JP2003137818A - 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物 - Google Patents
悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物Info
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- JP2003137818A JP2003137818A JP2002239094A JP2002239094A JP2003137818A JP 2003137818 A JP2003137818 A JP 2003137818A JP 2002239094 A JP2002239094 A JP 2002239094A JP 2002239094 A JP2002239094 A JP 2002239094A JP 2003137818 A JP2003137818 A JP 2003137818A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物
を提供するものである。 【解決手段】 カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍
活性を有する薬物とが、アミノ酸もしくは２〜８個の同
一または異なるアミノ酸を含んでなるペプチドを介して
結合している多糖誘導体またはその塩を有効成分として
なる悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物。
を提供するものである。 【解決手段】 カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍
活性を有する薬物とが、アミノ酸もしくは２〜８個の同
一または異なるアミノ酸を含んでなるペプチドを介して
結合している多糖誘導体またはその塩を有効成分として
なる悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、悪性腫瘍の転移抑
制または再発予防用組成物に関する。さらに詳しくは、
本発明は、カルボキシル基を有する多糖類と、抗腫瘍活
性を有する薬物、例えば後記一般式(Ｉ)または(ＩＩ)で
示されるカンプトテシン誘導体とが、アミノ酸もしくは
２〜８個の同一または異なるアミノ酸を含んでなるペプ
チドを介して結合している多糖類誘導体またはその塩を
有効成分とする悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組
成物に関する。
制または再発予防用組成物に関する。さらに詳しくは、
本発明は、カルボキシル基を有する多糖類と、抗腫瘍活
性を有する薬物、例えば後記一般式(Ｉ)または(ＩＩ)で
示されるカンプトテシン誘導体とが、アミノ酸もしくは
２〜８個の同一または異なるアミノ酸を含んでなるペプ
チドを介して結合している多糖類誘導体またはその塩を
有効成分とする悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪性腫瘍は先進諸国の主要な死因の一つ
であり、この死因は、遠隔転移や局所療法後の遠隔転移
を伴う再発に基づくものが多い。遠隔転移は、血行性転
移およびリンパ性転移によって生じ、リンパ節転移を有
する患者は、局所療法を実施後の再発リスクが高いこと
が知られている。再発部位としては脳、肺、肝、骨が主
要な転移再発部位である。特に患者数の多い大腸癌を中
心とする消化器系の腫瘍では肝転移が非常に多く、乳ガ
ン、肺癌についても肝臓への転移が生じ、さらに、リン
パ腫、リンパ性白血病などもリンパ系を中心に進展し、
剖検例では肝転移陽性率が高いと報告されている。
であり、この死因は、遠隔転移や局所療法後の遠隔転移
を伴う再発に基づくものが多い。遠隔転移は、血行性転
移およびリンパ性転移によって生じ、リンパ節転移を有
する患者は、局所療法を実施後の再発リスクが高いこと
が知られている。再発部位としては脳、肺、肝、骨が主
要な転移再発部位である。特に患者数の多い大腸癌を中
心とする消化器系の腫瘍では肝転移が非常に多く、乳ガ
ン、肺癌についても肝臓への転移が生じ、さらに、リン
パ腫、リンパ性白血病などもリンパ系を中心に進展し、
剖検例では肝転移陽性率が高いと報告されている。
【０００３】これら肝転移等の遠隔転移を含む再発抑制
および延命を目的として局所療法後の補助療法として化
学療法等が行われているが、毒性が強く、長期投与がで
きないこともあり、局所療法単独に比べ生存期間を延長
