UA75450C2 - Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor - Google Patents
Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor Download PDFInfo
- Publication number
- UA75450C2 UA75450C2 UA2004032071A UA2004032071A UA75450C2 UA 75450 C2 UA75450 C2 UA 75450C2 UA 2004032071 A UA2004032071 A UA 2004032071A UA 2004032071 A UA2004032071 A UA 2004032071A UA 75450 C2 UA75450 C2 UA 75450C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- glycyl
- glycine
- polysaccharide
- group
- carboxyl group
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 60
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 title abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 glycyl-glycyl- Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 claims description 3
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 3
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical group O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O GHONIQQBOSTHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву 2 злоякісної пухлини. Зокрема, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини, яка містить як активний інгредієнт похідне полісахариду, що включає полісахарид з карбоксильною групою, зв'язаною з активною речовиною, що має протипухлинну активність, наприклад, похідним камптотецину формули (І) або (Ії), як згадано нижче, через амінокислоту або пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є однаковими чи різними, або його сіль. 70 Злоякісні пухлини є однією з головних причин смерті у розвинутих країнах, і більшість смертей, пов'язаних із злоякісними пухлинами, відбуваються через метастази у віддалені органи або рецидив, супроводжуваний метастазом у віддалені органи після місцевої терапії. Метастази у віддалених органах можуть бути викликані гематогенним метастазом або лімфогенним метастазом і відомо, що пацієнт, який має лімфогенний метастаз, схильний до високого ризику рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії. Основними органами для 12 рецидиву є мозок, легеня, печінка і кістка. Особливо, пухлина у травних органах, наприклад, рак товстої кишки, від якого страждає велика кількість пацієнтів, може вторгатися і поширюватися на печінку, а рак грудей і рак легені також часто вторгається і поширюється на печінку. Далі, лімфома і лімфатичний лейкоз можуть поширюватися головним чином на лімфатичну систему і є відомості, що під час розтину виявляли метастази у печінці з високою частотою.
Щоб інгібувати рецидив, включаючи метастаз у віддалені органи, такий як метастаз в печінку, і для того, щоб продовжити життя, застосовують хіміотерапію та інші методи підтримувального лікування після місцевої терапії, але хіміотерапія має велику токсичність і не може використовуватися для постійного застосування.
Крім того, майже не повідомлялося, що тривалість життя у більшій мірі продовжується за допомогою підтримувального лікування у вигляді хіміотерапії, ніж за допомогою однієї місцевої терапії. Наприклад, у с дослідах з хіміотерапії на пацієнті, який був об'єктом хірургічного втручання з приводу широкого раку шлунка, Ге) одного з ракових утворень травних органів, проводили клінічні випробування різних агентів проти злоякісних пухлин, але жоден терапевтичний метод, який демонстрував би помітно кращий ступінь виживання, ніж одна хірургія, не був встановлений.
За цих обставин було б бажаним знайти новий агент, ефективний для інгібування рецидиву або для о продовження життя після місцевої терапії, застосовний щодо метастазів лімфатичних вузлів і віддалених органів ю з незначними побічними ефектами і придатний для постійного введення.
З іншого боку, (МО 94/19376, МО 97/46260, МО 97/38727, ОР-А-10-72467 і ОР-А-10-958021| розкривають М полісахаридне похідне, що включає полісахарид, зв'язаний з активною речовиною з протипухлинною активністю (МКУ через амінокислоту або пептид. 3о Однак ці публікації розкривають застосування вказаних полісахаридів для лікування ракових утворень в шляхом накопичення їх в ділянці пухлини і знищення пухлинних клітин, але ніде не зазначена активність щодо інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини.
Об'єктом даного винаходу є одержання нової фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або « запобігання рецидиву злоякісних пухлин. З
Були проведені численні дослідження і було виявлено, що похідне полісахариду, яке включає полісахарид з с карбоксильною групою, зв'язаною через амінокислоту або пептид з активною речовиною, що має протипухлинну
Із» активність, справляє чудову дію при інгібуванні метастазів і/або у запобіганні рецидиву злоякісної пухлини, що дозволило здійснити даний винахід. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини, яка включає як активний інгредієнт похідне полісахариду, що включає полісахарид з карбоксильною групою, зв'язаною з активною речовиною, що і має протипухлинну активність, через амінокислоту або пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є сл однаковими чи різними, або його сіль.
Фіг.1 показує кількість днів, що минули після імплантації пухлини, та число тварин, які вижили, на т- моделях метастазу печінки М 5076. сл 20 Полісахарід з карбоксильною групою, відповідно до даного винаходу, включає ті ж самі полісахариди, які розкриті у вищезазначених (МО 94/19376 і УМО 97/46260)1, і включає полісахариди з карбоксильними групами, що с первинно містяться у його структурі (наприклад, гіалуронова кислота, пектинова кислота, альгінова кислота, хондроїтин, гепарин і т.д.), і полісахариди, що первинно не містять карбоксильні групи (наприклад, пулулан, декстран, манан, хітин, маноглюкан, хітозан і т.д.), але які вводяться в них, і полісахариди, що не мають 29 первинно карбоксильної групи у своїй структурі, але в які карбоксильні групи вводяться після утворення
ГФ) поліспиртів (наприклад, полісахарид поліспирт, що має карбоксильну групу). юю Полісахарід, що не має первинно карбоксильної групи, але в який вводиться карбоксильна група, означає полісахариди, які одержують заміщенням атома водню частини або всіх гідроксильних груп полісахаридів, що не мають первинно карбоксильної групи, на карбокси-С..-алкільну групу. 60 У даному винаході полісахарид включає ті ж самі полісахариди, які одержують обробкою полісахариду, що первинно не має карбоксильної групи, за допомогою відновного агента, з наступним заміщенням атома водню частини або всіх гідроксильних груп утвореної сполуки на карбокси-С..-алкільну групу.
Полісахарід поліспирт, що має карбоксильну групу, включає, наприклад, карбокси-С. /-алкілполісахарид поліспирт, який одержують обробкою полісахариду, що первинно не має карбоксильної групи, послідовно бо періодатом натрію і боргідридом натрію за способом, |описаним у МО 97/46260), з одержанням полісахариду поліспирту, який далі обробляють галогенованою С. /-алкілкарбоновою кислотою.
Алкільна частина карбокси-С. /-алкільної групи, яка заміщує атом водню гідроксильних груп вищезазначеного полісахариду (включаючи полісахарид поліспирт), може бути або алкільною групою з лінійним ланцюгом, або алкільною групою з розгалуженим ланцюгом.
