me "Uh M is (F) - y y vo NI on
До розчину гідрохлориду (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|34:6,7|шдолізіно|1,2-Б) хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону (167мг; 0,354ммоль), трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліцину бо (463мг; 1,0бммоль) і моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) (14З3мг; 1,0бммоль) у диметилформамідіTo a solution of hydrochloride (15.95)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo|ae|pyrano|34:6.7 |shdolizino|1,2-B) quinoline-10,13(9H,15H)-dione (167mg; 0.354mmol), tert-butoxycarbonyl-glycyl-glycyl-I-phenylalanyl-glycine bo (463mg; 1.0bmmol) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (NOVT) (143 mg; 1.0 mmol) in dimethylformamide
(ДМФА) (10мл) додають гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕЮС) (27Омг; 1,42ммоль), триетиламін (148мкл; 1,0бммоль) і 4-диметиламіношридин (ОМАР) (5мг; 0,04ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин і розчинник концентрують при пониженому тиску.(DMF) (10ml) add 1-(3-dimethylaminopropyl)-33-ethylcarbodiimide hydrochloride (EUS) (27mg; 1.42mmol), triethylamine (148μl; 1.0bmmol) and 4-dimethylaminoshridine (OMAR) (5mg; 0, 04 mmol). The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 hours and the solvent is concentrated under reduced pressure.
Осад розчиняють у хлороформі і суміш промивають, висушують, а розчинник випаровують при пониженому тиску. Осад очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (розчинник-хлороформ: метанол - від 50:11 до 10:11), що дає зазначену сполуку (228мг; вихід 7595) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.The precipitate is dissolved in chloroform and the mixture is washed, dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure. The precipitate was purified by column chromatography on silica gel (solvent-chloroform: methanol - from 50:11 to 10:11), which gave the indicated compound (228mg; yield 7595) as a pale yellow solid.
ІЧ (Миіо)); 3290,1710, 1655см" 70 ЕБ5І-М5; 854 (М.Н). (2) Одержання (15,95)-1-(гліцил-гліцил-! -феніл-аланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо|де|пірано|3',4":6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-10,13 (9Н, 15Н)-діону: о зим а «- НО ч (8) - ск х-IR (Miio)); 3290.1710, 1655 cm" 70 EB5I-M5; 854 (M.H). (2) Preparation of (15.95)-1-(glycyl-glycyl-!-phenyl-alanyl-glycylamino)-9-ethyl-5- fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo|de|pyrano|3',4":6,7|indolizino|1,2-B)quinoline-10,13 ( 9H, 15H)-dione: o zym a «- NO h (8) - sk x-
Е "и Ь,; о не о й | ю ще «ЇїE "and b,; o not o and | yu still "Her
До розчину (15,95)-1-(трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліщил-Ї! -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4 о -метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано-І3,4":6,7|індолізіно|(1,2-Б)хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону (220мг; 0,258ммоль) в ї- діоксані (Амл) додають 4М розчин хлористого водню в діоксані (бмл) при перемішуванні у крижаній бані. Суміш продовжують перемішувати при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційної суміші додають діетиловий ефір (ЗОмл) і суміш знов перемішують при кімнатній температурі протягом години. Осад збирають фільтруванням і висушують, що дає названу сполуку (17бмг; вихід 8695) у вигляді порошку жовтого кольору. «To a solution of (15.95)-1-(tert-butoxycarbonyl-glycyl-glycyl-Y!-phenylalanyl-glycylamino)-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4 o -methyl- 1H,12H-benzo|ae|pyrano-I3,4":6,7|indolizino|(1,2-B)quinoline-10,13(9H,15H)-dione (220 mg; 0.258 mmol) in dioxane (aml) add 4M hydrogen chloride solution in dioxane (bml) with stirring in an ice bath. The mixture is continued to stir at room temperature for 16 hours. Diethyl ether (30ml) is added to the reaction mixture and the mixture is again stirred at room temperature for an hour. The precipitate is collected filtered and dried to give the title compound (17bmg; yield 8695) as a yellow powder.