する報告はほとんどない。たとえば、消化器系癌である
進行胃癌の手術対象症例に対する術後化学療法の検討で
は様々な抗悪性腫瘍薬の臨床試験が実施されているが、
手術単独群に比較して生存率の延長を示すような治療法
は確立されていない。
および延命を目的として局所療法後の補助療法として化
学療法等が行われているが、毒性が強く、長期投与がで
きないこともあり、局所療法単独に比べ生存期間を延長
する報告はほとんどない。たとえば、消化器系癌である
進行胃癌の手術対象症例に対する術後化学療法の検討で
は様々な抗悪性腫瘍薬の臨床試験が実施されているが、
手術単独群に比較して生存率の延長を示すような治療法
は確立されていない。
【０００４】このような現状から、リンパ節や遠隔転移
部位を指向した、副作用が少なく長期投与が可能な局所
療法後の再発抑制や延命効果を有する薬剤が求められて
いる。
部位を指向した、副作用が少なく長期投与が可能な局所
療法後の再発抑制や延命効果を有する薬剤が求められて
いる。
【０００５】一方、ＷＯ９４／１９３７６、ＷＯ９７／
４６２６０、ＷＯ９７／３８７２７、特開平１０−７２
４６７号及び特開平１０−９５８０２号には、多糖類と
抗腫瘍活性を有する薬物とがアミノ酸又はペプチドを介
して結合した多糖誘導体が開示されている。
４６２６０、ＷＯ９７／３８７２７、特開平１０−７２
４６７号及び特開平１０−９５８０２号には、多糖類と
抗腫瘍活性を有する薬物とがアミノ酸又はペプチドを介
して結合した多糖誘導体が開示されている。
【０００６】しかしながら、これら公報には、多糖誘導
体が腫瘍部位へ集積し、腫瘍細胞に対し殺細胞効果を発
揮することにより癌の治療に用いられることが示されて
いるものの、悪性腫瘍の転移抑制又は再発予防について
は何ら述べていない。
体が腫瘍部位へ集積し、腫瘍細胞に対し殺細胞効果を発
揮することにより癌の治療に用いられることが示されて
いるものの、悪性腫瘍の転移抑制又は再発予防について
は何ら述べていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、悪性腫瘍の
転移抑制または再発予防に有用な新規組成物を提供する
ものである。
転移抑制または再発予防に有用な新規組成物を提供する
ものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々鋭意
検討した結果、カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍
活性を有する薬物とがアミノ酸又はペプチドを介して結
合した多糖誘導体が、悪性腫瘍の転移抑制及び／又は再
発予防に優れた効果を発揮することを見出し、本発明を
完成した。
検討した結果、カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍
活性を有する薬物とがアミノ酸又はペプチドを介して結
合した多糖誘導体が、悪性腫瘍の転移抑制及び／又は再
発予防に優れた効果を発揮することを見出し、本発明を
完成した。
【０００９】すなわち、本発明は、カルボキシル基を有
する多糖類と抗腫瘍活性を有する薬物とが、アミノ酸も
しくは２〜８個の同一または異なるアミノ酸を含んでな
るペプチドを介して結合している多糖誘導体またはその
塩を有効成分としてなる悪性腫瘍の転移抑制または再発
予防用組成物である。
する多糖類と抗腫瘍活性を有する薬物とが、アミノ酸も
しくは２〜８個の同一または異なるアミノ酸を含んでな
るペプチドを介して結合している多糖誘導体またはその
塩を有効成分としてなる悪性腫瘍の転移抑制または再発
予防用組成物である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明におけるカルボキシル基を
有する多糖類としては、前記ＷＯ９４／１９３７６及び
ＷＯ９７／４６２６０に開示されている物質と同じもの
を含み、本来的にその構造中にカルボキシル基を有する
多糖類(例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン
酸、コンドロイチン、ヘパリンなど)、本来的にカルボ
キシル基を有さない多糖類(例えば、プルラン、デキス
トラン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサン
など)にカルボキシル基を導入したもの、及び本来的に
その構造中にカルボキシル基を有さない多糖類をポリア
ルコール化したのちにカルボキシル基を導入したもの
(即ち、カルボキシル基を有する多糖ポリアルコール)を
含むものである。
