TWI313609B - Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor - Google Patents

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Description

1313609 五 、發明說明 (1) [技術領域] 本發 明 係 有 關 一 種 抑 制 惡 性腫瘤轉 移 或防 止 其 復 發 之 醫 藥組成 物 〇 更 詳 之 本 發 明係有關 一 種抑 制 惡 性 腫 瘤 轉 移或防 止 其 復 發 之 醫 藥 組 成 物，包括 --- 種多 醣 衍 生 物 或 其 鹽作為 活 性 成 分 5 該 多 醣 衍 生物包括 一 種具 有 羧 基 之 多 酷 ，該多 膽 之 羧 基 係 藉 由 胺 基 酸或是由 2至8個 相 同 或 不 同 之 胺基酸 所 組 成 的 胜 肽 鍵 結 於 具有抗腫 瘤 活性 之 活 性 物 質 ，例如 下 述 式 ⑴或（ I ] )之喜樹驗衍生物。 [背景技藝] 惡性 腫 瘤 為 已 開 發 國 家 的 主要死因 之 ―― ， 惡 性 腫 瘤 造 成 死亡的 原 因 主 要 為 該 惡 性 腫 瘤轉移至 其 他器 官 (distant organs) 或是在局部治療後 ，伴隨著轉移至其他器官引 起 的復發 〇 轉 移 至 其 他 器 官 的 原因可能 為 經血 液 轉 移 或 經 淋 巴轉移 已 知 經 淋 巴 轉 移 之 病人，在 局 部治 療 後 5 具 有 惡 性腫瘤 復 發 之 度 風 險 〇 復 發之主要 器 官為 腦 肺 、 肝 及 骨。尤 其 是 位 於 消 化 器 官 的 腫瘤，例 如 結腸 癌 患 有 此 癌 之病患 通 常 可 能 侵 犯 並 擴 散 至肝臟， 而 乳癌 及 肺 癌 亦 常 侵 犯並擴 散 至 肝 臟 0 再 者 淋 巴瘤及淋 巴 性白 血 病 主 要 可 能 擴散至 淋 巴 糸 統 據 報 導 在屍體解 剖 中觀 察 到 有 面 度 比 例轉移 至 肝 臟 〇 為了 防 止 復 發 (包含轉移至其他器官如轉移至肝臟： > 以 及延長 壽 命 乃 使 用 化 學 療 法等作為 局 部治 療 後 之 支 持 性 照護， 缺 而 化 學 療 法 具 有 南 度毒性， 而 不能 用 於 慢 性 給 藥 。此外 ? 幾 乎 沒 有 報 導 指 出 ，化學療 法 之支 持 性 昭 4 >»> 護 比
313949.pid 第 5 頁 1313609 五、發明說明（2) 單施以局部治療更能延長壽命。例如’在對末期胃癖（一 種消化器g之癌症）手術病患施以手術後化學療法之+式驗 中’曾經對各種抗惡性腫瘤之藥劑進行臨床試驗，但尚未 建立任一種治療法可以展現比單施以手術更為顯著之較佳 存活率。 在此種情形下，急需一種有效抑制局部治療後之復發 或延長壽命的新穎藥劑，同時該種藥劑應可施藥於轉移之 淋巴結及其他器官，且幾乎不具副作用，並可適用於慢性 給藥。 另一方面，W0 94/19376、 W0 97/46260、 W0 97/ 38727、JP-A-10-7246 7及 JP-A-10-9580 2揭示一種多醣衍 生物，該多醣衍生物包括一種藉由胺基酸或是胜肽鍵結於 具有抗腫瘤活性之活性物質的多醣。 不過’此等文獻所揭示之多醣類於治療癌症的用途係 藉由累積於腫瘤部位，並殺死腫瘤細胞，但未指出其有抑 制惡性腫瘤轉移或防止其復發之活性。 [發明揭示] 本發明之一目的係提供一種抑制惡性腫瘤轉移或防止 其復發之新穎醫藥組成物。 本案發明人經深入研究，發現一種多醣衍生物展現抑 制惡性腫瘤轉移及/或防止其復發之優良效果，該多醣衍 生物包括一種具有羧基之多醣，該多醣之羧基係藉由胺基 酸或是胜狀鍵結於具有抗腫瘤活性之活性物質’而完成本 發明。亦即，本發明係有關一種抑制惡性腫瘤轉移或防止
3l3949.ptd 第 6 頁 1313609 五、發明說明（3) 其復發之醫藥組成物，包括一種多醣衍生物或其鹽作為活 性成分，該多癖衍生物包括一種具有叛基之多醣，該多醣 之羧基係藉由胺基酸或是由2至8個相同或不同之胺基酸所 組成的胜肽鍵結於具有抗腫瘤活性之活性物質。 [實施本發明之最佳態樣] 本發明具有羧基之多醣包含彼等於上述之W0 94/19376 及W0 9 7 / 4 6 2 6 0所揭示者，及其結構上原本即具有羧基之 多餹（如玻璃酸、果膠酸、藻酸、軟骨素、肝素等），以及 原本不具羧基，但將羧基導入其中之多醣[如支鏈澱粉 (p u 1 1 u 1 a η )、葡聚糖、甘露聚糖、幾丁質、甘露葡聚糖、 甲殼素等]，及其結構上原本不具羧基，但於多元醇形成 後，將缓基導入其中之多耱（如具有叛基之多醣多元醇）。 原本不具羧基，但將羧基導入其中之多醣，意指藉由 羧基-C卜烷基對原本不具有羧基之多醣的部分或全部羥基 之氫原子進行取代而製得者。 於本發明，該多醣具有一種包含藉由以還原劑處理原 本不具有羧基之多醣，再以羧基-c 烷基對所得物的部分 或全部羥基之氫原子進行取代而製得之多醣。 具有缓基之多醣多元醇包含例如，藉由W0 97/46260 所揭示之方法，用過碘酸鈉及硼氫化鈉連續處理原本不具 有羧基之多醣，再進一步以鹵化之C卜烷基羧酸進行處理 而製得之羧基-C丨_烷基多醣多元醇。 取代上述多酷（包含多醣多元醇）之經基的氫原子之缓 基-C p探基中的炫基部分，可為直鏈烧基或支鏈烧基。
313949.pid 第 7 頁 1313609 五、發明說明（4) 羧曱基、；1 -羧乙基 較佳之叛基-C!-祝基為 3-羧丙基、1-甲基-3-羧丙基、2-f基-3-羧丙基、4-羧丁 基等，而羧曱基尤佳。 於本發明，具有羧基之多醣較佳為羧基基葡聚 糖或叛基-Cl -捉基fc)聚糖多元醇’叛基-Cl -探基葡聚糖特 佳。 於上述製備羧基-C!-祝基多醣多元醇之步驟中的多元 醇形成（藉由連續以過碘酸鈉氧化及以硼氫化鈉還原）程度 並無限定，但中間體多醣多元醇較佳為在可能實質上幾乎 完全地形成多元醇的條件下處理多醣而獲得者。 此外，於本發明，具有叛基之多醣較佳為叛甲基化之 葡聚糖或羧甲基化之葡聚糖多元醇，此等多醣中，以平均 分子量為2 0 , 0 0 0至5 0 0，0 0 0之特定葡聚糖尤佳，而平均分 子量為5 0 , 0 0 0至3 5 0，0 0 0之葡聚糖更佳[該平均分子量係藉 由凝膠滲透層析法（G P C )測得，參見S h i n s e i k a g a k u，
Jikken Koza，卷 20， p.