Переважною карбокси-С.і./-алкільною групою є, наприклад, карбоксиметильна група, 1-карбоксіетильна група, З-карбоксипропільна група, 1-метил-З-карбоксипропільна група, 2-метил-З-карбоксипропільна група, 4-карбоксибутильна група і т.д., і карбоксиметильна група є найбільш переважною.
У даному винаході полісахарид, що має карбоксильну групу, переважно являє собою 70 карбокси-С. -алкілдекстран або карбокси-С.- --алкілдекстран о поліспирт, і карбокси-С. /-алкілдекстран є особливо переважним.
Ступінь утворення поліспирту (шляхом послідовного окиснення періодатом натрію і відновлення боргідридом натрію) на стадії одержання карбокси-С /./-алкілполісахариду поліспирту, згаданого вище, не визначено, але проміжний полісахарид поліспирт переважно одержують обробкою полісахариду за умов, що дозволяють по суті /5 майже повне утворення поліспирту.
Більш того, у даному винаході полісахарид, що має карбоксильну групу, переважно являє собою карбоксиметильований декстран або карбоксиметильований декстран поліспирт, і серед цих полісахаридів особливо переважним є декстран, що має середню молекулярну вагу від 20000 до 500000, і декстран, що має середню молекулярну вагу від 50000 до 350000, є найбільш переважним (зазначена середня молекулярна вага го визначається методом гель-проникної хроматографії (РОС), |Зпіпзеїкадаки, УККеп Кога, МоІ.20, р.7,
ТоКуо-Кадаки-Ооїіп, 5.11.19911.
При введенні карбоксіалкільної групи у полісахариди ступінь її введення виражається як "ступінь заміщення", який визначається числом карбоксіалкільних груп (включаючи групи пептидного ланцюга, що вводяться цими групами) з розрахунку на залишок цукру. Це виражене наступним рівнянням: с
Ступінь заміщення - | | о т Ккількістькарбоксіапільнихгруп у молекулі загальнакількістьзапишків цукру у молекулі
Якщо карбоксіалкільною групою є карбоксиметильна група, ступінь заміщення іноді виражається ступенем карбоксиметилування (СМ-ступінь). («в»)
Якщо полісахарид являє собою декстран, ступінь його заміщення знаходиться переважно в діапазоні від 0,3 ю до 0,8. Якщо полісахарид являє собою декстран поліспирт, ступінь заміщення знаходиться переважно в діапазоні від 0,3 до 0,5. «
Амінокислота або пептид даного винаходу відіграють роль спейсера (зв'язувальної ланки), існуючого між ю полісахаридом, що має карбоксильну групу, і активною речовиною, що має протипухлинну активність, і амінокислота чи амінокислота, що утворює зазначений пептид, включає природні амінокислоти і синтетичні її амінокислоти (включаючи Ю-амінокислоти, І-амінокислоти, їхню суміш), і також включає як нейтральні амінокислоти, основні амінокислоти, так і кислі амінокислоти. Крім того, амінокислота даного винаходу може бути не тільки А-амінокислотою, але також й В-амінокислотами, Г-амінокислотами, Е-амінокислотами і т.д. «
Прикладами амінокислот є гліцин, А-аланін, В-аланін, валін, лейцин, ізолейцин, серин, треонін, цистеїн, метіонін, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, лізин, цитрулін, аргінін, фенілаланін, тирозин, - с гістидин, триптофан, пролін, гідроксипролін, Г-аміномасляна кислота, Е-амінокапронова кислота і т.д. ч Пептид даного винаходу включає пептид, що складається з 2-8 амінокислот, переважно 2-5 амінокислот, які є » однаковими чи різними. Прикладами пептидів є гліцил-гліцил-/- або О-фенілаланіл-гліцин, гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-глщил-гліцил-гліцил-гліцин, Ї-або
Ю-фенілаланіл-гліцин, І- або Ю-тирозил-гліцин, І- або ЮО-лейцил-гліцин, Ї- або ЮО-фенілаланіл-цитрулін і І- або - О-валіл-цитрулін (М-кінець цих пептидів введений у карбоксильній групі полісахариду). с Серед цих пептидів переважними є гліцил-гліцил-/- або ЮО-фенілаланіл-гліцин, гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцил-гліцин і І - або ЮО-фенілаланіл-гліцин. - Активна речовина, що має протипухлинну активність за даним винаходом, може включати різні сполуки, сл 20 відомі як протипухлинний агент, і може бути цитотоксичними агентами або цитостатичними агентами.
Цитотоксичний агент являє собою переважно похідні камптотецину і похідні таксану, і цитостатичний агент являє (зе) собою переважно інгібітори ангіогенезу, інгібітори рецептора ЕСЕ. Більш переважно, цитотоксичний агент являє собою похідні камптотецину і цитостатичний агент являє собою інгібітори ангіогенезу.
Прикладами похідних камптотецину є сполуки формули (І), розкриті (в УР-А-10-724671|:
Ф) іме) 60 б5 ох- | |і 70 а а ша ню он. (0) () с о «в) ю де БК! являє собою заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, Х ! являє собою групу формули: «т -МНК2 (82 являє собою атом водню або нижчу алкільну групу) і АК являє собою С 34 в-алкіленову групу з лінійним ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має за потреби в ланцюзі атом кисню. Серед них о переважною є сполука 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. ї-
Іншими прикладами похідних камптотецину є сполуки формули (Ії), розкриті Ів УР-А-10-958021: «
З ЕЕ о - с 2» «У
М е | .
Мн Гі ч Ж а їх ' зи о с ньсЇ он (0) (42)
Ф) іме) 60 б5 де дві групи з числа від 2 до В, що є суміжними одна з одною, об'єднані з утворенням нижчої алкіленової 2о групи, і один з атомів вуглецю зазначеної нижчої алкіленової групи заміщений аміногрупою, і три групи, що залишилися, з числа від КЕ? до К5 являють собою атом водню, нижчу алкільну групу або атом галогену. Серед них переважною є сполука (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо(ае|пірано|34":6,7|індолізиної|1,2-
Біхінолін-10,13(9Н,15Н)-діон і т.д. с
Прикладами похідних таксану є таксол, таксотер, 13-К2'к,3'К)-3'М-трет-бутилоксикарбоніл-3'-циклопропіл|-10-дезацетилбакатин ПІ і т.д. о
В активному інгредієнті даного винаходу відношення полісахариду і активної речовини, що має протипухлинну активність, може бути обране відповідно до виду полісахариду, який повинен бути використаний, але якщо полісахаридом є декстран або декстран поліспирт, тоді вміст активної речовини, що має ав! протипухлинну активність, переважно знаходиться в інтервалі від 0,1 до 2095 за вагою, більш переважно, в інтервалі від 2 до 1095 за вагою, з розрахунку на загальну вагу активного інгредієнта. що
Серед активних інгредієнтів даного винаходу переважними є полісахаридні похідні або їхні солі, в яких чЕ амінокислота чи пептид, що складається з 2-8 амінокислот, які є однаковими або різними, введені у частину чи у всі карбоксильні групи полісахариду, що має карбоксильну групу, через кислотно-амідний зв'язок, і частина, що що залишилася, або всі аміногрупи чи карбоксильні групи, які не беруть участі у зв'язуванні з карбоксильними - групами вищезазначеного пептиду, зв'язані з карбоксильними групами, аміногрупами або гідроксильними групами активної речовини, що має протипухлинну активність, через кислотно-амідний зв'язок або складний ефірний зв'язок. «
Особливо переважним активним інгредієнтом є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, є карбоксиметильований декстран, активною речовиною, що має протипухлинну активність, ще с є 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил(205)-камптотецин і пептидом є гліцил-гліцил-гліцин, або його сіль. Особливо ц переважним є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, є "» карбоксиметильований декстран, що має середню молекулярну вагу від 60000 до 200000, і ступінь карбоксиметилування його знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,8, або його сіль.
