CN1545423A - 用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的含有多糖偶联物的药物组合物 - Google Patents

用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的含有多糖偶联物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由2－8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。优选的活性物质是喜树碱衍生物。

Description

用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的含有多糖偶联物的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物。更具体地，本发明涉及抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，该组合物包含多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质，例如下式(I)或(II)的喜树碱衍生物结合的羧基的多糖。
背景技术
在发达国家中恶性肿瘤是导致死亡的一个主要病因，并且大多数恶性肿瘤有关性死亡归因于转移到远处器官或局部治疗后向远处器官转移所伴随的复发。通过血原性转移或淋巴原性转移可以诱发向远处器官转移，并且已知患有淋巴原性转移的患者在局部治疗后存在恶性肿瘤复发的高危性。复发的主要器官是脑、肺、肝和骨。尤其是，消化器官内的肿瘤，例如大量患者患有的结肠癌，经常可以侵入并扩散到肝脏中，并且乳腺癌和肺癌也经常侵入并传播到肝脏中。此外，淋巴瘤和淋巴性白血病可主要扩散到淋巴系统，而且据报导通过尸体解剖发现向肝脏高速转移
为了阻止复发，包括向远处器官转移(例如向肝脏转移)和延长生命，化疗等被用作局部治疗后的维持性护理，但化疗毒性强且无法用于长期给药。此外，几乎不能报告称采用化疗的维持性护理比单独局部治疗更久地延长生命。譬如，在对成为一种消化器官癌症-晚期胃癌的手术对象的患者进行术后化疗的试验中，尝试过多种抗恶性肿瘤药物的临床试验，但仍然无法建立起比单独手术具有更良好存活率的治疗方法。
在这些情况下，希望发现在局部治疗后有效抑制复发或延长生命的新药物，它适用于淋巴结和转移的远处器官且具有低副作用，并且适合长时间给药。
另一方面，WO 94/19376，WO 97/46260，WO 97/38727，JP-A-10-72467和JP-A-10-95802公开了一种多糖衍生物，其含有通过氨基酸或肽与抗肿瘤活性的活性物质结合的多糖。
然而，这些出版物公开了这些多糖在癌症治疗中通过在肿瘤位点蓄积并杀死肿瘤细胞的用途，但是从没有指出过抑制转移或预防恶性肿瘤复发的活性。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的新的药物组合物。
本发明人进行了大量研究，并且发现包含具有通过氨基酸或肽与具备抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖的多糖衍生物在抑制转移和/或预防恶性肿瘤复发中表现出优异的效果，从而完成了本发明。也就是说，本发明涉及一种转移或抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，该多糖衍生物包含具有通过氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。
附图简述
图1表示肿瘤植入后的天数和M 5076肝脏转移模型中存活动物的数量。
实现发明的最佳方式
具有本发明的羧基的多糖包括那些公开在上述WO 94/19376和WO97/46260中的相同多糖，并且包括在其结构中原本具有羧基的多糖(例如，透明质酸，果胶酸，藻酸，软骨素，肝素等)，和原本不具有羧基但引入羧基的多糖(例如，支链淀粉，葡聚糖，甘露聚糖，壳多糖，甘露葡聚糖(mannoglucan)，壳聚糖等)，和在其结构中原本没有羧基但在多元醇形成后引入羧基的多糖(例如，具有羧基的多糖多元醇)。
原本不具有羧基但引入羧基的多糖是指原本不具有羧基的多糖的部分或全部羟基的氢原子通过被羧基-C1-4烷基取代制成的多糖。
在本发明中，具有一个多糖的多糖包括通过用还原剂处理原本不具有羧基的多糖，并且随后产物的部分或全部羟基的氢原子被羧基-C1-4烷基取代来制成的多糖。
具有羧基的多糖多元醇包括，例如，羧基-C1-4烷基-多糖多元醇，它是按照WO 97/46260所述方法通过依次用高碘酸钠和硼氢化钠处理原本不具有羧基的多糖得到多糖多元醇，其进一步用卤代C1-4烷基羧酸处理来制成。
取代上述多糖(包括多糖多元醇)的羟基氢原子的羧基-C1-4烷基的烷基部分可以是直链烷基或支链烷基。