Tokyo-Kagaku-Dojin， 1991 年11月5日]。 將羧烷基導入多醣時，其導入程度係以”取代度”表 示，該"取代度”定義為每個糖殘基中之羧烷基數（包含由 此等基導入之胜肽鏈群組）。以下述方程式予以表示。 分子中之羧烷基數 取代度=----------------------- 分子中之糖殘基總數 當羧烷基為羧曱基時，取代度有時表示為羧甲基化程
第8頁 3I3949.ptd 1313609 五 、發明說明（5) 度 (CM程度）。 當該多醣為葡聚糖時，其 取 代 度 較佳於 0. 3至0. 8的 範 圍 内 。當該多醣為葡聚糖多元 醇 時 其取代 度較佳於0. 3 至 0. 5的範圍内。 本發明之胺基酸或胜肽扮 演 位 於 具有羧 基之多醣及 具 有 抗 腫瘤活性之活性物質之間 的 間 隔 基角色 ’且該胺基 酸 或 形 成該胜肽的胺基酸包含天 缺 胺 基 酸及合 成胺基酸（包 含 D- 胺基酸、L-胺基酸、其混 合 物 ) 亦包含中性胺基 酸 、 鹼性胺基酸、或酸性胺基 酸 〇 再 者，本 發明之胺基 酸 不 僅 可為α -胺基酸，亦可為/3 - -胺 基 酸、7" -胺基酸、ε - 胺 基 酸等。 胺基酸實例為甘胺酸、α -丙胺酸、yS - -丙胺酸、纈 胺 酸 白胺酸、異白胺酸、絲胺 酸 酥 胺酸、 半胱胺酸、 曱 硫 胺 酸、天冬胺酸、麩胺酸、 離 胺 酸 、瓜胺 酸、精胺酸 苯 丙 胺酸、酪胺酸、組織胺酸 、 色 胺 酸、脯 胺酸、羥脯 胺 酸 Τ -胺基丁酸、ε -胺基己 酸 等 0 本發明胜肽包含由2至8個 相 同 或 不同的 胺基酸，較 佳 由 2至5個胺基酸組成之胜肽。 此 等 胜 肽實例 為甘胺醯基 — 甘 胺 醯基-L-或D-苯丙胺醯基- -甘 胺 酸 、甘胺 醯基-甘胺 酸 Λ 甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺 酸 、 甘 胺醯基 -甘胺醯基- -甘 胺 醯 基-甘胺酸、甘胺酸基-甘 胺 si 基 -甘胺醯基-甘胺醯 基 -甘胺酸、L-或D-苯丙胺醯基- -甘 胺 酸 、L -或 D-酪胺醯基 - 甘 胺 酸、L-或D-白胺醯基-甘胺酸 L 或D-苯丙胺醯基- -瓜 胺 酸 、及L-或D_纈胺醯基-瓜胺酸（此 等胜肽 之Ν端接於多
313949.ptd 第 9 頁 1313609 五、發明說明（6) 醣之叛基上）。 此等胜肽中，以甘胺醯基-甘胺醯基-L-或D-苯丙胺醯 基-甘胺酸、甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺 酸、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醯基-甘 胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、及L-或D-苯丙胺醯 基-甘胺酸為較佳。 本發明具有抗腫瘤活性之活性物質可包含已知作為抗 腫瘤藥之各種化合物，且可為細胞毒劑或細胞抑制劑。該 細胞毒劑較佳為喜樹驗衍生物及紫杉烧（t a X a n e )衍生物， 而該細胞抑制劑較佳為血管生成抑制劑、EGF受器抑制 劑。較佳者，該細胞毒劑為喜樹驗衍生物，且該細胞抑制 劑為血管生成抑制劑。喜樹驗衍生物之實例為 忭4- 1 0 -7246 7所揭示之下式（1)化合物：
式中，R 1為經取代或未經取代之低碳數烷基，X 1為式： -NHR乏基團（R2為氫原子或低碳數烷基），Aik為其鏈上視 需要具有氧原子之直鏈或分支鏈C胂烷基。其中，較佳 之化合物為10-(3’ -胺基丙氧基）_7_乙基-(20S)-喜樹驗。 其他喜樹鹼衍生物之實例為JP-A- 1 0 - 9 5 8 0 2所揭示之 下式（I I )化合物··
313949.ptd
第10頁 1313609 五、發明說明（7) 4 f ? g Rif 八"〇 L Jl J___1 X (") R H5cf 、0H 式中 ，R 2至R呻相鄰的兩個基團彼此結合形成低碳數伸烷 基， 該低碳數伸烷基中的一 個碳原子由胺基所取 代， 而 R2 至R呻剩餘的三個基團為氫 原子、低碳數烷基或 鹵原 子 〇 其中 ，較佳之化合物為（1 S， 9S)-1-胺基-9-乙基 - 5 -氟 -2, 3 -二氮-9 -經基-4 -曱基- -1H，12H-苯并[de]吡。 南并 [3’， 4 ’ ： 6，7 ]口弓 1 哄 °定（i ndo .idino)[l，2-b]喹琳 -10, 13 (9H, 1 5 Η )-二酮等。 紫杉烷衍生物之實例為 紫杉醇、划^癌易（Taxote] 「e; 13- [(2, R，3’ R)-3’ N-第三- Γ氧羰基-3 ’ -環丙基 ]-10 -脫 乙 醯基 -漿果赤黴素I I I等。 本發明活性成分中，該 多醣與具有抗腫瘤活 性之 活 性 物質 的比例可依所用之多醣 的種類決定，不過， 當該 多 醣 為葡 聚糖或葡聚糖多元醇時 ，該具有抗腫瘤活性 之活 性 物 質含 量以該活性成分總重量 計，較佳係在0 . 1至 2 0重量％的 範圍 内，更佳係在2至1 0重量％的範圍内。 本發明之活性成分較佳 為多醣衍生物或其鹽 ，其 中 胺基 酸或由2至8個相同或不 同胺基酸所組成之胜 肽係 藉 由 醯胺 鍵連接於具有羧基之多 醣的部分或全部羧基 ， 而 上 述 胜肽 中未蒼與和叛基鍵結之 彼等剩餘之部分或全 部胺 基 或 羧基 ，則藉由醯胺鍵或酯鍵 鍵結於該具有抗腫瘤 活性 之 活