Іншим переважним активним інгредієнтом є похідне полісахариду, в якому полісахаридом, що має -І карбоксильну групу, є карбокси-С.і /-алкілдекстран поліспирт, активною речовиною, що має протипухлинну активність, є о (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо(де|пірано|3,4":6,7|індолізіно|1,2-6 т» І-хінолін-10,13(9Н,15Н)-діон і пептидом є гліцил-гліцил-Ї- чи ЮО-фенілаланіл-гліцин, або його сіль, і особливо переважними є похідне полісахариду або його сіль, у якому полісахаридом, що має карбоксильну групу, є
Мн карбокси-С. /-алкілдекстран поліспирт, що має середню молекулярну вагу від 200000 до 400000, і ступінь с заміщення його знаходиться в діапазоні від 0,3 до 0,5.
Похідне полісахариду або сіль активного інгредієнта даного винаходу можуть бути одержані згідно з способам, розкритим (у УУО 94/19376, УМО 97/46260, УМО 97/38727, ЗР-А-10-72467 і ОР-А-10-958021.
Фармацевтична композиція даного винаходу може активно накопичуватися у сайті, такому як лімфатичний вузол або печінка, на які може поширюватися ракова пухлина, може вивільняти активну речовину з відповідною і) швидкістю так, щоб активна речовина ледве зачіпала нормальні клітини і пригнічувала зростання клітин пухлини, ко і отже, фармацевтична композиція даного винаходу застосовна для інгібування метастазів або для запобігання рецидиву злоякісної пухлини. Фармацевтична композиція даного винаходу особливо застосовна для інгібування 60 метастазів лімфатичних вузлів або метастазів печінки, зокрема, корисна для інгібування метастазів лімфатичних вузлів. Крім того, серед метастазів лімфатичних вузлів дана фармацевтична композиція застосовна для інгібування метастазування в лімфатичні вузли з товстої кишки або метастазування в лімфатичні вузли з легені.
Крім того, дана фармацевтична композиція може чинити дію не тільки перед початком появи метастазів, але також й після початку утворення метастазів. Тому дана фармацевтична композиція також застосовна для 65 інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії (наприклад, хірургії, променевої терапії, термотерапії, кріотерапії, лазероспалювальної терапії і т.д.). Крім того, дана фармацевтична композиція також підходить для повторного дозування протягом тривалого часу і може використовуватися разом з місцевою терапією.
Дана фармацевтична композиція переважно вводиться парентерально (наприклад, внутрішньовенною ін'єкцією) і звичайно вводиться у формі рідкого складу, такого як розчин, суспензія, емульсія і т.д.
Дана фармацевтична композиція переважно приготовляється у формі ін'єкції або краплинного вливання, використовуючи дистильовану воду для ін'єкції, фізіологічний сольовий розчин, водний розчин глюкози.
Дозування даної фармацевтичної композиції може змінюватися залежно від способів введення, віку, ваги або стану пацієнтів і т.д., але вона знаходиться звичайно в межах від 0,002 до 5Омг/кг, більш переважно в межах /о Від 0,01 до 5мг/кг, У разовій дозі, в перерахунку на кількість активної речовини.
У даному описі нижчою алкільною групою і нижчою алкіленовою групою може бути група, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, переважно, має від 1 до 4 атомів вуглецю, і атомом галогену є атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.д.
Приклади
Експеримент 1 (моделі метастазу печінки М 5076)
Один мільйон клітин М 5076 (клітини саркоми яєчників миші) імплантують самцям мишей ВОЕ1 (5-тижневого віку, 8 тварин у групі) у хвостову вену. Тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як описано нижче у розділі Препарат 1, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині і кожну кількість, зазначену у Таблиці 1, як згадано нижче, вводять внутрішньовенно мишам на 4-ий, 8-ий і 12-ий день після імплантації, і мишей спостерігають протягом 120 днів після імплантації пухлини. У контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Спостерігали час виживання (дні) у групах, оброблюваних тестованими сполуками, та у контрольній групі, і рівень продовження життя розраховують згідно з наступним рівнянням. Результати показані у Таблиці 1 та на Фіг.1.
Рівень продовження життя - сч - дніжитта у групі обробленій тестованою сполукою, оп о дні житта у конкретнінгрупі 7 доза (мак дн життя |Отандарта. помилка Рівень продов ження життя б), о зо ЕРИ НИ НЕРВ НЕННЯ ПОЛ ю вмів « в вив
Принотекані 800 22жо 10610 Б0Ю во і -
Як показано у Таблиці 1, сполука, одержана як описано нижче у розділі Препарат 1 (сполука А), виявляє чудову активність стосовно продовження життя на моделях метастазу печінки М5076. Необхідно відзначити, що іринотекан не відомий як засіб для інгібування метастазів або запобігання рецидивам злоякісної пухлини, а він був просто протестований як лікарський засіб з ряду похідних камптотецину. «
Експеримент 2 (метастатичні моделі НТ-29) 2 с Сегмент (2мм2) НТ-29 клітин (рак товстої кишки людини) імплантують у червоподібний відросток самці миші й 10ОМСтг пі/пі (5-б6-тижневого віку, 10 тварин у групі). Тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану, як «» згадано нижче у розділі Препарат 1, сполуку В; сполуку, одержану, як згадано нижче у розділі Препарат 4, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у наведеній НИЖЧе Таблиці 2, вводять внутрішньовенно мишам на 15-ий, 19-ий, 23-ий і 25-ий день після імплантації пухлини. -І З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Присутність або відсутність метастазів кожного органа перевіряють на 84-ий день після імплантації іні пухлини. Результати показані у наступній Таблиці 2. щ» метастазами о ПИ і бій Воло Мой бони ЕЙ стлуаліомієтт 00290010 001000 о21601010 01 слолувлтоміютт | 79011010 010010 ов 010002 001 7 (полуаасомиут 02900181010 1021096 10 | 80
СО (сюлалімт /00000001050000003 001010 ов 02010060 оо ю столу вміст 00290000 01010000 02000100 001 с вВНВ ВИНЕН: БАС БЯИ: НН ЯН НЯ 60 иютенцомю 79708610 010 1 овв | 1010 7 ов витотеканіомію 002900010900001000102 0102100 10510
Контроль 10 9 - 1 - З -0000000 1 - 9 - б5
"хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнюють з контролем за допомогою точного критерію Фішера. 7-х - Включаючи діафрагму, черевну порожнину і грудну порожнину. хх - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(208)-камптотецин. ххх - Дозування з розрахунку на (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3",4"6,7|індолізіно (1,2-б)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діон.