有する多糖類としては、前記ＷＯ９４／１９３７６及び
ＷＯ９７／４６２６０に開示されている物質と同じもの
を含み、本来的にその構造中にカルボキシル基を有する
多糖類(例えば、ヒアルロン酸、ペクチン酸、アルギン
酸、コンドロイチン、ヘパリンなど)、本来的にカルボ
キシル基を有さない多糖類(例えば、プルラン、デキス
トラン、マンナン、キチン、マンノグルカン、キトサン
など)にカルボキシル基を導入したもの、及び本来的に
その構造中にカルボキシル基を有さない多糖類をポリア
ルコール化したのちにカルボキシル基を導入したもの
(即ち、カルボキシル基を有する多糖ポリアルコール)を
含むものである。
【００１１】本来的にカルボキシル基を有さない多糖類
にカルボキシル基を導入したものとは、そのカルボキシ
ル基を有さない多糖類に、一部もしくは全部の水酸基の
水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換されて
いるものを意味する。
にカルボキシル基を導入したものとは、そのカルボキシ
ル基を有さない多糖類に、一部もしくは全部の水酸基の
水素原子がカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換されて
いるものを意味する。
【００１２】また、本発明において、カルボキシル基を
有する多糖類には、本来的にはカルボキシル基を有さな
い多糖類を一旦還元剤で処理後、一部または全部の水酸
基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換し
たものも含まれる。
有する多糖類には、本来的にはカルボキシル基を有さな
い多糖類を一旦還元剤で処理後、一部または全部の水酸
基の水素原子をカルボキシ−Ｃ1-4アルキル基で置換し
たものも含まれる。
【００１３】さらに、カルボキシル基を有する多糖ポリ
アルコールは、ＷＯ９７／４６２６０に記載されている
方法により、例えば、本来的にカルボキシル基を有さな
い多糖類に過ヨウ素酸ナトリウムと水素化ホウ素ナトリ
ウムとを順次作用させて多糖ポリアルコールとし、これ
にハロゲン化Ｃ1-4アルキルカルボン酸を作用させて得
られるカルボキシ−Ｃ1-4アルキル多糖ポリアルコール
があげられる。上記多糖類(多糖ポリアルコールを含む)
の水酸基の水素原子と置換されるカルボキシ−Ｃ1-4ア
ルキル基のアルキル部分は直鎖または分枝鎖のいずれで
あってもよい。
アルコールは、ＷＯ９７／４６２６０に記載されている
方法により、例えば、本来的にカルボキシル基を有さな
い多糖類に過ヨウ素酸ナトリウムと水素化ホウ素ナトリ
ウムとを順次作用させて多糖ポリアルコールとし、これ
にハロゲン化Ｃ1-4アルキルカルボン酸を作用させて得
られるカルボキシ−Ｃ1-4アルキル多糖ポリアルコール
があげられる。上記多糖類(多糖ポリアルコールを含む)
の水酸基の水素原子と置換されるカルボキシ−Ｃ1-4ア
ルキル基のアルキル部分は直鎖または分枝鎖のいずれで
あってもよい。
【００１４】カルボキシ−Ｃ1-4アルキル基の好ましい
例としては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチ
ル基、３−カルボキシプロピル基、１−メチル−３−カ
ルボキシプロピル基、２−メチル−３−カルボキシプロ
ピル基、４−カルボキシブチル基などがあげられ、特に
カルボキシメチル基が好ましい。
例としては、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチ
ル基、３−カルボキシプロピル基、１−メチル−３−カ
ルボキシプロピル基、２−メチル−３−カルボキシプロ
ピル基、４−カルボキシブチル基などがあげられ、特に
カルボキシメチル基が好ましい。
【００１５】本発明においては、カルボキシル基を有す
る多糖類は、カルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストラン
又はカルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストランポリアル
コールが好ましく、特にカルボキシ−Ｃ1-4アルキルデ
キストランが好ましい。上記カルボキシ−Ｃ1-4アルキ
ル多糖ポリアルコールの製造工程における過ヨウ素酸ナ
トリウムでの酸化と引き続いた水素化ホウ素ナトリウム
での還元によるポリアルコール化度は特に限定されない
が、中間体多糖ポリアルコールが、実質的にほぼ完全に
ポリアルコール化可能な条件において多糖類を処理して
得られたものであることが好ましい。さらに、本発明に