313949.ptd 第 11 頁 1313609 五、發明說明（8) 性物質的叛基、胺基或經基。 特佳活性成分為多醣衍生物或其鹽中，該具有羧基之 多醣為羧曱基化葡聚糖，該具有抗腫瘤活性之活性物質為 1 0 - ( 3 ’ _胺基丙氧基）-7-乙基-（20S) _喜樹驗’且該胜月太為 甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸。特佳者為多醣衍生物或其鹽 中，該具有羧基之多醣為平均分子量60,00 0至200,000， 且其羧甲基化程度係在〇. 3至0. 8的範圍内之羧曱基化葡聚 糖。 其他較佳活性成分為多醣衍生物或其鹽中，該具有羧 基之多醣為羧基-C卜祝基葡聚糖多元醇，該具有抗腫瘤活 性之活性物質為（1 S，9S ) - 1 -胺基-9_乙基_5-氣-2,3-二氮 -9-羥基-4-曱基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’ ： 6, 7]吲 哚啶[1，2-b]喹啉-10, 13 (9H, 15H)-二酮，而該胜肽為甘 胺醯基-甘胺醯基-L -或D -苯丙胺醯基-甘胺酸者，較佳者 為該多醣衍生物或其鹽中，該具有羧基之多醣為平均分子 量2 0 0 , 0 0 0至4 0 0，0 0 0，且其取代度係在0 . 3至0 . 5的範圍内 之羧基-C丨_烷基葡聚糖多元醇。 本發明活性成分中之多醣衍生物或其鹽可依據如WO 9 4/ 1 9 3 7 6、WO 9 7/46 2 6 0、WO 9 7/ 38 72 7、JP-A - 1 0 - 7246 7 及JP-A- 1 0 - 9 5 8 0 2揭示之方法製備。 本發明醫藥組成物可以高度累積於癌症可能擴散之部 位如淋巴結或肝臟，該組成物可以適當的速度釋出活性物 質，致使該活性物質難以影響正常細胞，並對腫瘤細胞的 生長產生抑制性地作用，因此，本發明醫藥組成物對於抑
313949.ptd 第12頁 1313609 五 、發明說明 (9) 制 惡 性腫 瘤 轉 移 或 防 止其復發有效 。明確地說，本發明醫 藥 組 成物 對 於 抑 制 淋 巴結轉移或肝 臟轉移有效，對於抑制 淋 巴 結轉 移 特 別 有 效 。再者，於淋 巴結轉移中，本發明醫 藥 組 成物 對 於 抑 制 由 結腸轉移至淋 巴結，或抑制由肺臟轉 移 至 淋巴 結 有 效 0 此外 本 發 明 醫 藥組成物不僅 可在病肇轉移前展現作 用 在病 肇 轉 移 後 亦 可展現其作用 。因此，本發明醫藥組 成 物 對於 抑 制 局 部 治 療（如，手術、 放射線治療、熱療、 冷 療 、雷 射 燒 灼 治 療 等）後之惡性腫瘤轉移或防止其復發 有 效 〇再 者 本 發 明 組成物亦適於 長期重複施藥，亦可與 局 部 治療 一 起 施 用 〇 本發 明 醫 藥 組 成 物較佳係非經 腸給藥（如靜脈内注 射 ) 且通常是以液體製劑的型式如溶液、懸浮液、乳液 等 給 藥。 本發 明 醫 藥 組 成 物較好是藉由 使用注射用蒸餾水、生 理 鹽 液、 葡 萄 糖 水 溶 液調配成注射 液或滴注液的型式。 本發 明 醫 藥 組 成 物的劑量可依 給藥方法、年齡、病患 體 重 或病 情 等 而 異 但每單一劑量 ，轉化成活性物質的量 通 常 係在 0. 0 0 2至5 0毫克/公斤的範 圍内，更佳係在0. 01至 5毫克/公 斤 的 範 圍 内 〇 本說 明 書 中 5 低 石炭數烧基及低 碳數伸烷基可為具有1 至 6個碳原子者 ，較佳為具1至4個碳原子者，且該鹵原子 為 氟 原子 、 氣 原 子 ·> 溴原子、破原 子等。 [實驗例 ]
mm 313949.ptd 第 13 頁 1313609 五、發明說明（ίο) 實驗例1 ( Μ 5 0 7 6肝轉移模式） 1 0 0萬個Μ 5 0 6 7細胞（小鼠卵巢肉瘤細胞）由尾靜植入 至BDF1雄性小鼠（5週齡，每組8隻動物）體中。將受試化合 物[化合物A (由下述製備例1獲得之化合物），及依立替康 (Irinotecan，CPT-11)]溶於生理鹽液，於植入後第4、8 及1 2天時，經靜脈，將如下表1所示之各劑量投藥至小 鼠，於腫瘤植入後觀察小鼠1 2 0天。對照組（未投以受試化 合物）僅施以生理鹽液。測定受試化合物之投藥組及對照 組之存活時間（日），依下述方程式計算存活延長率。結果 示於表1及第1圖。 受試化合物投藥組之存活日數 存活延長率=(----------------------------- 1) X 1〇〇 對照組之存活曰數 表1 劑量 (毫克/公斤） 存活曰數 標準誤差 存活 延長率（％) 對照組 15.00 1.24 - 化合物A 12.5 37.57 5.27 150.5 25 43.13 5.98 187.5 50 48.71 5.33 224.8 依立替康 80 22.50 0.5 50.0 如表1所示，由下述製備例1獲得的化合物（化合物 A )，在Μ 5 0 7 6肝轉移模式中對延長壽命展現優良活性。另