Експеримент З (метастатичні моделі НТ-29)
Сегмент (2мм2) клітин НТ-29 (рак товстої кишки людини) імплантують в мегтійгт апендикс самці миші 70. 100МсСг пілпі (5-6 тижнів, 10 тварин у групі). Оскільки метастази лімфатичного вузла спостерігають на 49-ий день після імплантації пухлини, тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як згадано нижче у розділі
Препарат 1, і іринотекан - (СРТ-11)) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у згаданій нижче Таблиці 3, вводять внутрішньовенно мишам на 51-ий, 55-ий, 59-ий і 63-ий день після імплантації пухлини. З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин. Присутність або відсутність метастазів у кожному органі перевіряли на 84-ий день після імплантації пухлини. Результати показані у наступній Таблиці 3.
Сполука домпєут! 11010 то о ої 11021
Сполука д(гомтєут! ло 121 хоої о ло оо 10 1ю 131
Пвинотекан о мію | ою 1817101 оо ог ово
Контоль 71619 1-11 118111 1181 см
ЕЕ т дин Й "Мі означає частоту метастазування. "хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнювали з контролем за допомогою точного критерію Фішера. їх - Включаючи діафрагму, черевну порожнину і грудну порожнину. хх - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. о
Експеримент 4 (метастатичні моделі Н4іб0) ю
Сегмент (2мм2) клітин Н460 (рак легені людини) імплантують в ліву легеню самки миші 100МСг пи/пи (5-6 тижнів, 10 тварин у групі). Оскільки метастази спостерігають на 14-ий день після імплантації пухлини в іншій З контрольній групі, тестовану сполуку (сполуку А; сполуку, одержану як згадано нижче у розділі Препарат 1, юю сполуку В; сполуку, одержану як згадано нижче у розділі Препарат 4, і іринотекан (СРТ-11) розчиняють у фізіологічному сольовому розчині, і кожну кількість, зазначену у згаданій нижче Таблиці 4, вводять - внутрішньовенно мишам на 14-ий, 18-ий, 22-ий і 26-ий день після імплантації пухлини. З іншого боку, контрольній групі (не обробленій тестованою сполукою) вводять тільки фізіологічний сольовий розчин.
Присутність або відсутність метастазів кожного органа перевіряють на 36-й день після імплантації пухлини. «
Результати показані у наступній Таблиці 4. - с з слолувл смітт 10019010 |10 0 о6010000100 001 79 |сполуад бомиюут 17710112 1бов1о0 ло 2 ов 3 177бляв
В. столуалсомієтт 10006001 0000лоо ові) 01000000 с СлолувА вмпютт 31000292 006010 11102 006 столуавімію тт 10000602 0060001о01010)00200100006 т Слолуавіоємтотт 00079100 1000 о600100001000005
ФО івиюотвениомію 010100000001000000 000100 10161010001000005 с виюотканівомтє 01000292 006.0) 100 00600200 006
ЕТ ННЯ ПИ ННЯ ПОЕТИ ПОЛОН ПОСТ ПООРЧНЯ НОЕНЯ ПОЛ ЧНЯ ПОН УНН НО
"хр означає стандартне відхилення, де всі оброблювані групи порівнюють з контролем за допомогою точного критерію Фішера. их - Дозування в перерахунку на 10-(3-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин. (Ф) тях - Дозування в перерахунку на
ГФ (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3",4"76,7|індолізшої|1,2-в)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діон.
ПРЕПАРАТИ
6о Препарат 1
Одержання СМ-декстран-7-етил-10-ІЗ "(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси|-(208)-камптотецину: б5
СсМ.Оєхтап-(су) МНН о - , й: ав ; іх! а Й не он (СМ-декстран означає карбоксиметилдекстран, надалі те ж саме). (1) Гідрохлорід 10-(3'-амінопротоксі)-7-етил-(205)-камптотецину (500мг) розчиняють в ацетонітрилі (25мл), потім туди ж послідовно додають трет-бутоксикарбонілгліцил-гліцил-гліцин (345мг), М-метилморфолін (121мгГ),
М-гідроксибензотриазол (161мг) і гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду (228мг) і суміш перемішують протягом ночі. Продукт, що випав в осад, збирають шляхом фільтрування, очищають за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем з одержанням порошку блідо-жовтого кольору, схожого на піну, який перекристалізовують Кк! н-пропанолу Кк! одержанням 7-етил-10-І3'««трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси1-(205)-камптотецину (6б6Змг) у вигляді безбарвних кристалів. Т.пл.: 157-15996. (2) 7-етил-10-І3'««трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил--лішиламіно)прошлокси)|-(205)-камптотецин (3,86г) емульгують в очищеній воді (б4мл) і туди додають 6М водний розчин соляної кислоти (32мл) і проводять реакцію за кімнатної температури при перемішуванні протягом 2 годин. Розчинник концентрують і до залишку додають н-пропанол, щоб осадити порошкоподібний продукт. Одержаний порошкоподібний продукт збирають за допомогою фільтрування і перекристалізовують з водного н-пропанолу з одержанням гідрохлориду с 7-етил-10-І3«(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси)|-(205)-камптотецину (2,5бг) у вигляді кристалів жовтого Ге) кольору. (3) Натрієву сіль СМ-декстрану (СМ-ступінь -0,44, 50 г) розчиняють у воді (2,5 літри) і значення рн доводять до величини 5,0 за допомогою 0,2М водного розчину соляної кислоти при перемішуванні за температури 15955 і до нього додають гідрохлорид о 7-етил-10-І3«(гліцил-гліцил-гліциламіно)пропілокси)|-(205)-камптотецину (4,01г). До зазначеної суміші додають М) 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (50г), при цьому значення рН реакційного розчину « підтримують на рівні 5,0-5,5 за допомогою 0,2М соляної кислоти. Суміш реагує при температурі 1590 при перемішуванні протягом години, після чого її розбавляють очищеною водою до загального обсягу 10 літрів. Поки ів) значення рН підтримують вище 4,0, низькомолекулярні фракції видаляють, використовуючи М ультрафільтраційний модуль (АСР-1010, випущений Азапйі Кагзеї Іпдизігез, Ца.), і значення рН доводять до 8 за допомогою 0,1М водного розчину гідроксиду натрію і потім обробляють іонообмінною смолою М5С-І (Ма-форма, випущена фірмою Юомех). Фракції, що містять цільові сполуки, концентрують і пропускають крізь фільтр (0,45мкм). Одержаний продукт змішують з етанолом (10 літрів) при перемішуванні і до нього додають по краплях « 20 ЗМ розсіл (40мл) при перемішуванні. Одержаний осад збирають фільтруванням і розчиняють в очищеній воді (21 -о літр). Значення рН розчину доводять до величини рН 4,0 за допомогою 0,2М водного розчину соляної кислоти і с піддають знову ультрафільтруванню, протягом якого значення рН підтримують на рівні 4,0. Розчинник :з» концентрують до загального обсягу 1,5 літри і відфільтровують через фільтр (0,45мкм). Одержаний продукт змішують з етанолом (9 літрів), після чого при перемішуванні додають по краплях ЗМ розсіл (З5мл). Одержаний
Осад збирають фільтруванням і промивають послідовно етанолом та ацетоном, концентрують при пониженому -1 тиску, що дає цільову сполуку (54,9г) у вигляді порошку блідо-жовтого кольору. Вміст щодо гідро хлориду 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецину склав 4,295, як підтверджено за поглинанням при 367,5нм. о Згідно з аналізом, за допомогою СРС (гельпроникної хроматографії) середня молекулярна вага цільового їз продукту склала 121кДа і ступінь розподілу (мв/мн) склав 1,47.