おいては、カルボキシル基を有する多糖類が、カルボキ
シメチル化されたデキストランまたはカルボキシメチル
化されたデキストランポリアルコールが好ましく、とり
わけ、その平均分子量が２０,０００〜５００,０００、
とりわけ、５０,０００〜３５０,０００[ゲル浸透クロ
マトグラフィー(ＣＧＰ)法、新生化学実験講座第２０巻
(東京化学同人、１９９１年１１月５日)第７頁]の範囲
であるのが好ましい。
る多糖類は、カルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストラン
又はカルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストランポリアル
コールが好ましく、特にカルボキシ−Ｃ1-4アルキルデ
キストランが好ましい。上記カルボキシ−Ｃ1-4アルキ
ル多糖ポリアルコールの製造工程における過ヨウ素酸ナ
トリウムでの酸化と引き続いた水素化ホウ素ナトリウム
での還元によるポリアルコール化度は特に限定されない
が、中間体多糖ポリアルコールが、実質的にほぼ完全に
ポリアルコール化可能な条件において多糖類を処理して
得られたものであることが好ましい。さらに、本発明に
おいては、カルボキシル基を有する多糖類が、カルボキ
シメチル化されたデキストランまたはカルボキシメチル
化されたデキストランポリアルコールが好ましく、とり
わけ、その平均分子量が２０,０００〜５００,０００、
とりわけ、５０,０００〜３５０,０００[ゲル浸透クロ
マトグラフィー(ＣＧＰ)法、新生化学実験講座第２０巻
(東京化学同人、１９９１年１１月５日)第７頁]の範囲
であるのが好ましい。
【００１６】上記のカルボキシアルキル基を導入する場
合、その導入の程度は、糖残基一つあたりのカルボキシ
ル基の数(ペプチド鎖がさらにこれらに導入された基も
含む)として定義される「置換度」によって表すことが
できる。すなわち、
合、その導入の程度は、糖残基一つあたりのカルボキシ
ル基の数(ペプチド鎖がさらにこれらに導入された基も
含む)として定義される「置換度」によって表すことが
できる。すなわち、
【式１】
と表すことができる。
【００１７】なお、以下この置換度を、カルボキシアル
キル基がカルボキシメチル基である場合には「カルボキ
シメチル(ＣＭ)化度」ということがある。
キル基がカルボキシメチル基である場合には「カルボキ
シメチル(ＣＭ)化度」ということがある。
【００１８】多糖類がデキストランの場合、置換度は
０.３以上０.８以下であるのが好ましい。また、多糖類
がデキストランポリアルコールの場合、置換度は０.３
以上０.５以下であるのが好ましい。
０.３以上０.８以下であるのが好ましい。また、多糖類
がデキストランポリアルコールの場合、置換度は０.３
以上０.５以下であるのが好ましい。
【００１９】本発明におけるアミノ酸もしくはペプチド
は、カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍活性を有す
る薬物との間に介在するスペーサーの役割を果たすもの
であり、アミノ酸もしくは該ペプチドを構成するアミノ
酸としては、天然アミノ酸及び合成アミノ酸(Ｄ−アミ
ノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む)のいずれ
も含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸及び酸性ア
ミノ酸のいずれであってもよい。さらに、α―アミノ酸
に限らず、β―アミノ酸、γ―アミノ酸、ε―アミノ酸
等も含まれる。
は、カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍活性を有す
る薬物との間に介在するスペーサーの役割を果たすもの
であり、アミノ酸もしくは該ペプチドを構成するアミノ
酸としては、天然アミノ酸及び合成アミノ酸(Ｄ−アミ
ノ酸、Ｌ−アミノ酸、これらの混合物を含む)のいずれ
も含み、また中性アミノ酸、塩基性アミノ酸及び酸性ア
ミノ酸のいずれであってもよい。さらに、α―アミノ酸
に限らず、β―アミノ酸、γ―アミノ酸、ε―アミノ酸
等も含まれる。
【００２０】具体例としては、グリシン、α―アラニ
ン、β―アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、リシン、シトルリン、アルギ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリ
プトファン、プロリン、オキシプロリン、γ―アミノ酪
酸、ε―アミノカプロン酸等があげられる。