313949.ptd
第14頁 1313609 五、發明說明（11) 一方面，依立替康並不是悉知之作為一種抑制惡性腫瘤轉 移或防止其復發的藥劑，其用於測試只是作為一種喜樹鹼 衍生物之藥劑。 實驗例2 (HT-29轉移模式） 將一片（2 m m 2) Η T - 2 9細胞（人類結腸癌）植入lOONCr nu / n u雌性小鼠（5至6週齡，每組1 0隻動物）的闌尾中。將受 試化合物[化合物A (由下述製備例1獲得之化合物）、化合 物B (由下述製備例4獲得之化合物）、及依立替康（CPT- 11 ) ]溶於生理鹽液，於腫瘤移植後第1 5、1 9、2 3及2 5天時， 將如下表2所示之各量經靜脈投藥至小鼠。另一方面，對 照組（未投以受試化合物）僅施以生理鹽液。腫瘤移植8 4天 後檢視各器官有無轉移的情形。結果示於表2。
313949.ptd 第15頁 1313609 五、發明說明（12) 表2
Mus^^l#·— 1>益詾喃恭；S 'iHt -^^s-f%fs-#b»tl:(FlscherI.irrit^^fssaitM«Fli。 供呤滿涵蒎'舜商知葚踌。 s^^lo-^-^^alliH-o'&^OSYJ-^^sat。 爾0#-10,13 (9Η,153--^16ί:Μ1:。 依立替康（20毫克/公斤） 依立替康（40毫克/公斤） 化合物B (2.5毫克/公斤)***** 化合物Β 化合物Λ 化合物A > 化合物A 對照組 (5毫克/公斤)***** (5毫克/公斤广*** (ίο毫克/公斤r*** # * * (4〇毫克/公斤r*** 組別 5 5 〇 〇 5 〇 3 5 5 動物數量 C\ 〇 〇\ 〇〇 一 〇 MP 淋巴結 1 1—* 0.58 0.30 <0.01 〇 L*j 〇 <0.01 <0.01 * j~» to 〇 I—* 〇 〇 〇 〇 〇 MI* 1 )—» 〇 )—·1 〇 ^―· 〇 〇 1~1 〇 1~* 〇 〇 )—· 〇 肝臟 OJ NJ — 一 〇 1—> Μ 一 〇 MI* 1 S 0.58 0.58 0.21 0.58 〇 0.58 0.21 * 肺臟 )-—» 〇 一 >-— 〇 N) 〇 〇 〇 MI* 其他器官*** 1 b 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 * \〇 -4 〇\ 〇 〇\ CO Κ) 〇 有轉移情形的 動物數量 1 〇 0.58 δ <0.01 0.30 〇 <0.01 <0.01
第丨6頁 1313609_ 五、發明說明（13) 實驗例3 (HT-29轉移模式） 將一片（2mm2)HT-29細胞（人類結腸癌）植入lOONCr nu/nu雌性小鼠（5至6週齡，每組1 0隻動物）的闌尾中。由 於在腫瘤植入後第4 9天觀察到淋巴結轉移，故於腫瘤植入 後第5卜5 5、5 9及6 3天時，使受試化合物[化合物A (由下 述製備例1獲得之化合物），及依立替康（CPT- 1 1 )]溶於生 理鹽液，並將如下表3所示各量經靜脈投藥至小鼠。另一 方面，對照組（未投以受試化合物）僅施以生理鹽液。腫瘤 植入的8 4天後檢視各器官有無轉移的情形。結果示於表 3 °
313949.ptd 第17頁 1313609 五、發明說明（14)表3 s p鈦詾噼尜一 -批t ·泽斜客洚黷蜱(FischeT)^iti聆烽？一铵庚；H-ttli。[»呤茹齑蔴'舜漭沣銮铕。$荡许10-(3'-瑢舺丑梦咖)-7-6^-(203)-_萆寒艺逵1:。 對照組 依立替康（40.毫克/公斤） 化合物A (20毫克/公斤)**** 化合物A (4〇毫克/公斤广*** i—* 5 5 5 '-Ο CO to 〇 1 I—* 〇 1* <0.01 0 <0.01 0 1 >—* 〇 〇 〇 OJ 〇 〇 〇 1 0.21 0.21 0.21 >—1 一 11 K) 1 〇 1— 〇 1 〇〇 1—- 〇 3 <0.01 2 <0.01 弦-j ^-^¾¾½ ^聲梦* ΜΙ* Ρ** ΜΙ* ρ$ ΜΙ* ρϊ ΜΙ* Ί p** 赛^- 宴露 '^"m
3!3949.ptd 第18頁 1313609 五、發明說明（15) 實驗例4 (H4 6 0轉移模式） 將一片（2mm2)H46 0細胞（人類肺癌）植入lOONCr nu/nu 雌性小鼠（5至6週齡，每組1 0隻動物）的左肺中。由於腫瘤 移植後第1 4天在另一對照組觀察到轉移，故於腫瘤移植後 第1 4、1 8、2 2及2 6天時，使受試化合物[化合物A (由下述 製備例1獲得之化合物）、化合物B (由下述製備例4獲得之 化合物）、及依立替康（CPT-1 1)]溶於生理鹽液，並將如下 表4所示各量經靜脈投藥至小鼠。另一方面，對照組（未投 以受試化合物）僅施以生理鹽液。腫瘤移植3 6天後檢視各 器官有無轉移的情形。結果示於表4。