Препарат 2 1 Одержання о СМ-декстран-13-(2'К,3'5)-3'-М-трет-бутоксикарбоніл-3'-феніл-2'-О-р-фенілаланіл-гліцил-ізосериніл|-10-деацил-б акатину ПП: о Н-Вос іме) . І "й "-е 60 сМОохиаьрмо су 0. бн з вед
(82 означає бензоїльну групу, надалі те ж саме).
СМ-декстран (2008мг, СМ-ступінь: 0,47, середня молекулярна вага 17О0кДа) розчиняють при перемішуванні в очищеній воді (9Омл), після чого додають мезилат 13-К2'К,3'5)-3'-Н-трет-бутоксикарбоніл-3'-феніл-2'-О-І -фенілаланіл-гліцил-ізосериніл|-10-деацил-бакатину ПІ (119мг) і диметилформамід (9Омл), а потім суміш перемішують до розчинення. До суміші додають при перемішуванні 2-етокси-1(2Н)-хінолінкарбонову кислоту (4,0г) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційного розчину при перемішуванні додають етанол (72Омл), а потім при перемішуванні по краплях - ЗМ розсіл (1,8мл). Осад збирають центрифугуванням і розчиняють у воді (200мл), при цьому значення 70 рН розчину доводять до величини 7 за допомогою 0,2М водного розчину гідроксиду натрію. Розчин виливають при перемішуванні в етанол (80О0мл) і до нього додають при перемішуванні по краплях ЗМ розсіл (4мл).
Одержаний осад відокремлюють центрифугуванням і очищають тим самим способом, як й у розділі Препарат 1-33), що дає цільову сполуку (ббОмг) у вигляді порошку білого кольору. Вміст активної речовини: 2,495 (УФ спосіб, (Г-276бнм).
Препарат З
Одержання СМ-декстран-2-О-фенілаланіл-гліцил-таксолу: и шк 7 Кт ее я свсвнег. Ки є. "и я сс лей й | а і йде. | : и ях : Що г щі і си дай й З й пе 1: 5 я - "нище й й ді й -6- й се ій во -З г й | р. у а Неви ха уж я й ау ая а І те Вр й Я ЩЕ они й г. 1: -е о зо СМ-декстран (1,2949, СМ-ступінь: 0,47, середня молекулярна вага 17ОкДа) розчиняють при перемішуванні в очищеній воді (7Омл), а потім туди додають мезилат 2"-О-феніл-аланіл-гліцилтаксолу (77мг) і диметилформамід о (У/Омл), і суміш перемішують до розчинення. До суміші при перемішуванні додають «г 2-етокси-1(2Н)-хінолінкарбонову кислоту (2,59г), після чого проводять реакцію при перемішуванні протягом ночі. Реакційний розчин додають до етанолу (700мл) при перемішуванні і туди ж при перемішуванні додають по о зв краплях ЗМ розсіл (1,4мл). Осад відокремлюють центрифугуванням, розчиняють у воді (24Омл) і змішують з ї- етанолом (1200мл) при перемішуванні. До суміші при перемішуванні додають по краплях ЗМ розсіл (4,8мл) для осадження. Тим самим способом осадження повторюють тричі, що дає цільовий продукт (746бмг) у вигляді порошку білого кольору. Вміст активної речовини 4,895 (УФ спосіб (Г-27Знм).
Препарат 4 «
Одержання з с карбоксиметилдекстран-поліспирт-(15,95)-1-(гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро . -9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|(ае|пірано|3"4":6,71-індолізіно|(1,2-Щ)хінолін-10,13(9Н, 15Н)-діону: и?» (у Одержання (15,95)-1-(трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси- 4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|3' 4": 6,7|індолізіно|1,2-б)хінолін-10,13 (9Н,15Н)-діону: -І 1 т» м сі - ! . й Ме "Ух М є (Ф) - й й во НІ он
До розчину гідрохлориду (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано|34:6,7|шдолізіно|1,2-Б) хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону (167мг; 0,354ммоль), трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліцину бо (463мг; 1,0бммоль) і моногідрату 1-гідроксибензотриазолу (НОВТ) (14З3мг; 1,0бммоль) у диметилформаміді
(ДМФА) (10мл) додають гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕЮС) (27Омг; 1,42ммоль), триетиламін (148мкл; 1,0бммоль) і 4-диметиламіношридин (ОМАР) (5мг; 0,04ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 годин і розчинник концентрують при пониженому тиску.
Осад розчиняють у хлороформі і суміш промивають, висушують, а розчинник випаровують при пониженому тиску. Осад очищають за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (розчинник-хлороформ: метанол - від 50:11 до 10:11), що дає зазначену сполуку (228мг; вихід 7595) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору.