优选的羧基-C1-4烷基是，例如，羧甲基，1-羧甲基，3-羧丙基，1-甲基-3-羧丙基，2-甲基-3-羧丙基，4-羧丁基等，和更优选羧甲基。
在本发明中，具有羧基的多糖优选羧基-C1-4烷基葡聚糖或羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇，和尤其优选羧基-C1-4葡聚糖。
在上述制备羧基-C1-4烷基-多糖多元醇的步骤中多元醇形成的程度(依次通过用高碘酸钠氧化和用硼氢化钠还原)没有具体规定，但中间体多糖多元醇优选是通过在基本上几乎完全形成多元醇的可能条件下处理多糖得到的那些。
此外，在本发明中，具有羧基的多糖优选是羧甲基化葡聚糖或羧甲基化葡聚糖多元醇，并且在这些多糖中，特别是更为优选具有20,000-500,000的平均分子量的葡聚糖，并且最优选具有50,000-350,000的平均分子量的葡聚糖(所述的平均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)法测定，Shinseikagaku，Jikken Koza，vol.20，p.7，Tokyo-Kagaku-Dojin，November5，1991)。
当向多糖中引入羧基烷基时，其引入的程度表示为″取代度″，它是由每个糖残基的羧烷基数目确定的(包括这些基团引入的肽链的基团)。它用下面的公式表示。
Figure A0281631700061
当羧基是羧甲基时，取代的程度有时表示为羧甲基化的程度(CM-度)。
当多糖是葡聚糖，其取代度优选在0.3-0.8的范围内。当多糖是葡聚糖多元醇时，其取代度优选在0.3-0.5的范围内。
本发明的氨基酸或肽在具有羧基的多糖与具有抗肿瘤活性的活性物质之间发挥间隔基的作用，并且氨基酸和形成所述肽的氨基酸包括天然氨基酸和合成氨基酸(包括D-氨基酸，L-氨基，其混合物)，并且还包括中性氨基酸、碱性氨基酸或酸性氨基酸。此外，本发明的氨基酸不但可以是α-氨基酸，而且还可以是β-氨基酸，γ-氨基酸，ε-氨基酸等。
氨基酸的实例是甘氨酸，α-丙氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，systeine，蛋氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，瓜氨酸，精氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，组氨酸，色氨酸，脯氨酸，羟脯氨酸，γ-氨基丁酸，ε-氨基己酸等。
本发明的肽包括由相同或不同的2-8个氨基酸、优选2-5个氨基酸组成的肽。所述肽的实例是甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，L-或D-酪氨酰基-甘氨酸，L-或D-亮氨酰基-甘氨酸，L-或D-苯丙氨酰基-瓜氨酸和L-或D-缬氨酰基-瓜氨酸(这些肽的N-末端引入到多糖的羧基上)。
在这些肽中，优选甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基甘氨酸，和L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸。
具有本发明的抗肿瘤活性的活性物质可以包括多种称作抗肿瘤药的化合物，并且可以是细胞毒性药物或细胞生长抑制剂。细胞毒性药物优选喜树碱衍生物和紫杉烷衍生物，并且细胞生长抑制剂优选血管生成抑制剂，EGF受体抑制剂。更优选，细胞毒性药物是喜树碱衍生物，并且细胞抑生长制剂是血管生成抑制剂。
喜树碱衍生物的实例是公开在JP-A-10-72467中的式(I)的化合物：
其中R1是取代的或未取代的低级烷基，X1是下式的基团：-NHR2(R2是氢原子或低级烷基)且Alk是在其链内任选含有氧原子的直链或支链C1-6亚烷基。其中，优选的化合物是10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱。
喜树碱衍生物的其他实例是公开在JP-A-10-95802中下式(II)的化合物：
Figure A0281631700082
其中R2-R6中彼此相邻的两个基团结合形成低级亚烷基，并且所述低级亚烷基的一个碳原子被氨基取代，和R2-R6的其余三个基团是氢原子、低级烷基或卤素原子。
其中，优选的化合物是(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮等。
紫杉烷衍生物的实例是紫杉醇、Taxotere、13-[(2′R，3′R)-3′N-叔丁氧基羰基-3′-环丙基]-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III等。
在本发明的活性成分中，多糖与具有抗肿瘤活性的活性物质的比例可以按照使用的多糖的种类进行选择，但当多糖是葡聚糖或葡聚糖多元醇时，则具有抗肿瘤活性的活性物质的含量优选在0.1-20％(重量)的范围内，更优选在2-10％(重量)的范围内，基于活性成分的总重量计。