ІЧ (Мої); 3250, 1745,1660, 1605,1535см" - с ЕБІ-М5; 754 (М.Н). . (3) Одержання декстрану поліспирту (РА-Декстран): а Ацетатний буфер (0,1М, рН5,5, 1000мл) поміщають у тригорлу круглодонну колбу (місткістю З літри).IR (My); 3250, 1745, 1660, 1605, 1535 cm" - with EBI-M5; 754 (M.N). placed in a three-neck round-bottom flask (with a capacity of 3 liters).
Декстран Т-5002 (10,0г, фірми Атегейат РНагтасіа Віоїеспй АВ) додають незначними порціями до буфера, зазначеного вище, протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш перемішують приблизно 30 хвилин, -І допоки розчин не стане прозорим, а потім суміш охолоджують при температурі 59С (температура всередині) в бані. і-й Окремо у колбу (місткістю 1 літр) додають періодат натрію (33,0г) і воду (1000мл) і суміш перемішують при г» кімнатній температурі, а потім охолоджують при температурі 5960. сл 50 До зазначеного вище розчину декстрану додають при перемішуванні зазначений вище розчин періодату натрію при температурі 52С, і суміш залишають при температурі 59С протягом 5 днів у темному місці. Надлишок і) періодату натрію видаляють за допомогою додання етиленгліколю (1Омл), після чого суміш додатково перемішують при температурі 59С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 32 і до неї додають 8М водний розчин гідроксиду натрію, при цьому температуру реакції підтримують нижче 62С (поки 22 значення рН реакційної суміші не стане вище рН, що дорівнює 9). Потім до реакційної суміші додають боргідридDextran T-5002 (10.0 g, company Ategeyat RNagtasia Vioiespi AB) is added in small portions to the buffer specified above for 30 minutes at room temperature. The mixture is stirred for about 30 minutes, until the solution becomes transparent, and then the mixture is cooled at a temperature of 59C (temperature inside) in a bath. i-th Separately add sodium periodate (33.0 g) and water (1000 ml) to a flask (capacity 1 liter) and the mixture is stirred at room temperature, and then cooled at a temperature of 5960 °C 50 Add dextran to the above solution while stirring the above solution of sodium periodate at a temperature of 52C, and the mixture is left at a temperature of 59C for 5 days in a dark place. The excess i) of sodium periodate is removed by adding ethylene glycol (1 Oml), after which the mixture is further stirred at a temperature of 59C for 2 hours. The reaction mixture is cooled to a temperature of 32 and an 8M aqueous solution of sodium hydroxide is added to it, while the reaction temperature is maintained below 62C (until the 22 pH value of the reaction mixture becomes higher than the pH equal to 9). Then borohydride is added to the reaction mixture
ГФ) натрію (14г) незначними порціями при перемішуванні, після чого суміш перемішують при температурі 5 С протягом ночі. Для того, щоб видалити надлишок боргідриду натрію, значення рН реакційної суміші знижують до о рН нижче 5,5 шляхом додання до неї оцтової кислоти при температурі від З до 62С, і суміш потім перемішують протягом ще 2 годин. Значення рН реакційної суміші доводять приблизно до 7,8 за допомогою 8М водного бо розчину гідроксиду натрію. Суміш піддають діалізу проти води (мембрана Зресіога"/Рог 3, межа виключення за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації, що дає декстран поліспирт (8,34г) у вигляді аморфного порошку. (4) Одержання карбоксиметилдекстрану поліспирту (СМ-РА-Декстран):HF) of sodium (14 g) in small portions with stirring, after which the mixture is stirred at a temperature of 5 C overnight. In order to remove excess sodium borohydride, the pH of the reaction mixture is lowered to a pH below 5.5 by adding acetic acid to it at a temperature of 3 to 62C, and the mixture is then stirred for another 2 hours. The pH value of the reaction mixture is adjusted to approximately 7.8 using an 8M aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture is subjected to dialysis against water (membrane Zresioga"/Rog 3, exclusion limit by molecular weight "3500) and lyophilization, which gives dextran polyalcohol (8.34 g) in the form of an amorphous powder. (4) Preparation of carboxymethyldextran polyalcohol (CM-RA-Dextran ):