3l3949.ptd 第 19 頁 1313609 五、發明說明（16)表4 sui^瘁阡赉 1>益詾噼齑；i 神客冲挥萤#"^球峙(Fisher!.森鹑緦靼箄漓荦硌^民齊。 霉寐许 10-(3 a #14)-7,2,蚺-(203)-_萆落 sstt。聋-一e3 (9H,15H)--n-Is#lt。 對照組 依立替康（80毫克/公斤） 依立替康（40毫克/公斤） 化合物Β (Ζ5毫克/公斤)***** 化合物Β (5毫克/公斤)***** 化合物A (5毫克/公斤)**** 化合物A (10毫克/公斤)**** 化合物A (20毫克/公斤)*料* 化合物A (40毫克/公斤)**** 5 〇 5 5 5 S 5 5 bO 〇 — NJ μ 一 f〇 一 1 0.05 <0.01 <0.01 0.05 0.05 <0.01 0.05 <0.01 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 1 〇 〇 )~~> 〇 〇 )—· 〇 〇 〇 NJ 〇 一 〇 一 〇 bo 〇 1 0.54 〇 0.54 1~1 〇 〇 0.54 0.58 0.54 NJ to 一 一 Μ Ν) — OJ 一 0.06 0.02 0.02 0.06 0Ό6 0.02 0.245 <0.01 弦- 遗芽梦* §* P** §* P** §* pt °** 3
313949.pid 第20頁 1313609 五、發明說明（17) [製備例] 製備例__1 CM -葡聚糖-7 -乙基-1 0 - [ 3 ’ -(甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯 胺基）丙氧基]-(20S)-喜樹鹼： CM-葡聚糖-(Gly)3-NH-(CH2)3-〇
(CM-葡聚糖係指羧曱基葡聚糖，後文亦同） (1) 將10-(3’ -胺基丙氧基）-7-乙基-(20S)-喜樹鹼鹽酸鹽 (5 0 0毫克）溶於乙腈（2 5毫升），依序添加第三丁氧羰基甘 胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸（3 4 5毫克）、N -甲基嗎啉（1 2 1毫 克）、N-羥基苯并三唑（161毫克）及1-(3-二曱胺基丙 基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2 2 8毫克），混合物攪拌隔 夜。過渡收集沈澱產物，以石夕膠管柱層析純化，獲得淡黃 色泡沫狀粉末，自正丙醇再結晶，製得7 -乙基-1 0 - [ 3 ’ -(第三丁氧幾基-·胺酿·基-甘胺酸基-甘胺S&胺基）丙氧基] -（2 0 S)-喜樹鹼（6 6 3毫克），為無色結晶。
熔點：1 5 7至1 5 9°C (2) 使7 -乙基_1〇-[3’-(第三丁氧幾基-甘胺酿基-甘胺酿 基-甘胺醯胺基）丙氧基]-(2 0 S)-喜樹鹼（3 . 8 6克）於純水 (64毫升）中乳化，加6 N鹽酸水溶液（32毫升）至其中，混 合物於室溫下攪拌反應2小時。濃縮溶劑，於其中添加正 丙醇，沈澱出粉末狀產物。過濾收集所得粉末狀產物，自
1313609 五、發明說明（18) 正丙醇水溶液再結晶，製得7_乙基—1〇 —[3, _ (甘胺醯基甘 胺醯基-甘胺醯胺基）丙氧基]—(2〇s)—喜樹鹼鹽酸鹽^ Μ 克），為黃色結晶。 I · (3)將CM-葡聚糖鈉鹽（CM程度=〇. 44，5〇克）溶於水（2 5 升），於1 5它攪拌下，以〇 · 2 N鹽酸水溶液將其pH值調整成 pH 5. 0 加7-乙基—1〇_[3, 甘胺醯基-甘胺醯基_甘胺醯 胺基）丙氧基]-(20S)-喜樹鹼鹽酸鹽（4· 〇1克）至其中。於 混合物中添加1 - ( 3 一二曱胺基丙基）_ 3 —乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽（5 0克），添加期間，以〇 · 2 N鹽酸將反應溶液之值 保持於5. 0-5. 5。混合物於丨5r攪拌下反應丨小時，以純水 稀釋至總體積為10升。當pH值超過pH 4. 〇時，使用超滤模 C\ACP、1 0 1 0 ’，化學工業股份有限公司製造）去除低分子餾 伤，以0. 1 N氫氧化鈉水溶液將其值調i pH 8，再將之 置於=子交換樹脂Msc—1(鈉型，D〇wex製造）。濃縮含有所 需化σ物之顧份，您、'全怒/ α /日《1/ ,1 n. Α 厶濾器（〇 45微米）過濾。所侍物與乙醇 、升）稅拌& s，攪拌下滴加3 Μ鹽液（4〇毫升）至其中。 ί f ^ : t沈澱物，並將之溶於純水（2 1升）。以〇. 2_ i容液的抑值調整成Μ 4.0,在Μ值保持於⑽ 15再次進行超渡。將濃縮漆劑至總體積為
八，^拌T\w(0·45微米）過渡。所得物與乙醇（9升）混 合’稅拌下滴加3 Μ蜂、f 0 c ^ -a A 沈澱物，依序以乙醇V: 其中 Λ广得 需化合物（54.9克)為滌’於減壓：C寻所 吸收，H) fq，為狄再色粉末。藉由在3 6 7. 5 nm處之 n貝 （3 —胺基丙氧基）-7-乙基-（20S)-喜樹鹼鹽