ІЧ (Миіо)); 3290,1710, 1655см" 70 ЕБ5І-М5; 854 (М.Н). (2) Одержання (15,95)-1-(гліцил-гліцил-! -феніл-аланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н, 12Н-бензо|де|пірано|3',4":6,7|індолізіно|1,2-Б)хінолін-10,13 (9Н, 15Н)-діону: о зим а «- НО ч (8) - ск х-
Е "и Ь,; о не о й | ю ще «Її
До розчину (15,95)-1-(трет-бутоксикарбоніл-гліцил-гліщил-Ї! -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4 о -метил-1Н,12Н-бензо|ае|пірано-І3,4":6,7|індолізіно|(1,2-Б)хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону (220мг; 0,258ммоль) в ї- діоксані (Амл) додають 4М розчин хлористого водню в діоксані (бмл) при перемішуванні у крижаній бані. Суміш продовжують перемішувати при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційної суміші додають діетиловий ефір (ЗОмл) і суміш знов перемішують при кімнатній температурі протягом години. Осад збирають фільтруванням і висушують, що дає названу сполуку (17бмг; вихід 8695) у вигляді порошку жовтого кольору. «
ІЧ (Мої); 3250, 1745,1660, 1605,1535см" - с ЕБІ-М5; 754 (М.Н). . (3) Одержання декстрану поліспирту (РА-Декстран): а Ацетатний буфер (0,1М, рН5,5, 1000мл) поміщають у тригорлу круглодонну колбу (місткістю З літри).
Декстран Т-5002 (10,0г, фірми Атегейат РНагтасіа Віоїеспй АВ) додають незначними порціями до буфера, зазначеного вище, протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш перемішують приблизно 30 хвилин, -І допоки розчин не стане прозорим, а потім суміш охолоджують при температурі 59С (температура всередині) в бані. і-й Окремо у колбу (місткістю 1 літр) додають періодат натрію (33,0г) і воду (1000мл) і суміш перемішують при г» кімнатній температурі, а потім охолоджують при температурі 5960. сл 50 До зазначеного вище розчину декстрану додають при перемішуванні зазначений вище розчин періодату натрію при температурі 52С, і суміш залишають при температурі 59С протягом 5 днів у темному місці. Надлишок і) періодату натрію видаляють за допомогою додання етиленгліколю (1Омл), після чого суміш додатково перемішують при температурі 59С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 32 і до неї додають 8М водний розчин гідроксиду натрію, при цьому температуру реакції підтримують нижче 62С (поки 22 значення рН реакційної суміші не стане вище рН, що дорівнює 9). Потім до реакційної суміші додають боргідрид
ГФ) натрію (14г) незначними порціями при перемішуванні, після чого суміш перемішують при температурі 5 С протягом ночі. Для того, щоб видалити надлишок боргідриду натрію, значення рН реакційної суміші знижують до о рН нижче 5,5 шляхом додання до неї оцтової кислоти при температурі від З до 62С, і суміш потім перемішують протягом ще 2 годин. Значення рН реакційної суміші доводять приблизно до 7,8 за допомогою 8М водного бо розчину гідроксиду натрію. Суміш піддають діалізу проти води (мембрана Зресіога"/Рог 3, межа виключення за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації, що дає декстран поліспирт (8,34г) у вигляді аморфного порошку. (4) Одержання карбоксиметилдекстрану поліспирту (СМ-РА-Декстран):
Воду (155мл) поміщають у тригорлу кругл о донну колбу (місткістю 5ООмл) і до неї додають при перемішуванні декстран поліспирт (5,18г) при кімнатній температурі протягом понад 10 хвилин. Суміш 65 перемішують приблизно від 10 до 30 хвилин, поки вона не стане прозорою, а потім до розчину декстрану поліспирту при перемішуванні незначними порціями додають гідроксид натрію (у гранулах, 97,095, 21,8г), при цьому температуру всередині підтримують на рівні від ЗО до 402С на крижаній бані. Колбу з реакційною сумішшю поміщають на бані і суміш перемішують при температурі 302С. При перемішуванні незначними порціями додають мМонохлороцтову кислоту (31,1г) в реакційну суміш при температурі від ЗО до 4020. Після завершення додавання суміш перемішують при температурі 302С в бані протягом 20 годин. Потім реакційну суміш охолоджують в бані з льодом і нейтралізують, додаючи оцтову кислоту при перемішуванні (тобто, значення рН доводять до величини нижче 9).
До суміші додають воду (16Омл) і піддають діалізу проти води (мембрана Зресіога?/Рог 3, межа виключення 70 за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації що дає карбоксиметилдекстран поліспирт (6,53г) у вигляді аморфного порошку. (5) Одержання карбоксиметилдекстран-поліспирт-(15,95)-1-(гліцил-гліцил-І -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро -9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо|(ае|-пірано/3',4"6,7|індолізіно|(1,2-БІхінолін-10,13(9Н,15Н)-діону:
Воду (40мл) поміщають у кругло донну колбу (місткістю 1ООмл) і до неї додають карбоксиметилдекстран поліспирт (1,0г) при кімнатній температурі при перемішуванні протягом 5 хвилин. Потім суміш перемішують близько 30 хвилин, поки суміш не стане прозорою. До суміші додають при перемішуванні розчин (15,95)-1-(гліцил-гліцил-! -фенілаланіл-гліциламіно)-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензої де|-пірано|34":6,7|індолізіно|1,2-Щ)хінолін-10,13(9Н,15Н)-діону у диметилформаміді (1ООмг/1Омл) і потім диметилформамід (15мл), після цього суміш перемішують ще 10 хвилин. До суміші додають по краплях при перемішуванні розчин 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕВО) у диметилформаміді (1,0г/1Омл) при кімнатній температурі і суміш додатково перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш піддають діалізу (мембрана Зресіога"/Рог 3, межа виключення за молекулярною вагою «3500), і потім очищають за допомогою катіонообмінної колонки (колонка ВіоБад АС? МР-БО, Ма-форма, ЗОмл). Основну фракцію піддають діалізу с (мембрана Зресіога?/Рог З, межа виключення за молекулярною вагою «3500) і ліофілізації, що дає сирий (о) продукт, який розтирають з ацетоном, збирають фільтруванням і висушують з одержанням цільового продукту (904мг) у вигляді порошку блідо-жовтого кольору.