Воду (155мл) поміщають у тригорлу кругл о донну колбу (місткістю 5ООмл) і до неї додають при перемішуванні декстран поліспирт (5,18г) при кімнатній температурі протягом понад 10 хвилин. Суміш 65 перемішують приблизно від 10 до 30 хвилин, поки вона не стане прозорою, а потім до розчину декстрану поліспирту при перемішуванні незначними порціями додають гідроксид натрію (у гранулах, 97,095, 21,8г), при цьому температуру всередині підтримують на рівні від ЗО до 402С на крижаній бані. Колбу з реакційною сумішшю поміщають на бані і суміш перемішують при температурі 302С. При перемішуванні незначними порціями додають мМонохлороцтову кислоту (31,1г) в реакційну суміш при температурі від ЗО до 4020. Після завершення додавання суміш перемішують при температурі 302С в бані протягом 20 годин. Потім реакційну суміш охолоджують в бані з льодом і нейтралізують, додаючи оцтову кислоту при перемішуванні (тобто, значення рН доводять до величини нижче 9).Water (155 ml) is placed in a three-necked round bottom flask (capacity 500 ml) and dextran polyalcohol (5.18 g) is added to it with stirring at room temperature for more than 10 minutes. Mixture 65 is stirred for about 10 to 30 minutes until it becomes clear, and then sodium hydroxide (in granules, 97.095, 21.8 g) is added to the dextran polyalcohol solution with stirring in small portions, while maintaining the internal temperature at 30 to 402C in an ice bath. The flask with the reaction mixture is placed in a bath and the mixture is stirred at a temperature of 302C. While stirring, mMonochloroacetic acid (31.1 g) is added in small portions to the reaction mixture at a temperature from 30 to 4020. After completion of the addition, the mixture is stirred at a temperature of 302C in a bath for 20 hours. The reaction mixture is then cooled in an ice bath and neutralized by adding acetic acid with stirring (ie, the pH value is brought below 9).
До суміші додають воду (16Омл) і піддають діалізу проти води (мембрана Зресіога?/Рог 3, межа виключення 70 за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації що дає карбоксиметилдекстран поліспирт (6,53г) у вигляді аморфного порошку. (5) Одержання карбоксиметилдекстран-поліспирт-(15,95)-1-(гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро -9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|(ае|-пірано/3',4"6,7|індолізіно|(1,2-БІхінолін-10,13(9Н,15Н)-діону:Water (16 Oml) is added to the mixture and subjected to dialysis against water (membrane Zresioga?/Rog 3, exclusion limit 70 by molecular weight "3500) and lyophilization, which gives carboxymethyldextran polyalcohol (6.53 g) in the form of an amorphous powder. (5) Preparation of carboxymethyldextran-polyalcohol-(15,95)-1-(glycyl-glycyl-I-phenylalanyl-glycylamino)-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1H,12H-benzo|(ae|-pyrano/3',4"6,7|indolizino|(1,2-BIquinoline-10,13(9H,15H)-dione:
Воду (40мл) поміщають у кругло донну колбу (місткістю 1ООмл) і до неї додають карбоксиметилдекстран поліспирт (1,0г) при кімнатній температурі при перемішуванні протягом 5 хвилин. Потім суміш перемішують близько 30 хвилин, поки суміш не стане прозорою. До суміші додають при перемішуванні розчин (15,95)-1-(гліцил-гліцил-! -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензої де|-пірано|34":6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону у диметилформаміді (1ООмг/1Омл) і потім диметилформамід (15мл), після цього суміш перемішують ще 10 хвилин. До суміші додають по краплях при перемішуванні розчин 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕВО) у диметилформаміді (1,0г/1Омл) при кімнатній температурі і суміш додатково перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш піддають діалізу (мембрана Зресіога"/Рог 3, межа виключення за молекулярною вагою «3500), і потім очищають за допомогою катіонообмінної колонки (колонка ВіоБад АС? МР-БО, Ма-форма, ЗОмл). Основну фракцію піддають діалізу с (мембрана Зресіога?