313949.ptd 第22頁 1313609 五、發明說明（19) 酸鹽之含量為4. 2%。以GPC (凝膠滲透層析）進行分析，得 知所需產物平均分子量為121 kDa，分散度（Mw/Mn)為· 1.47。 CM「葡聚糖厂13-[(2’R，3’ S)-3，-N-第三丁氧羰基-3，-苯基 -2’ -0-L-苯丙胺醯基—甘胺醯基-異絲胺醯基]—1〇—癸基衆 果赤黴素I I I之製備：
CM〜葡聚糖（2 0 08毫克，CM程度：〇 (Bz為苯甲基，後文亦同） 醯基-甘胺醯基絲二乳羰基―3’ —苯基—2, —0 —L—苯丙胺 磺酸醋（11 9毫土克7…胺醯基]—1 〇—癸基-漿果赤黴素π I甲 至溶解。)及/以曱酿胺⑽毫升），混合物授拌 羧酸（4.0克^ .、3人抓見合物中添加2一乙氧基_1(2H)-喹啉 溶液中添加^醇';室溫授掉隔夜。檀掉下，於反應 加^鹽液ϋΓ升），並於授拌下進一步於其中滴 (2 0 0毫升），以^ :沈澱物藉離心予以收集，溶於水 7。將溶液倒入攪拌|風氧化納夜將溶液之ΡΗ值調至ΡΗ 之乙醇（80 0宅升）’攪拌下，於其中
1313609 五、發明說明（20) 滴加3 Μ鹽液（4毫升）。所得沈澱物藉離心予以收集，並以 如製備例1 - ( 3 )之相同方式予以純化，得到所需化合物-(6 0 0毫克），為白色粉末。活性物質含量：2 . 4% [ U V法， (λ =276 nm)]° 製一―備J…1—— CM-葡聚糖-2 -〇-苯丙胺酿基-甘胺酿基-紫杉醇之製備：
CM-葡聚糖（1. 2 9 4克，CM程度：0. 47，平均分子量： 170 kDa)藉攪拌溶於純水（70毫升），於其中添加2’ -0-苯 丙胺醯基-甘胺醯基紫杉醇甲磺酸酯（7 7毫克）及二曱基甲 醯胺（7 0毫升），混合物進一步攪拌至溶解。攪拌下，在混 合物中添加2 -乙氧基-1 ( 2 Η)-喹啉羧酸（2 · 5 9克），混合物 攪拌反應隔夜。將反應溶液加至攪拌中之乙醇（7 0 0毫 升），攪拌下，於其中滴加3 Μ鹽液（1. 4毫升）。沈澱物藉 離心予以收集，並溶於水（2 4 0毫升），攪拌下與乙醇（1 2 0 0 毫升）混合。攪拌下，於混合物中滴加3 Μ鹽液（4. 8毫 升），使之沈澱。以相同方法，進一步使沈澱作用重複三 次，得到所需產物（7 4 6毫克），為白色粉末。活性物質含 量：4.8% [UV法，U =273 nm)]。
313949.ptd 第24頁 1313609 I ---—____ 五、發明說明（21) MJ1M…ί- 叛甲基葡聚糖-多元醇-（IS, 9S)-1-(甘胺醯基--甘胺醯·基 -L-苯丙胺醯基-甘胺醯胺基）—9_乙基—5_氟—2, 3_二氫一9 — 輕基-4 -甲基-1 Η，1 2 Η -苯并[d e ]吡喃并[3 ’，4’ ： 6，7 ]吲哚 啶[1，2-b]喹啉-10, 13 (9H, 15H)-二酮之製備： (1 ) (1 S，9 S ) - 1 -(第三丁氧羰基—甘胺醯基_ _甘胺醯基—L _苯 丙胺醯基-甘胺醯胺基）—9-乙基—5_氟—2, 3_二氫_9—羥基 -4 -甲基-1 Η，1 2 Η -苯并[d e ]π比喃并[3，，4 ’ ： 6，7 ]吲哚啶[1， 2-b]喹啉-1〇, 13 (9Η，15Η)-二酮之製備： ’
Boc-Gly-Gly-Phe-Gly
於含有（1S，9S)-1-胺基-9-乙基-5-氟-2，3_二氫-9-經 基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]D比喃并[3’，4，： 6,7 ]口引Π朵咬 [1，2-b]喹啉-10,13 (9H，15H)-二酮鹽酸鹽（16 7毫克； 0 . 3 5 4¾莫耳）、第三丁氧羰基-甘胺醯基―甘胺酸基-L 一苯 丙胺醯基-甘胺酸（4 6 3毫克；1. 〇 6毫莫耳）、及卜羥基苯并 三唑單水合物（H〇BT)( 143毫克；ΐ·〇 6毫莫耳）之二甲基曱 醯胺（DMF)(l〇毫升）中添加1-(3-二甲胺基丙基）—3-乙基碳 化二亞胺（EDC)鹽酸鹽（ 2 70毫克；1. 42毫莫耳）、三乙胺 (148微升；1. 06毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（DMAPK 5毫
313949.ptd 第25頁 Ι3Π609 五、發明說明（22) 克；0 · 0 4毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌i 5小時，於減 壓下濃縮溶劑。殘留物溶於氯仿，混合物經洗滌，脫水， 於減壓下蒸發溶劑。殘留物藉矽膠管柱層析（溶劑；氣 仿：甲醇=50: 1至10: 1)’得到標題化合物（22 8毫克，產 率：75%)，為淡黃色固體。 IR(潤滑油）；32 9 0，1710，1 6 5 5 cnr1 ESI-MS； 854CM+H) (2) (IS, 9S)-1-(甘胺醯基--甘胺醯基-L-笨丙胺醯基-甘 胺醯胺基）-9-乙基-5-氟-2,3-二氳-9-羥基-4-曱基 - 1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’ ： 6, 7]吲哚啶[1，2-b]喹啉 - 10, 13 (9H，15H)-二酮之製備：