在本发明的活性成分中，优选多糖衍生物或其盐，其中氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽通过酰胺键引入到具有羧基的多糖的部分或全部羧基内，并且其余部分或全部没有参与和上述肽的羧基结合的氨基或羧基经过酰胺键或酯键与具有抗肿瘤活性的活性物质的羧基、氨基或羟基结合。
尤其优选的活性成分是多糖衍生物，其中具有羧基的多糖是羧甲基化葡聚糖，具有抗肿瘤活性的活性物质是10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱，并且所述的肽是甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，或其盐。尤其优选的是多糖衍生物或其盐，其中具有羧基的多糖是平均分子量为60,000-200,000且其羧甲基化的程度是0.3-0.8的羧甲基化葡聚糖。
其他优选的活性成分是多糖衍生物，其中具有羧基的多糖是羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇，具有抗肿瘤活性的活性物质是(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮，和所述的肽是甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，或其盐，和尤其优选的是多糖衍生物或其盐，其中具有羧基的多糖是平均分子量是200,000-400,000且其取代度是在0.3-0.5范围内的羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇。
本发明的活性成分的多糖衍生物或其盐可以按照WO 94/19376，WO97/46260，WO 97/38727，JP-A-10-72467，和JP-A-10-95802公开的方法制备。
本发明的药物组合物可以高度蓄积在癌症可以扩散到的例如淋巴结或肝脏的位置，可以以适当速率释放活性物质使该活性物质难以作用于正常细胞但抑制性作用于肿瘤细胞的生长，因此本发明的药物组合物有效抑制转移或预防恶性肿瘤的复发。具体地，本发明的药物组合物有效抑制淋巴结转移和肝脏转移，特别是有效抑制淋巴结转移。而且，在淋巴结转移中，本发明的药物组合物有效抑制由结肠向淋巴结内转移，或由肺向淋巴结内转移。
此外，本发明的药物组合物可以不但在转移开始之前，而且还可以在转移开始之后发挥其作用。所以，本发明的药物组合物也有效抑制转移或预防局部治疗后恶性肿瘤的复发(例如，手术，放疗，温热疗法，冷冻疗法，激光灼烧疗法等)。此外，本发明的药物组合物也适合长时间的反复给药，并且可以与局部疗法联合使用。
本发明的药物组合物优选经非肠道给药(例如，静脉内给药)，并且常常以液体制剂的形式给药，例如溶液、混悬剂、乳剂等。
本发明的药物组合物适宜用注射用蒸馏水、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液配制为注射剂或滴注剂的形式。
本发明的药物组合物的剂量可以根据给药方法、患者的年龄、体重或状况等改变，但一般单剂量在0.002-50mg/kg的范围内，更优选在0.01-5mg/kg的范围内，以转算为活性物质的量计。
在本发明说明书中，低级烷基和低级亚烷基可以是具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的那些，并且所述的卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
试验
试验1(M 5076肝脏转移模型)
将1百万的M 5076细胞(小鼠卵巢肉瘤细胞)植入到BDF1雄性小鼠(5-周龄，8动物/组)的尾静脉中。将测试化合物(化合物A；下面制剂1得到的化合物和Irinotecan(CPT-11))溶解在生理盐水溶液中，并且在植入后第4、8和12天静脉内给予小鼠下表1中所示的各个用量，并且植入肿瘤后120天观察小鼠。在对照组(未用测试化合物处理)中，只给予生理盐水溶液。测定测试化合物处理组和对照组中的存活时间(天)，并且按照下面的公式计算存活的延长率。结果如表1和图1所示。
存活的延长率＝(测试化合物-处理组中存活天数/对照组中存活天数-1)×100
表1
剂量(mg/kg) 存活天数 标准差 存活的延长率(％)
对照  15.00  1.24  -
化合物A  12.5  37.57  5.27  150.5
 25  43.13  5.98  187.5
 50  48.71  5.33  224.8
Irinotecan  80  22.50  0.5  50.0