/Рог З, межа виключення за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації, що дає сирий (о) продукт, який розтирають з ацетоном, збирають фільтруванням і висушують з одержанням цільового продукту (904мг) у вигляді порошку блідо-жовтого кольору.Water (40 ml) is placed in a round-bottomed flask (capacity 100 ml) and carboxymethyldextran polyalcohol (1.0 g) is added to it at room temperature with stirring for 5 minutes. Then the mixture is stirred for about 30 minutes until the mixture becomes transparent. A solution of (15.95)-1-(glycyl-glycyl-!-phenylalanyl-glycylamino)-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H is added to the mixture while stirring. of 12H-benzoide|-pyrano|34":6,7|indolizino|1,2-S)quinoline-10,13(9H,15H)-dione in dimethylformamide (100mg/10ml) and then dimethylformamide (15ml), after this mixture is stirred for another 10 minutes. A solution of 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline (EEVO) in dimethylformamide (1.0 g/1 Oml) is added dropwise while stirring to the mixture at room temperature and the mixture is further stirred for 18 hours . The reaction mixture is subjected to dialysis (membrane Zresioga"/Rog 3, exclusion limit by molecular weight "3500) and then purified using a cation exchange column (column VioBad AS? MR-BO, Ma-form, ZOml). The main fraction is subjected to dialysis (Zresioga?/Rog Z membrane, cut-off molecular weight "3500) and lyophilization, which gives the crude (o) product, which is triturated with acetone, collected by filtration and dried to give the target product (904 mg) as pale yellow powder.
Промислова застосовність о зо Фармацевтична композиція за даним винаходом може у високому ступені накопичуватися у такому місці, як лімфатичний вузол або печінка, на які може поширюватися ракова пухлина, і діяти пригнічувально на зростання ІФ) ракових клітин, не діючи при цьому на нормальні клітини і, отже, фармацевтична композиція даного винаходу « корисна для інгібування метастазів, особливо для інгібування метастазів лімфатичного вузла чи метастазів печінки, або для запобігання рецидиву злоякісної пухлини. ІФ)Industrial Applicability The pharmaceutical composition of the present invention can accumulate to a high degree in a place such as a lymph node or liver, where a cancerous tumor may spread, and have an inhibitory effect on the growth of IF) cancer cells without affecting normal cells and, therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful for inhibiting metastases, especially for inhibiting lymph node metastases or liver metastases, or for preventing the recurrence of a malignant tumor. IF)
Крім того, дана фармацевтична композиція може демонструвати свою дію не тільки перед початком м утворення метастазів, але також й після того, як вони утворилися. Таким чином, дана фармацевтична композиція також корисна для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії (наприклад, хірургії променевої терапії, термотерапії, кріотерапії, лазерноспалювальної терапії і т.д.). « - сIn addition, this pharmaceutical composition can demonstrate its effect not only before the beginning of the formation of metastases, but also after they have formed. Thus, this pharmaceutical composition is also useful for inhibiting metastases or preventing the recurrence of a malignant tumor after local therapy (eg, surgery, radiation therapy, thermotherapy, cryotherapy, laser ablation therapy, etc.). " - with
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001249717 | 2001-08-21 | ||
| PCT/JP2002/008309 WO2003015826A1 (en) | 2001-08-21 | 2002-08-16 | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastsis or preventing the recurrence of maligant tumor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75450C2 true UA75450C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=19078678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004032071A UA75450C2 (en) | 2001-08-21 | 2002-08-16 | Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1418947A1 (en) |
| KR (1) | KR20040027972A (en) |
| CN (1) | CN100372570C (en) |
| AR (1) | AR035137A1 (en) |