ン、β―アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、
セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、リシン、シトルリン、アルギ
ニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、トリ
プトファン、プロリン、オキシプロリン、γ―アミノ酪
酸、ε―アミノカプロン酸等があげられる。
【００２１】本発明におけるペプチドは、２〜８個、好
ましくは２〜５個の同一または異なるアミノ酸からなる
ペプチドがあげられる。具体的なペプチドの例として
は、例えば、グリシル−グリシル−Ｌ−もしくはＤ−フ
ェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリシン、グリ
シル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−
グリシン、Ｌ−もしくはＤ−チロシル−グリシン、Ｌ−
もしくはＤ−ロイシル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−フ
ェニルアラニル−シトルリンまたはＬ−もしくはＤ−バ
リル−シトルリンなどがあげられる(ここで、これらペ
プチドのＮ末端側が多糖類のカルボキシル基に導入され
る)。
ましくは２〜５個の同一または異なるアミノ酸からなる
ペプチドがあげられる。具体的なペプチドの例として
は、例えば、グリシル−グリシル−Ｌ−もしくはＤ−フ
ェニルアラニル−グリシン、グリシル−グリシン、グリ
シル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシル−グリ
シル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−
グリシン、Ｌ−もしくはＤ−チロシル−グリシン、Ｌ−
もしくはＤ−ロイシル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−フ
ェニルアラニル−シトルリンまたはＬ−もしくはＤ−バ
リル−シトルリンなどがあげられる(ここで、これらペ
プチドのＮ末端側が多糖類のカルボキシル基に導入され
る)。
【００２２】これらペプチドのうち、グリシル−グリシ
ル−Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グ
リシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシン、Ｌ−もしくは
Ｄ−フェニルアラニル−グリシンが好ましい。
ル−Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グ
リシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グ
リシル−グリシル−グリシル−グリシン、Ｌ−もしくは
Ｄ−フェニルアラニル−グリシンが好ましい。
【００２３】本発明の有効成分における抗腫瘍活性を有
する薬物としては、具体的には、各種の抗腫瘍剤として
知られている化合物があげられるが、細胞毒性の薬剤(c
ytotoxic agent)でも細胞増殖抑制性の薬剤(cytostatic
agent)でも良い。細胞毒性の薬剤としてはカンプトテ
シン誘導体、タキサン誘導体が、細胞増殖抑制性の薬剤
としては血管新生阻害化合物、ＥＧＦ受容体阻害化合物
が望ましい。より好ましくは細胞毒性の薬剤としてはカ
ンプトテシン誘導体、細胞増殖抑制性の薬剤としては血
管新生阻害化合物が望ましい。
する薬物としては、具体的には、各種の抗腫瘍剤として
知られている化合物があげられるが、細胞毒性の薬剤(c
ytotoxic agent)でも細胞増殖抑制性の薬剤(cytostatic
agent)でも良い。細胞毒性の薬剤としてはカンプトテ
シン誘導体、タキサン誘導体が、細胞増殖抑制性の薬剤
としては血管新生阻害化合物、ＥＧＦ受容体阻害化合物
が望ましい。より好ましくは細胞毒性の薬剤としてはカ
ンプトテシン誘導体、細胞増殖抑制性の薬剤としては血
管新生阻害化合物が望ましい。
【００２４】カンプトテシン誘導体の具体例としては、
例えば、特開平１０−７２４６７号に記載の一般式[Ｉ]
例えば、特開平１０−７２４６７号に記載の一般式[Ｉ]
【化３】
【００２５】[式中、Ｒ1は置換または非置換低級アルキ
ル基、Ｘ1は式：−ＮＨＲ2(Ｒ2は水素原子または低級ア
ルキル基を表す)で示される基、Ａｌｋは酸素原子が介