如表1所示，下面制备例1得到的化合物(化合物A)在M 5076肝脏转移模型中表现出优良的延长生命的作用。同时，Irinotecan无法被视作是抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物，但只作为喜树碱衍生物的药物来测试。
试验2(HT-29转移模型)
将段(2mm2)的HT-29细胞(人结肠癌)植入到100NCr nu/nu雌性小鼠(5-6周龄，10动物/组)的蠕虫样阑尾中。测试化合物(化合物A；下面制备例1得到的化合物，化合物B；下面制备例4得到的化合物，和Irinotechan(CPT-11))溶解在生理盐水溶液中，并且在植入肿瘤后第15、19、23和25天静脉内给予小鼠下表2所示的各个用量。另一方面，在对照组(未用测试化合物处理)中，只给予生理盐水溶液。在植入肿瘤后第84天检查各器官是否存在转移灶。结果如表2所示。
                                                   表2
组 动物数 淋巴结 肝脏 肺 其它器官*** 存在转移的动物数
 MI*  P**  MI*  P**  MI*  P**  MI*  P** P**
化合物A(40mg/kg)**** 10  0  ＜0.01  0  1.0  0  0.21  0  1.0  0 ＜0.01
化合物A(20mg/kg)**** 10  1  ＜0.01  0  1.0  1  0.58  0  1.0  2 ＜0.01
化合物A(10mg/kg)**** 10  8  1.0  0  1.0  2  1.0  0  1.0  8 1.0
化合物A(5mg/kg)**** 10  6  0.3  0  1.0  1  0.58  2  1.0  6 0.30
化合物B(5mg/kg)**** 10  0  ＜0.01  0  1.0  0  0.21  0  1.0  0 ＜0.01
化合物B(2.5mg/kg)**** 10  6  0.30  1  1.0  1  0.58  1  1.0  6 0.3
Irinotecan(40mg/kg) 10  7  0.58  0  1.0  1  0.58  1  1.0  7 0.58
Irinotecan(20mg/kg) 10  9  1.0  2  1.0  2  1.0  0  1.0  9 1.0
对照 10  9  -  1  -  3  -  1  -  9 -
*：MI是指转移发生率
**：P是指标准偏差，其中所有处理组利用Fishcer精确测试与对照组对比。
***：包括隔膜、腹腔和胸腔。
****：转化为10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱的剂量
*****：转化为(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮的剂量
试验3(HT-29转移模型)
将一段(2mm2)的HT-29细胞(人结肠癌)植入到100NCr nu/nu雌性小鼠(5-6周龄，10动物/组)的蠕动样阑尾。从植入肿瘤后第49天观察淋巴结转移，将测试化合物(化合物A；下面制备例1得到的化合物，和Irinotechan(CPT-11))溶解在生理盐水溶液中，并且在植入肿瘤后第51、55、59和63天静脉内给予小鼠下表3所述的各个用量。另一方面，在对照组(未用测试化合物处理)中，只给予生理盐水溶液。在植入肿瘤后第84天检查各器官是否存在转移灶。结果如下表3所示。
                                                  表3
组 动物数 淋巴结 肝脏 肺 其它器官*** 存在转移的动物数
 MI* P**  MI*  P**  MI*  P**  MI*  P** P***
化合物A(40mg/kg)**** 10  0 ＜0.01  0  1.0  0  0.21  2  1.0  2 ＜0.01
化合物A(20mg/kg)**** 10  2 ＜0.01  0  1.0  0  0.21  1  1.0  3 ＜0.01
Irinotecan(40mg/kg) 10  8 1.0  1  1.0  0  0.21  1  1.0  8 1.0
对照 10  9 -  1  -  3  -  1  -  9 -
*：MI是指转移发生率
**：P是指标准偏差，其中所有处理组利用Fishcer精确测试与对照组对比。
***：包括隔膜、腹腔和胸腔。
****：转化为10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱的剂量
试验4(H460转移模型)