Промислова застосовність о зо Фармацевтична композиція за даним винаходом може у високому ступені накопичуватися у такому місці, як лімфатичний вузол або печінка, на які може поширюватися ракова пухлина, і діяти пригнічувально на зростання ІФ) ракових клітин, не діючи при цьому на нормальні клітини і, отже, фармацевтична композиція даного винаходу « корисна для інгібування метастазів, особливо для інгібування метастазів лімфатичного вузла чи метастазів печінки, або для запобігання рецидиву злоякісної пухлини. ІФ)
Крім того, дана фармацевтична композиція може демонструвати свою дію не тільки перед початком м утворення метастазів, але також й після того, як вони утворилися. Таким чином, дана фармацевтична композиція також корисна для інгібування метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини після місцевої терапії (наприклад, хірургії променевої терапії, термотерапії, кріотерапії, лазерноспалювальної терапії і т.д.). « - с
Claims (1)
- Формула винаходу ;»1. Застосування похідного полісахариду або його солі як активного інгредієнта для приготування лікарського засобу для пригнічення метастазів або запобігання рецидиву злоякісної пухлини, при якому вказане 395 похідне полісахариду містить полісахарид з карбоксильною групою, зв'язаною з активною речовиною, що має протипухлинну активність, через амінокислоту або пептид, що складається з від 2 до 8 амінокислот, які є 1 однаковими чи різними.2. Застосування за п. 1, при якому активною речовиною, що має протипухлинну активність, є похідне те камптотецину формули (1): 1 Е! а (у, о ч А хі -ялік- о 9 й а і; о Неси ан і) пе : : : 1 у якій К' являє собою заміщену або незаміщену нижчу алкільну групу, Х являє собою групу формули о -МНЕ2, де В? являє собою атом водню або нижчу алкільну групу, і АК, що являє собою С 4 в-алкіленову групу з прямим ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що має у ланцюзі за потреби атом кисню, або сполука формули 60 (у: б5З Е: а (І),в. у " й: М | а 4 й Е ІЧ и (8) ре НС. ан у якій дві групи з-поміж 22-85, які є суміжними одна відносно одної, об'єднані з утворенням нижчої /о алкіленової групи, і один з атомів вуглецю зазначеної нижчої алкіленової групи заміщений аміногрупою, а три групи з-поміж В2-К9, що залишилися, являють собою атом водню, нижчу алкільну групу або атом галогену.З. Застосування за пп. 1 або 2, при якому полісахарид, що має карбоксильну групу, являє собою карбоксі-С 4 /-алкілдекстран або карбоксі-С.1./-алкілдекстранполіспирт.4. Застосування за пп. 1 або 2, при якому полісахарид, що має карбоксильну групу, являє собою 75 карбоксі-С 4 /-алкілдекстран.5. Застосування за будь-яким з пунктів 1-4, при якому пептид вибирають з групи, що включає гліцил-гліцил-/- або Ю-фенілаланіл-гліцин, гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, гліцил-гліцил-гліцил-гліцил-гліцин, Ї- або ЮО-фенілаланіл-гліцин, 1- або ЮО-тирозил-гліцин, 1- або О-лейцил-гліцин, І - або ЮО-фенілаланіл-цитрулін і І - або О-валіл-цитрулін.б. Застосування за п. 71, при якому полісахарид, що має карбоксильну групу, являє собою карбоксиметильований декстран, активна речовина, що має протипухлинну активність, являє собою 10-(3'-амінопропілоксі)-7-етил-(205)-камптотецин, а пептид являє собою гліцил-гліцил-гліцин.7. Застосування за п. 71, при якому полісахарид, що має карбоксильну групу, являє собою карбоксі-С 4 /-алкілдекстранполіспирт, активна речовина, що має протипухлинну активність, являє собою с (15,95)-1-аміно-9-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4-метил-1Н,12Н-бензої|ае|пірано|3'4":6,7|індолізино|1,2-р о Їхінолін-10,13(9Н,15Н)-діон і пептид являє собою гліцил-гліцил, І - або Ю-фенілаланіл-гліцин.8. Застосування за п. 1, при якому лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію для пригнічення метастазів злоякісної пухлини.9. Застосування за п. 1, при якому лікарський засіб являє собою фармацевтичну композицію для запобігання ав! рецидиву злоякісної пухлини. ІС) « ІС) - -с . и? -І 1 щ» с 50 (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001249717 | 2001-08-21 | ||
| PCT/JP2002/008309 WO2003015826A1 (en) | 2001-08-21 | 2002-08-16 | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastsis or preventing the recurrence of maligant tumor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75450C2 true UA75450C2 (en) | 2006-04-17 |
Family
ID=19078678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2004032071A UA75450C2 (en) | 2001-08-21 | 2002-08-16 | Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1418947A1 (uk) |
| KR (1) | KR20040027972A (uk) |
| CN (1) | CN100372570C (uk) |
| AR (1) | AR035137A1 (uk) |
| AU (1) | AU2002328093B2 (uk) |
| BR (1) | BR0212036A (uk) |
| CA (1) | CA2457056C (uk) |
| HU (1) | HUP0401351A3 (uk) |
| IL (1) | IL160148A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04001599A (uk) |
| NO (1) | NO20041194L (uk) |
| NZ (1) | NZ530947A (uk) |
| PL (1) | PL368319A1 (uk) |
| RU (1) | RU2275913C2 (uk) |
| TW (1) | TWI313609B (uk) |
| UA (1) | UA75450C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003015826A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200400917B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200306314A (en) * | 2002-04-16 | 2003-11-16 | Tanabe Seiyaku Co | Liquid preparation comprising camptothecin derivative and pharmaceutical composition producible by lyophilizing the preparation |
| FR2914305B1 (fr) * | 2007-03-29 | 2009-07-03 | Proteins & Peptides Man | Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes. |
| DK2313487T3 (en) | 2008-07-16 | 2018-06-18 | Childrens Medical Center | ORGANIZING DEVICE WITH MICRO-CHANNELS AND METHODS OF APPLICATION |
| WO2012166903A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and uses for ex vivo tissue culture systems |
| PL221351B1 (pl) | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| DK2907824T3 (en) | 2012-10-11 | 2018-07-23 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ANTIBODY-drug conjugate |
| ES2782248T3 (es) | 2012-10-19 | 2020-09-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugado de anticuerpo y fármaco producido por la unión a través de un enlazador que tiene estructura hidrófila |
| DK3466976T3 (da) | 2014-01-31 | 2021-12-13 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Anti-her2-antistof-lægemiddelkonjugat |