| AU (1) | AU2002328093B2 (en) |
| BR (1) | BR0212036A (en) |
| CA (1) | CA2457056C (en) |
| HU (1) | HUP0401351A3 (en) |
| IL (1) | IL160148A0 (en) |
| MX (1) | MXPA04001599A (en) |
| NO (1) | NO20041194L (en) |
| NZ (1) | NZ530947A (en) |
| PL (1) | PL368319A1 (en) |
| RU (1) | RU2275913C2 (en) |
| TW (1) | TWI313609B (en) |
| UA (1) | UA75450C2 (en) |
| WO (1) | WO2003015826A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200400917B (en) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200306314A (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-16 | Tanabe Seiyaku Co | Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation |
| FR2914305B1 (en) * | 2007-03-29 | 2009-07-03 | Proteins & Peptides Man | DEXTRAN FUNCTIONALIZED BY HYDROPHOBIC AMINO ACIDS |
| ES2672201T3 (en) | 2008-07-16 | 2018-06-13 | Children's Medical Center Corporation | Imitation device of organs with microchannels and methods of use |
| KR101970634B1 (en) | 2011-06-02 | 2019-04-19 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | Methods and uses for ex vivo tissue culture systems |
| PL221351B1 (en) | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Method for obtaining polysaccharide nanoparticles |
| ES2671644T3 (en) * | 2012-10-11 | 2018-06-07 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody Conjugate - Drug |
| US9872924B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-01-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure |
| WO2015115091A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 第一三共株式会社 | Anti-her2 antibody-drug conjugate |
| TWI718144B (en) | 2015-05-04 | 2021-02-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| AU2016286898B2 (en) | 2015-06-29 | 2022-12-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate |
| TW201828993A (en) | 2016-12-12 | 2018-08-16 | 日商第一三共股份有限公司 | Combination of antibody-drug conjugate and immune checkpoint inhibitor |
| KR102537651B1 (en) | 2017-01-17 | 2023-05-26 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | Anti-GPR20 Antibodies and Anti-GPR20 Antibody-Drug Conjugates |
| TW202330036A (en) | 2017-05-15 | 2023-08-01 | 日商第一三共股份有限公司 | Manufacturing method of antibody-drug conjugates |
| KR20200041993A (en) | 2017-08-31 | 2020-04-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | Method for improved production of antibody-drug conjugates |
| CN117838881A (en) | 2017-08-31 | 2024-04-09 | 第一三共株式会社 | New method for preparing antibody-drug conjugate |
| CN117815404A (en) | 2018-05-18 | 2024-04-05 | 第一三共株式会社 | anti-MUC 1 antibody-drug conjugates |
| CN109481691A (en) * | 2018-11-20 | 2019-03-19 | 珠海天香苑生物科技发展股份有限公司 | Gemcitabine-carboxymethyl polysaccharide conjugate, preparation method and its usage |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688931A (en) * | 1993-02-26 | 1997-11-18 | Drug Delivery System Institute, Ltd. | Polysaccharide derivatives and drug carriers |
| SG50747A1 (en) * | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| CA2192725C (en) * | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
| WO1997038727A1 (en) * | 1996-04-15 | 1997-10-23 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Medicament composite |
| TW527183B (en) * | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
| CN1058038C (en) * | 1996-12-31 | 2000-11-01 | 中国科学院感光化学研究所 | Low contract photo-solidification cladding material, its prepn. method and use |
| EP1080732A4 (en) * | 1998-05-22 | 2004-08-25 | Daiichi Seiyaku Co | Drug composites |
-
2002
- 2002-08-14 TW TW091118260A patent/TWI313609B/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-15 AR ARP020103077A patent/AR035137A1/en unknown
- 2002-08-16 BR BR0212036-4A patent/BR0212036A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 CN CNB028163176A patent/CN100372570C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 CA CA002457056A patent/CA2457056C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 AU AU2002328093A patent/AU2002328093B2/en not_active Ceased