将一段(2mm2)的H460细胞(人肺癌)植入到100NCr nu/nu雌性小鼠(5-6周龄，10动物/组)的左肺。从在另一对照组植入肿瘤后第14天观察转移，将测试化合物(化合物A；下面制备例1得到的化合物，化合物B；下面制备例4得到的化合物，化合物C；和Irinotechan(CPT-11))溶解在生理盐水溶液中，并且在植入肿瘤后第14、18、22和26天静脉内给予小鼠下表4所述的各个用量。另一方面，在对照组(未用测试化合物处理)中，只给予生理盐水溶液。在植入肿瘤后第36天检查各器官是否存在转移灶。结果如下表4所示。
                                                 表4
组 动物数 淋巴结 肝脏 肺 存在转移的动物数
  MI*   P**   MI*   P**  MI*   P**   P**
化合物A(40mg/kg)****   10   1   ＜0.01   0   1.0   0   0.54   1   ＜0.01
化合物A(20mg/kg)****   10   2   0.05   0   1.0   2   0.58   3   0.245
化合物A(10mg/kg)****   10   1   ＜0.01   0   1.0   0   0.54   1   0.02
化合物A(5mg/kg)****   10   2   0.05   0   1.0   1   1.0   2   0.06
化合物B(5mg/kg)****   10   2   0.05   0   1.0   1   1.0   2   0.06
化合物B(2.5mg/kg)****   10   1   ＜0.01   0   1.0   0   0.54   1   0.02
Irinotecan(40mg/kg)   10   0   ＜0.01   0   1.0   1   1.0   1   0.02
Irinotecan(80mg/kg)   10   2   0.05   0   1.0   0   0.54   2   0.06
对照   20   13   -   0   -   2   -   12   -
*：MI是指转移发生率
**：P是指标准偏差，其中所有处理组利用Fishcer精确测试与对照组对比。
***：包括隔膜、腹腔和胸腔。
****：转化为10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱的剂量
*****：转化为(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮的剂量
制备例
制备例1
CM-葡聚糖-7-乙基-10-[3′-(甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基氨基)丙氧基]-(20S)-喜树碱：
(CM-葡聚糖是指羧甲基葡聚糖，下文相同)
(1)将10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱盐酸盐(500mg)溶解在乙腈(25ml)中，并且向其中依次加入叔丁氧基羰基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸(345mg)、N-甲基吗啉(121mg)、N-羟基苯并三唑(161mg)和1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(228mg)，和将该混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的产物，通过硅胶柱色谱纯化得到浅黄色泡沫状粉末，它由正丙醇重结晶得到7-乙基-10-[3′-(叔丁氧基羰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基氨基)丙氧基]-(20S)-喜树碱(663mg)，其为无色结晶。
M.p.：157-159℃。
(2)7-乙基-10-[3′-(叔丁氧基羰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基氨基)丙氧基]-(20S)-喜树碱(3-86g)在纯水(64ml)中乳化，并且向其中加入6N盐酸水溶液(32ml)，并且将该混合物室温下搅拌反应2小时。浓缩溶剂，并且向其中加入正丙醇沉淀出粉状产物。通过过滤收集所得粉状产物，并且由含水正丙醇重结晶得到7-乙基-10-[3′-(甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基氨基)丙氧基]-(20S)-喜树碱盐酸盐(2.56g)，其为黄色结晶。