在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖アルキレン基を表す]で示される化合物があげられ
る。このうち、好ましい化合物としては、例えば、１０
−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシンが挙げられる。
ル基、Ｘ1は式：−ＮＨＲ2(Ｒ2は水素原子または低級ア
ルキル基を表す)で示される基、Ａｌｋは酸素原子が介
在していることもある炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖アルキレン基を表す]で示される化合物があげられ
る。このうち、好ましい化合物としては、例えば、１０
−(３'−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０
Ｓ)−カンプトテシンが挙げられる。
【００２６】他のカンプトテシン誘導体の具体例として
は、例えば、特開平１０−９５８０２号に記載の一般式
[ＩＩ]
は、例えば、特開平１０−９５８０２号に記載の一般式
[ＩＩ]
【化４】
【００２７】[式中、Ｒ2〜Ｒ6は、隣接する２つが互い
に結合して低級アルキレン基を形成し、その低級アルキ
レン基のいずれかの炭素原子にアミノ基が置換してお
り、残りの３つが水素原子、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子であることを表す]で示される化合物があげら
れる。このうち、好ましい化合物としては、例えば、
(１Ｓ,９Ｓ)−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ
−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１
Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イン
ドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオンなどがあげられる。
に結合して低級アルキレン基を形成し、その低級アルキ
レン基のいずれかの炭素原子にアミノ基が置換してお
り、残りの３つが水素原子、低級アルキル基またはハロ
ゲン原子であることを表す]で示される化合物があげら
れる。このうち、好ましい化合物としては、例えば、
(１Ｓ,９Ｓ)−１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ
−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１
Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イン
ドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオンなどがあげられる。
【００２８】タキサン誘導体の具体例としては、タキソ
ール、タキソテール、１３−[(２'Ｒ,３'Ｒ)−３'Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−３'−シクロプロピル]−
１０−デアセチル バッカチン ＩＩＩなどがあげられ
る。
ール、タキソテール、１３−[(２'Ｒ,３'Ｒ)−３'Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−３'−シクロプロピル]−
１０−デアセチル バッカチン ＩＩＩなどがあげられ
る。
【００２９】本発明の有効成分において、多糖類と抗腫
瘍活性を有する薬物との結合割合は、多糖類の種類によ
って適宜選択されるが、多糖類がデキストラン又はデキ
ストランポリアルコールの場合には、抗腫瘍活性を有す
る薬物の含量は、有効成分の総重量に対して０.１〜２
０重量％が好ましく、２〜１０重量％が特に好ましい。
瘍活性を有する薬物との結合割合は、多糖類の種類によ
って適宜選択されるが、多糖類がデキストラン又はデキ
ストランポリアルコールの場合には、抗腫瘍活性を有す
る薬物の含量は、有効成分の総重量に対して０.１〜２
０重量％が好ましく、２〜１０重量％が特に好ましい。
【００３０】本発明の有効成分のうち、好ましいものと
しては、カルボキシル基を有する多糖類の一部または全
部のカルボキシル基に、アミノ酸もしくは２〜８個の同
一または異なるアミノ酸を含んでなるペプチドが酸アミ
ド結合により導入されており、前記ペプチドのカルボキ
シル基との結合に関与していないアミノ基またはカルボ