- 2002-08-16 EP EP02762786A patent/EP1418947A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-16 WO PCT/JP2002/008309 patent/WO2003015826A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-16 RU RU2004108141/15A patent/RU2275913C2/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 NZ NZ530947A patent/NZ530947A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 HU HU0401351A patent/HUP0401351A3/en unknown
- 2002-08-16 PL PL02368319A patent/PL368319A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002566A patent/KR20040027972A/en not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 IL IL16014802A patent/IL160148A0/en unknown
- 2002-08-16 MX MXPA04001599A patent/MXPA04001599A/en unknown
- 2002-08-16 UA UA2004032071A patent/UA75450C2/en unknown
-
2004
- 2004-02-04 ZA ZA200400917A patent/ZA200400917B/en unknown
- 2004-03-19 NO NO20041194A patent/NO20041194L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20041194L (en) | 2004-03-19 |
| BR0212036A (en) | 2004-08-17 |
| AR035137A1 (en) | 2004-04-14 |
| EP1418947A1 (en) | 2004-05-19 |
| NZ530947A (en) | 2006-04-28 |
| CN1545423A (en) | 2004-11-10 |
| AU2002328093B2 (en) | 2005-05-05 |
| HUP0401351A2 (en) | 2004-12-28 |
| CA2457056A1 (en) | 2003-02-27 |
| ZA200400917B (en) | 2004-08-25 |
| CA2457056C (en) | 2008-07-22 |
| RU2275913C2 (en) | 2006-05-10 |
| CN100372570C (en) | 2008-03-05 |
| IL160148A0 (en) | 2004-07-25 |
| PL368319A1 (en) | 2005-03-21 |
| WO2003015826A1 (en) | 2003-02-27 |
| RU2004108141A (en) | 2005-04-20 |
| HUP0401351A3 (en) | 2011-02-28 |
| KR20040027972A (en) | 2004-04-01 |
| TWI313609B (en) | 2009-08-21 |
| MXPA04001599A (en) | 2004-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75450C2 (en) | Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor | |
| KR100387191B1 (en) | Camptothecin derivatives | |
| ES2544481T3 (en) | Taxanes covalently bound to hyaluronic acid | |
| AU2002328093A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastsis or preventing the recurrence of maligant tumor | |
| US20120041167A1 (en) | Poly(glutamic acid)-drug conjugate with an amino acid as a linker | |
| AU2016279051A1 (en) | Delivery systems for controlled drug release | |
| KR20160064726A (en) | Conjugate of Cell Penetrating Peptides-Anti-cancer Agent and Composition Comprising the Same | |
| JP6229865B2 (en) | A micelle comprising an epirubicin-conjugated block copolymer and an anticancer agent, and a pharmaceutical composition applicable to the treatment of cancer or resistant cancer or metastatic cancer comprising the micelle | |
| EA022803B1 (en) | Polymeric conjugates of paclitaxel and docetaxel with ph-controlled releasing of the cancerostatic agent | |
| JPH1171280A (en) | Medicine composition | |
| AU2014220455B2 (en) | Sugar-analog phosphorus-containing heterocycles having an anti-metastatic activity | |
| US10172796B2 (en) | Use of umirolimus and its derivatives for treating cancer | |
| US20060052288A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
| RU2697551C2 (en) | New derivatives of peg | |
| JP2000506502A (en) | Hyaluronic acid receptor binding agents and methods of use | |
| EA016052B1 (en) | N-α-(BENZYLOXYCARBONYL)-L-γ-GLUTAMYL-3-[[2-[[BIS[BIS(2-CHLOROETHYL)AMINO]PHOSPHINYL]OXY]ETHYL]-SULFONYL]-L-ALANYL-2(R)-PHENYLGLICINE OR SALT THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THAT COMPOUND, USE THEREOF FOR TREATMENT OF CANCER AND METHOD FOR TREATMENT OF CANCER USING SAID COMPOUND | |
| JP7223502B6 (en) | pharmaceutical composition | |
| JP2019156771A (en) | Pemetrexed-conjugated hyaluronan | |
| TWI727858B (en) | Water-soluble polymer derivatives of Venetoclax | |
| JP2003137818A (en) | Composition for metastasis control or recurrence prevention of carcinoma | |
| EP4331614A1 (en) | Use of medicament in treatment of tumor disease | |
| JPH08291075A (en) | Cancer metastasis inhibitor | |
| JP2022531612A (en) | New therapeutic vectors and prodrugs for cancer treatment | |
| CN117503950A (en) | Polyamino acid tumor selective prodrug, preparation method and application thereof | |
| IE20070508A1 (en) | Medicaments with effect on brain metastases |