(3)CM-葡聚糖钠盐(CM-度＝0.44，50g)溶解在水(2.5升)中，并且其pH值用0.2N盐酸水溶液在搅拌和15℃下调至pH 5.0，并且向其中加入7-乙基-10-[3′-(甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基氨基)丙氧基]-(20S)-喜树碱盐酸盐(4.01g)。向该混合物加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50g)，在此过程中反应溶液的pH值用0.2N盐酸保持在5.0-5.5。该混合物在15℃和搅拌下反应1小时，并且用纯水稀释至10L的总体积。在pH值保持在pH 4.0左右的同时，利用超滤模块(ACP-1010，Asahi KaseiIndustries，Ltd.制造)除去低分子馏分，并且其pH值用0.1N氢氧化钠水溶液调至pH 8，并且随后进行离子交换树脂MSC-1(Na-type，Dowex制造)。浓缩含有所需化合物的馏分，并且经滤器(0.45μm)过滤。所得物与乙醇(10L)混合并搅拌，向其中在搅拌下滴加3M盐水(40ml)。通过过滤收集得到的沉淀，并且溶解在纯水(21L)中。该溶液的pH值用0.2N盐酸水溶液调至pH 4.0，并且在此进行超滤，在此期间pH值保持在pH 4.0。浓缩溶剂至1.5升的总体积，并且经滤器(0.45μm)过滤。所得物与乙醇(9升)混合，并且向其中在搅拌下滴加3M盐水(35ml)。通过过滤收集所得沉淀，并且依次用乙醇和丙酮洗涤，减压下浓缩得到所需化合物(54.9g)，其为浅黄色粉末。作为10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱盐酸盐的含量通过在367.5nm下的吸光度证实为4.2％。通过GPC(凝胶渗透色谱)分析，所需产物的平均分子量是121kDa，并且分布的程度(Mw/Mn)为1.47。
制备例2
CM-葡聚糖-13-[(2′R，3′S)-3′-N-叔丁氧基羰基-3′-苯基-2′-O-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基-异丝氨酰基]-10-脱酰基-浆果赤霉素III的制备：
Figure A0281631700161
(Bz是苯甲酰基，此后相同)
将CM-葡聚糖(2008mg，CM-度：0.47，平均分子量：170kDa)在搅拌下溶解于纯水(90ml)，并且向其中加入13-[(2′R，3′S)-3′-N-叔丁氧基羰基-3′-苯基-2′-O-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基-异丝氨酰基]-10-脱酰基-浆果赤霉素III甲磺酰盐(119mg)和二甲基甲酰胺(90ml)，并且搅拌该混合物至溶解。搅拌下向该混合物加入2-乙氧基-1-(2H)-喹啉甲酸(4.0g)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在搅拌下向该反应溶液中加入乙醇(720ml)，并且在搅拌下向其中进一步滴加3M盐水(1.8ml)。通过离心收集沉淀，并且溶解在水(200ml)中，且用0.2N氢氧化钠水溶液将该溶液的pH值调至pH 7。将该溶液在搅拌下倾入乙醇(800ml)，并且在搅拌下向其中滴加3M盐水(4ml)。通过离心收集所得的沉淀，并且按照制备例1-(3)相同的方式纯化得到所需化合物(600mg)，作为白色粉末。
活性物质的含量：2.4％(UV法，(λ＝276nm))
制备例3
CM-葡聚糖-2′-O-苯丙氨酰基-甘氨酰基-紫杉醇的制备：
CM-葡聚糖(1.294g，CM-度：0.47，平均分子量：170kDa)在搅拌下溶解在纯水(70ml)中，并且向其中加入2′-O-苯基-丙氨酰基-甘氨酰基紫杉醇甲磺酸盐(77mg)和二甲基甲酰胺(70ml)，和将该混合物进一步搅拌以便溶解。搅拌下将2-乙氧基-1(2H)-喹啉甲酸(2.59g)加入到该混合物中，并且使该混合物反应同时搅拌过夜。搅拌下将该反应溶液加入到乙醇(700ml)，并且在搅拌下向其中滴加3M盐水(1.4ml)。通过离心收集沉淀，并且溶于水(240ml)，搅拌下与乙醇(1200ml)混合。搅拌下向该混合物中滴加3M盐水(4.8ml)以便沉淀。以相同方式，进一步重复3次沉淀得到所需产物(746mg)，其为白色粉末。
活性物质的含量：4.8％(UV法(＝273nm))
制备例4
羧甲基葡聚糖-多元醇-(1S，9S)-(甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indoridino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮：
(1)(1S，9S)-1-(叔丁氧基羰基-甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮：