キシル基の一部または全部が、抗腫瘍活性を有する薬物
のカルボキシル基、アミノ基または水酸基と、酸アミド
結合またはエステル結合している多糖誘導体又はその塩
があげられる。
しては、カルボキシル基を有する多糖類の一部または全
部のカルボキシル基に、アミノ酸もしくは２〜８個の同
一または異なるアミノ酸を含んでなるペプチドが酸アミ
ド結合により導入されており、前記ペプチドのカルボキ
シル基との結合に関与していないアミノ基またはカルボ
キシル基の一部または全部が、抗腫瘍活性を有する薬物
のカルボキシル基、アミノ基または水酸基と、酸アミド
結合またはエステル結合している多糖誘導体又はその塩
があげられる。
【００３１】特に好ましい有効成分としては、カルボキ
シル基を有する多糖類がカルボキシメチル化されたデキ
ストランであり、抗腫瘍活性を有する薬物が１０−(３'
−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシンであり、ペプチドがグリシル−グリシル−
グリシンである多糖誘導体又はその塩があげられ、その
うちとりわけ、カルボキシメチル化されたデキストラン
の平均分子量が６０,０００〜２００,０００であり、デ
キストランのカルボキシメチル化度が０.３以上０.８以
下である多糖誘導体又はその塩が好ましい。
シル基を有する多糖類がカルボキシメチル化されたデキ
ストランであり、抗腫瘍活性を有する薬物が１０−(３'
−アミノプロピルオキシ)−７−エチル−(２０Ｓ)−カ
ンプトテシンであり、ペプチドがグリシル−グリシル−
グリシンである多糖誘導体又はその塩があげられ、その
うちとりわけ、カルボキシメチル化されたデキストラン
の平均分子量が６０,０００〜２００,０００であり、デ
キストランのカルボキシメチル化度が０.３以上０.８以
下である多糖誘導体又はその塩が好ましい。
【００３２】また、他の好ましい有効成分としては、カ
ルボキシル基を有する多糖類がカルボキシ−Ｃ1-4アル
キルデキストランポリアルコールであり、抗腫瘍活性を
有する薬物が(１Ｓ,９Ｓ)−１−アミノ−９−エチル−
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',
４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,
１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンであり、ペプチドがグリシ
ル−グリシル−Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−グ
リシンである多糖誘導体又はその塩があげられ、そのう
ちとりわけ、カルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールの平均分子量が２００,０００〜４００,
０００であり、置換度が０.３以上０.５以下である多糖
誘導体又はその塩が好ましい。
ルボキシル基を有する多糖類がカルボキシ−Ｃ1-4アル
キルデキストランポリアルコールであり、抗腫瘍活性を
有する薬物が(１Ｓ,９Ｓ)−１−アミノ−９−エチル−
５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４
−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',
４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,
１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンであり、ペプチドがグリシ
ル−グリシル−Ｌ−もしくはＤ−フェニルアラニル−グ
リシンである多糖誘導体又はその塩があげられ、そのう
ちとりわけ、カルボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストラン
ポリアルコールの平均分子量が２００,０００〜４００,
０００であり、置換度が０.３以上０.５以下である多糖
誘導体又はその塩が好ましい。
【００３３】本発明の有効成分である多糖誘導体又はそ
の塩は、ＷＯ９４／１９３７６、ＷＯ９７／４６２６
０、ＷＯ９７／３８７２７、特開平１０−７２４６７号
及び特開平１０−９５８０２号に記載の方法に準じて製
造されうる。
の塩は、ＷＯ９４／１９３７６、ＷＯ９７／４６２６
０、ＷＯ９７／３８７２７、特開平１０−７２４６７号
及び特開平１０−９５８０２号に記載の方法に準じて製
造されうる。