Gly-Gly-Phe-Gly
在冰浴及攪拌下，於含有（1S，9S)-1-(第三丁氧羰基-甘胺醯基--甘胺醯基-L-苯丙胺醯基-甘胺醯胺基）-9-乙基 -5-氟-2，3-二氫-9-經基-4-曱基-111，1211-苯并[(16]11比喃并 [3’，4，： 6,7]吲哚啶[l，2-b]喹啉-10,13 (9H，15H)-二酮 (2 2 0毫克；〇 . 2 5 8毫莫耳）的二噚烷（4毫升）溶液中添加含4 N鹽酸之二噚烷（6毫升）溶液。混合物於室溫攪拌1 6小時。 加乙瞇（3 0毫升）至反應混合物，並使混合物於室溫攪拌1 小時。過渡收集沈澱物，乾燥得到標題化合物（1 7 6毫克，
第26頁
1313609 五、發明說明（23) 產率86%)為黃色粉末。 IR(潤滑油）；3250， 1745， 1660， 1605， 1535 cm-1 ESI-MS; 754(M+H) (3)葡聚糖多元醇（PA-葡聚糖）之製備 將乙酸缓衝液（0 . 1 Μ，p Η 5 · 5 ’ 1 0 0 0毫升）置入一個 三頸圓底燒瓶（容量；3升）。於室溫下’每隔3 0分鐘添加 小部分葡聚糖 Τ-50 0® (10.0克，Amersham Pharmacia Biotech AB製造）。混合物攪拌約30分鐘，直至溶液變透 明，接著，使混合物於5°C (内部溫度）冰浴中冷卻。 另一方面，加過碘酸鈉（3 3 · 0克）及水（1 0 0 0毫升）至燒 瓶（容量1升），混合物於室溫攪拌’然後於5°C冷卻。 在攪拌下，於上述葡聚糖溶液中添加5°c之上述過碘 酸鈉溶液，將混合物置於暗處’於5°C保持5天。藉添加乙 二醇（1 0毫升）去除過量之過碘酸鈉’混合物進一步於5°c 攪拌2小時。反應混合物冷卻至3°C，加8 Μ氫氧化鈉水溶 液至其中，添加期間使反應溫度保持於低於6°C (反應混合 物之pH值變為超過pH 9 )。攪拌下，使硼氫化鈉（1 4克）以 每次小部分的方式添加至反應混合物，混合物於5°C攪拌 隔夜。為了去除過量的硼氫化鈉，藉由在3至6。(：添加乙 酸，使反應混合物之pH值降為pH 5. 5，混合物進一步攪拌 2小時。以8M氫氧化鈉水溶液將反應混合物之調至約 pH 7.8。混合物在水中進行透析（Spect〇ra(g> /p0r 3膜’ 阻斷之分子量<3 5 0 0 )，冷；東乾燥，得到葡聚糖多元醇 (8. 34克），為非晶性粉末。
313949.ptd 第 27 頁 1313609 五、發明說明（24) (4) 羧甲基葡聚糖多元醇（CM_pA 一葡聚糖；)之製備： 將水（1 5 5毫升）置於三頸圓底燒瓶（容量；5 0 0毫升）’ 於室溫中，攪拌下，費時1 〇分鐘，將葡聚糖多元醇（5 _ 1 8 克）加至其中。混合物攪拌約丨0至3 〇分鐘，直至混合物變 透明’然後，於攪拌下，分小部分將氫氧化鈉（丸粒，9 7. 〇 % ’ 2 1. 8克）加至葡聚糖多元醇中，添加期間’於冰浴中 使内部溫度保持於3 〇至4 (TC。反應燒瓶置於浴中’並使混 合物於3(TC攪拌。攪拌下，將氯乙酸（31 _ 1克）分小部^ $ 入3 0至4 (TC之反應混合物中。添加完成後，混合物進^步 於3 (TC浴中攪拌2 0小時。反應混合物在冰浴中冷卻\於撥 拌下’藉由在其中添加乙酸中和混合物（即，將？11值°周至 低於pH 9)。 加水（1 6 0毫升）至混合物，混合物在水中進行透析 (Spectora(D/por 3膜，阻斷之分子量<35〇〇)，冷床乾 燥，得到羧曱基葡聚糖多元醇（6. 53克）’為非晶性粉末/ (5) 羧甲基葡聚糖—多元醇—（is,9S)-；L -（甘胺酿基一 一甘/\ 醯基-1^-苯丙胺醯基-甘胺醯胺基）-9-乙基_5一氟―2, 3一一 -9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’ ： 6’ 7]D 哚啶[l，2-b]喹啉-10,13 (9H，15H)-二酮之製備： — 將水（4 0毫升）置於圓底燒瓶（容量；1 〇 0毫升於室 溫攪拌下，費時5分鐘，將羧曱基葡聚糖多元醇（1 · 〇克）加 至其中。混合物攪拌約3 0分鐘，直至混合物變透明三於^ 拌下’將含有（1S,9S)-1_(甘胺醯基一甘胺醢基苯丙胺 醯基-甘胺醯胺基）-9-乙基-5-氟-2, 3-二氫_9一羧基_4一甲