向(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并-[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮盐酸盐(167mg；0.354mmol)，叔丁氧基羰基甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酸(463mg；1.06mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT)(143mg；1.06mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)盐酸盐(270mg；1.42mmol)、三乙胺(148μl；1.06mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(5mg；0.04mmol)。室温下搅拌该反应混合物15小时，并且减压下浓缩溶剂。残余物溶解在氯仿中，并且洗涤该混合物，干燥，和减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱纯化(溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1-10∶1)得到标题化合物(228mg，收率：75％)，其为浅黄色固体。
IR(Nujol)；3290，1710，1655cm-1
ESI-MS；854(M+H)
(2)(1S，9S)-1-(甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯基-丙酰氨基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备：
搅拌下在冰浴中向(1S，9S)-1-(叔丁氧基羰基-甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并-[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮(220mg；0.258mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液内加入4N氯化氢的二噁烷溶液(6ml)。室温下搅拌该混合物16小时。向反应混合物中加入乙醚(30ml)，并且该混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀，并且干燥得到标题化合物(176mg，收率；86％)，其为黄色粉末。
IR(Nujol)；3250，1745，1660，1605，1535cm-1
ESI-MS；754(M+H)
(3)葡聚糖多元醇(PA-葡聚糖)的制备：
将乙酸缓冲液(0.1M，pH 5.5，1000ml)置于三颈圆底烧瓶(容量；3升)。室温下将葡聚糖T-500(10.0g，Amersham Pharmacia Biotech AB制造)在30分钟内分次加入到上述缓冲液。将该混合物搅拌约30分钟直至该溶液变澄清，此后，在外浴中冷却该混合物至5℃(内温)。
独立地，向烧瓶(容量；1升)加入高碘酸钠(33.0g)和水(1000ml)，并且室温下搅拌该混合物，此后在5℃下冷却。
搅拌和5℃下向上述葡聚糖溶液加入上述高碘酸钠溶液，并且将该混合物暗处5℃保持5天。通过加入乙二醇(10ml)除去过量的高碘酸钠，并且该混合物进一步在5℃下搅拌2小时。使该反应混合物冷却至3℃，向其中加入8M氢氧化钠水溶液，期间反应温度保持低于6℃(反应混合物的pH值在pH 9左右变化)。搅拌下分次向该反应混合物加入硼氢化钠(14g)，将该混合物在5℃下搅拌过夜。为了除去过量的硼氢化钠，该反应混合物的pH值通过在3-6℃下加入乙酸调至低于pH 5.5，并且将该混合物进一步搅拌2小时。该反应混合物的pH值用8M氢氧化钠溶液调至约pH 7.8。该混合物相对水进行透析(Spectora/Por 3膜，分子量截止＜3500)，并且冷冻干燥得到葡聚糖多元醇(8.34g)，其为无定形粉末。
(4)羧甲基葡聚糖多元醇(CM-PA-葡聚糖)的制备：
将水(155ml)置于三颈圆底烧瓶(容量；500ml)中，室温下在10分钟内向其中加入葡聚糖多元醇(5.18g)并搅拌。搅拌该混合物约10-30分钟直至该混合物变澄清，此后搅拌下分次将氢氧化钠(片，97.0％，21.8g)加入到葡聚糖多元醇溶液，期间在冰浴中保持内温在30-40℃。反应烧瓶置于外浴中，并且在30℃下搅拌该混合物。搅拌和30-40℃下将氯乙酸(31.1g)分次加入到该反应混合物中。加料后，在30℃外浴下将该混合物进一步搅拌20小时。冰浴中冷却该反应混合物，并且通过在搅拌下向其中加入乙酸中和该混合物(即，该pH值调至小于pH 9)。
将水(160ml)加入到该混合物，并且使该混合物相对于水进行透析(Spectora/Por 3膜，分子量截止＜3500)，和冷冻干燥得到羧甲基葡聚糖多元醇(6.53g)，其为无定形粉末。
(5)羧甲基葡聚糖-多元醇(1S，9S)-1-(甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，2H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮的制备：