| EP3292146A1 (en) | 2015-05-04 | 2018-03-14 | Pfizer Inc | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| AU2016286898B2 (en) | 2015-06-29 | 2022-12-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for selectively manufacturing antibody-drug conjugate |
| WO2018110515A1 (ja) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | 第一三共株式会社 | 抗体－薬物コンジュゲートと免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ |
| KR102537651B1 (ko) | 2017-01-17 | 2023-05-26 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항 gpr20 항체 및 항 gpr20 항체-약물 콘쥬게이트 |
| TWI794230B (zh) | 2017-05-15 | 2023-03-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗ｃｄｈ６抗體及抗ｃｄｈ６抗體-藥物結合物、以及其製造方法 |
| CA3073924C (en) | 2017-08-31 | 2023-10-17 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Improved method for producing antibody-drug conjugate |
| BR112020003466B1 (pt) | 2017-08-31 | 2023-12-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Métodos de produção de composto, e, composto |
| JP2021524740A (ja) | 2018-05-18 | 2021-09-16 | グリコトープ ゲーエムベーハー | 抗ｍｕｃ１抗体 |
| CN109481691A (zh) * | 2018-11-20 | 2019-03-19 | 珠海天香苑生物科技发展股份有限公司 | 吉西他滨-羧甲基多糖共轭物、制备方法及其用途 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2134348C (en) * | 1993-02-26 | 2007-01-02 | Hideo Nogusa | Polysaccharide derivatives and drug carriers |
| SG50747A1 (en) * | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| CA2192725C (en) * | 1995-12-28 | 2004-04-20 | Kenji Tsujihara | Camptothecin derivatives |
| EP0895784B1 (en) * | 1996-04-15 | 2005-11-23 | Asahi Kasei Kabushiki Kaisha | Drug complexes comprising taxane compounds or steroids |
| TW527183B (en) * | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
| CN1058038C (zh) * | 1996-12-31 | 2000-11-01 | 中国科学院感光化学研究所 | 低收缩性光固化涂层材料及其制法和用途 |
| CN1250293C (zh) * | 1998-05-22 | 2006-04-12 | 第一制药株式会社 | 药物复合物 |
-
2002
- 2002-08-14 TW TW091118260A patent/TWI313609B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-15 AR ARP020103077A patent/AR035137A1/es unknown
- 2002-08-16 NZ NZ530947A patent/NZ530947A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 EP EP02762786A patent/EP1418947A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-16 AU AU2002328093A patent/AU2002328093B2/en not_active Ceased
- 2002-08-16 CN CNB028163176A patent/CN100372570C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 KR KR10-2004-7002566A patent/KR20040027972A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 CA CA002457056A patent/CA2457056C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-16 BR BR0212036-4A patent/BR0212036A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 WO PCT/JP2002/008309 patent/WO2003015826A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-16 HU HU0401351A patent/HUP0401351A3/hu unknown
- 2002-08-16 PL PL02368319A patent/PL368319A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-08-16 RU RU2004108141/15A patent/RU2275913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-16 MX MXPA04001599A patent/MXPA04001599A/es unknown
- 2002-08-16 UA UA2004032071A patent/UA75450C2/uk unknown
- 2002-08-16 IL IL16014802A patent/IL160148A0/xx unknown
-
2004
- 2004-02-04 ZA ZA200400917A patent/ZA200400917B/en unknown
- 2004-03-19 NO NO20041194A patent/NO20041194L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2457056C (en) | 2008-07-22 |
| BR0212036A (pt) | 2004-08-17 |
| ZA200400917B (en) | 2004-08-25 |
| CN1545423A (zh) | 2004-11-10 |
| NO20041194L (no) | 2004-03-19 |
| IL160148A0 (en) | 2004-07-25 |
| TWI313609B (en) | 2009-08-21 |
| KR20040027972A (ko) | 2004-04-01 |
| EP1418947A1 (en) | 2004-05-19 |
| WO2003015826A1 (en) | 2003-02-27 |
| HUP0401351A3 (en) | 2011-02-28 |
| RU2004108141A (ru) | 2005-04-20 |
| HUP0401351A2 (hu) | 2004-12-28 |
| CA2457056A1 (en) | 2003-02-27 |
| RU2275913C2 (ru) | 2006-05-10 |
| AU2002328093B2 (en) | 2005-05-05 |
| PL368319A1 (en) | 2005-03-21 |
| CN100372570C (zh) | 2008-03-05 |
| MXPA04001599A (es) | 2004-07-08 |
| AR035137A1 (es) | 2004-04-14 |
| NZ530947A (en) | 2006-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75450C2 (en) | Use of polysaccharide conjugates for inhibiting metastasis or preventing recurrence of malignant tumor | |
| KR100387191B1 (ko) | 캄프토테신유도체 | |
| ES2544481T3 (es) | Taxanos unidos covalentemente a ácido hialurónico | |
| AU2002328093A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising polysaccharide conjugates for inhibiting the metastsis or preventing the recurrence of maligant tumor | |
| AU2016279051A1 (en) | Delivery systems for controlled drug release | |
| US20120041167A1 (en) | Poly(glutamic acid)-drug conjugate with an amino acid as a linker | |
| JP6229865B2 (ja) | エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物 | |
| KR20160064726A (ko) | 세포 투과 펩타이드-항암제 접합체 및 이를 포함하는 암 치료용 조성물 | |
| EA022803B1 (ru) | ПОЛИМЕРНЫЕ КОНЪЮГАТЫ ПАКЛИТАКСЕЛЯ И ДОЦЕТАКСЕЛЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ПОД ДЕЙСТВИЕМ pH ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ КАНЦЕРОСТАТИЧЕСКОГО АГЕНТА | |
| JPH1171280A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU2014220455B2 (en) | Sugar-analog phosphorus-containing heterocycles having an anti-metastatic activity | |
| US10172796B2 (en) | Use of umirolimus and its derivatives for treating cancer | |
| US20060052288A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
| RU2697551C2 (ru) | Новые производные peg | |
| JP2000506502A (ja) | ヒアルロン酸レセプター結合剤、およびその使用方法 | |
| EA016052B1 (ru) | N-α-(БЕНЗИЛОКСИКАРБОНИЛ)-L-γ-ГЛУТАМИЛ-3-[[2-[[БИС[БИС(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНО]ФОСФОНИЛ]ОКСИ]ЭТИЛ]СУЛЬФОНИЛ]-L-АЛАНИЛ-2(R)-ФЕНИЛГЛИЦИН ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО СОЕДИНЕНИЕ, ПРИМЕНЕНИЕ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ | |
| JP7223502B6 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2019156771A (ja) | ペメトレキセド−ヒアルロン酸結合体 | |
| TWI727858B (zh) | 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物 | |
| JP2003137818A (ja) | 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物 | |
| EP4331614A1 (en) | Use of medicament in treatment of tumor disease | |
| JP2022531612A (ja) | がん治療のための新規治療用ベクター及びプロドラッグ | |
| CN117503950A (zh) | 一种聚氨基酸肿瘤选择性前药、其制备方法和应用 | |
| IE20070508A1 (en) | Medicaments with effect on brain metastases | |
| JPH10330261A (ja) | ガン治療用薬剤 |