3i3949.pid 第28頁 1313609 __~ — —-----------...__ 五、發明說明（25) 基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’ ： 6, 7]吲哚啶[丨，2-b]喹 啉-1 0，1 3 ( 9 Η，1 5 Η )-二酮的二甲基曱醯胺（J 〇 〇毫克/ j 〇毫 升）溶液加至混合物’再進一步於其中添加二甲基曱醯胺 (1 5毫升）’使混合物授拌1 0分鐘。於室溫授掉下，將含有 2-乙氧基-卜乙氧羰基-1，2-二氫喹啉（EEDQ)之二甲基曱醯 胺（1. 0克/ 1 〇毫升）溶液滴加至混合物’使混合物進一步攪 拌18小時。反應混合物在水中進行透析（Spectora<g) /Por 3膜，阻斷之分子量<3500)，接著再藉由陽離子交換管柱 (BioRad Α_ MP-5 0管柱，鈉型，3〇毫升）純化。主要德 份進行透析（S p e c t 〇 r a® / P 〇 r 3膜’阻斷之力子1 < 3 5 0 0 )，冷凍乾燥，得到粗產物，以丙酮研磨成粉末’過 濾收集，乾燥得到所需產物（9 0 4毫克）’為淡黃色粉末。 [產業利用性] 本發明醫藥組成物可以高度累積於癌症可能擴散之部 位如淋巴結或肝臟，且對腫瘤細胞的生長產生抑制性作 用，而不影響正常細胞，因此，本發明醫藥組成物對於抑 制惡性腫瘤轉移，特別是抑制淋巴結轉移或肝臟轉移，或 防止惡性腫瘤復發有效。 此外，本發明醫藥組成物不僅玎在病肇轉移前展現作 用，在病肇轉移後亦可展現其作用。因此，本發明醫藥組 成物亦對於抑制局部治療（如，手術、放射線治療、熱 療、冷療、雷射燒灼治療等）後之惡性腫瘤轉移或防止其 復發有效。
313949.ptd
1313609 圖式簡單說明 [圖式簡述] 第1圖說明腫瘤移植後歷經之日數，以及在Μ 5 0 7 6肝 臟轉移模式中之存活動物數。
313949.pid 第30頁

Claims (1)

1313609 案號 91118260 Μ年斗月J斗曰 修正 六、申請專利範圍 1. 一種抑制惡性腫瘤轉移或防止其復發之醫藥組成物， 包括一種多醣衍生物或其鹽作為活性成分，該多醣衍 生物包括一種具有羧基之多醣，該多醣之羧基係藉由 胺基酸或是由2至8個相同或不同之胺基酸所組成的胜 肽鍵結於具有抗腫瘤活性之活性物質， 該具有抗腫瘤活性之活性物質為式（I )之喜樹驗衍 生物：
[式中，R 1為經取代或未經取代之C广C 6烧基，X 1為 式：-NHR2之基團（R2為氫原子或C「C6烷基），Aik為 其鏈上視需要具有氧原子之直鏈或分支鏈C !_6伸烷 基]， 或式（I I )之化合物：
[式中，R 2至R 6中相鄰的兩個基團彼此結合形成C r C 伸烷基，該C「C 6伸烷基中的一個碳原子由胺基所取 代，而R 2至R 6中剩餘的三個基團為氫原子、C「C 6烷
313949修正版.ptc 第31頁 1313609 案號 91118260
修正 六、申請專利範圍 基或鹵原子]。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該具有羧 . 基之多醣為羧基烷基葡聚糖或羧基烷基葡 聚糖多元醇。 3. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該具有羧 - 基之多醣為羧基烷基葡聚糖。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物，其 中，該胜肽為由甘胺醯基-甘胺醯基-L-或D-苯丙胺醯 基-甘胺酸、甘胺醯基-甘胺酸、甘胺醯基-甘胺醯基- φ甘胺酸、甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、甘胺 醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸、L-或D-苯丙胺醯基-甘胺酸、L-或D-酪胺醯基-甘胺酸、L-或 D-白胺醯基-甘胺酸、L-或D-苯丙胺醯基-瓜胺酸、及 L-或D-纈胺醯基-瓜胺酸所構成之組群所選出之一員。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該具有羧 基之多醣為羧曱基化之葡聚糖，該具有抗腫瘤活性之 活性物質為' 1 0-(3’ -胺基丙氧基）-7-乙基-(20S)-喜樹 鹼，以及該胜肽為甘胺醯基-甘胺醯基-甘胺酸。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該具有羧 鲁基之多醣為羧基-(ν4烷基葡聚糖多元醇，該具有抗腫 瘤活性之活性物質為（1 S, 9 S ) - 1 _胺基_9_乙基-5-氣 - 2，3-二氫-9 -經基-4 -甲基-1Η, 12Η-苯并[de ]〇比π南弁 -[3’，4’ ： 6, 7]吲哚啶[1，2-b]喹啉-10, 13 (9Η，15Η)-二 _ 酮，以及該胜肽為甘胺醯基-甘胺醯基-L-或D-苯丙胺
313949修正版.ptc 第32頁 1313609 案號 91118260 年 月 修正 六、申請專利範圍 醯基-甘胺酸。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥紕成物 係一種用以抑制惡性腫瘤轉移之醫藥組成物。 8 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之醫藥絚成物 係一種用以防止惡性腫瘤復發之醫藥組成物。 其 其
313949修正版.ptc 第33頁
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