将水(40ml)置于圆底烧瓶(容量；100ml)中、室温下在5分钟内向其中加入羧甲基葡聚糖多元醇(1.0g)同时搅拌。将该混合物搅拌约30分钟直至该混合物变澄清。搅拌下将(1S，9S)-1-(甘氨酰基-甘氨酰基-L-苯丙氨酰基-甘氨酰基氨基)-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：6，7]indolidino[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮在二甲基甲酰胺(100mg/10ml)中的溶液加入到该混合物，并且进一步向其中加入二甲基甲酰胺(15ml)，和该混合物搅拌10分钟。室温下向该混合物滴加2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)在二甲基甲酰胺(1.0g/10ml)中的溶液同时搅拌，并且该混合物进一步搅拌18小时。该反应混合物相对于水进行透析(Spectora/Por 3膜，分子量截止＜3500)，并且进一步通过阳离子交换柱纯化(BioRadAG；MP-50柱，Na-型，30ml)。主馏分进行透析(Spectora/Por 3膜，分子量截止＜3500)，并且冷冻干燥得到粗产物，它用丙酮粉碎，通过过滤收集，并且稀释得到所需产物(904mg)，其为浅黄色粉末。
工业实用性
本发明的药物组合物可以高度蓄积在癌症可扩散的例如淋巴结或肝脏的位置，并且抑制地作用于肿瘤细胞的生长同时不影响正常细胞，并且因此，本发明的药物组合物有效抑制转移，特别是抑制淋巴结转移或肝脏转移，或者预防恶性肿瘤的复发。
此外，本发明的药物组合物可以不但在转移开始时也可以在转移开始后发挥其作用。所以，本发明的药物组合物也有效抑制转移或预防局部治疗后的恶性肿瘤复发(例如，手术，放疗，温热疗法，冷冻疗法，激光灼烧疗法等)。

Claims (9)

1.一种用于抑制转移或预防恶性肿瘤复发的药物组合物，它含有多糖衍生物或其盐作为活性成分，所述多糖衍生物包括具有通过氨基酸或由2-8个相同或不同氨基酸组成的肽与具有抗肿瘤活性的活性物质结合的羧基的多糖。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的具有抗肿瘤活性的活性物质是式(I)的喜树碱衍生物：
Figure A028163170002C1
其中R1是取代的或未取代的低级烷基，X1是式：-NHR2(R2是氢原子或低级烷基)的基团和Alk是在其链中任选含有氧原子的直链或支链C1-6亚烷基，或式(II)的化合物：
Figure A028163170002C2
其中R2至R6彼此相邻的两个基团结合形成低级亚烷基，且所述低级亚烷基的一个碳原子被氨基取代，且R2至R6的其余三个基团是氢原子、低级烷基或卤素原子。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中具有羧基的多糖是羧基-C1-4烷基葡聚糖或羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇。
4.权利要求1或权利要求2的药物组合物，其中具有羧基的多糖是羧基-C1-4烷基葡聚糖。
5.权利要求1、2、3和4中任一项的药物组合物，其中所述肽是选自甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酸，L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸，L-或D-酪氨酰基-甘氨酸，L-或D-亮氨酰基-甘氨酸，L-或D苯丙氨酰基-瓜氨酸和L-或D-缬氨酰基-瓜氨酸的一员。
6.权利要求1的药物组合物，其中具有羧基的多糖是羧甲基化葡聚糖，所述的具有抗肿瘤活性的活性物质是10-(3′-氨基丙氧基)-7-乙基-(20S)-喜树碱，并且所述肽是甘氨酰基-甘氨酰基甘氨酸。
7.权利要求1的药物组合物，其中具有羧基的多糖是羧基-C1-4烷基葡聚糖多元醇，所述的具有抗肿瘤活性的活性物质是(1S，9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]-吡喃并[3′，4′:6，7]indolidino[1，2-b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮，和所述的肽是甘氨酰基-甘氨酰基-L-或D-苯丙氨酰基-甘氨酸。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，它是用于抑制恶性肿瘤转移的药物组合物。
9.权利要求1-7中任一项的药物组合物，它是预防恶性肿瘤复发的药物组合物。
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