【００３４】本発明の組成物は、リンパ節や肝臓などの
癌転移部位へ高く集積し、適度な薬物遊離速度で活性型
化合物(薬物)を遊離し、しかもこれら薬物は正常組織に
は影響することがなく、しかも腫瘍細胞の増殖には抑制
的に作用するため、悪性腫瘍の転移抑制または再発予防
用組成物として有用である。特に、リンパ節転移抑制や
肝転移抑制に有用であり、とりわけ、リンパ節転移抑制
に有用である。また、リンパ節転移抑制のうち、腸(大
腸)からリンパ節への転移抑制又は肺からのリンパ節へ
の転移抑制に特に有用である。
癌転移部位へ高く集積し、適度な薬物遊離速度で活性型
化合物(薬物)を遊離し、しかもこれら薬物は正常組織に
は影響することがなく、しかも腫瘍細胞の増殖には抑制
的に作用するため、悪性腫瘍の転移抑制または再発予防
用組成物として有用である。特に、リンパ節転移抑制や
肝転移抑制に有用であり、とりわけ、リンパ節転移抑制
に有用である。また、リンパ節転移抑制のうち、腸(大
腸)からリンパ節への転移抑制又は肺からのリンパ節へ
の転移抑制に特に有用である。
【００３５】加えて、本発明の組成物は、転移発症前の
みならず、転移発症後でも効果を奏する。このため、局
所療法(手術、放射線療法、温熱療法、凍結療法、レー
ザー灼熱療法)後の悪性腫瘍の転移抑制または再発予防
用組成物として有用である。さらに、長期反復投与にも
適しており、局所療法と併用することもできる。
みならず、転移発症後でも効果を奏する。このため、局
所療法(手術、放射線療法、温熱療法、凍結療法、レー
ザー灼熱療法)後の悪性腫瘍の転移抑制または再発予防
用組成物として有用である。さらに、長期反復投与にも
適しており、局所療法と併用することもできる。
【００３６】本発明の組成物は、非経口的(例えば、静
脈注射)に投与するのが好ましく、通常、液剤(例えば、
溶液、懸濁液、エマルジョン)として用いられる。本発
明の組成物は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、
ブドウ糖水溶液を用いて注射剤や点滴注射剤とするのが
好ましい。
脈注射)に投与するのが好ましく、通常、液剤(例えば、
溶液、懸濁液、エマルジョン)として用いられる。本発
明の組成物は、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、
ブドウ糖水溶液を用いて注射剤や点滴注射剤とするのが
好ましい。
【００３７】本発明の組成物は、投与方法、患者の年
齢、体重、状態等によっても異なるが、通常、１回当た
り、薬物に換算して、０.００２〜５０ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ、０.０１〜５ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で投
与するのが好ましい。
齢、体重、状態等によっても異なるが、通常、１回当た
り、薬物に換算して、０.００２〜５０ｍｇ／ｋｇ、と
りわけ、０.０１〜５ｍｇ／ｋｇとなるような範囲で投
与するのが好ましい。
【００３８】なお、本明細書において、低級アルキル基
及び低級アルキレン基としては、炭素数１〜６、より好
ましくは、炭素数１〜４のアルキル基及びアルキレン基
があげられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
及び低級アルキレン基としては、炭素数１〜６、より好
ましくは、炭素数１〜４のアルキル基及びアルキレン基
があげられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。
【００３９】
【実施例】以下に実験例、製造例を掲げて本発明をさら
に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。
に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。
【００４０】実験例
実験例１(Ｍ５０７６肝転移モデル)
Ｍ５０７６細胞(マウス卵巣癌)１００万個を、ＢＤＦ１
雄性マウス(５週齢、１群８匹)に尾静脈より移植した。
検体(後記製造例１で得られた化合物(化合物Ａ)及びイ
リノテカン(ＣＰＴ−１１))を生理食塩水に溶解し、下
記表１に示される各投与量を、４、８及び１２日後に静
脈内投与し、腫瘍移植後１２０日間観察した。検体非投
与群(Control)には、生理食塩水を投与した。検体投与
群及び検体非投与群の生存日数を計測し、下式に従っ
て、生存延長率を算出した。結果は表１及び図１の通り
である。
雄性マウス(５週齢、１群８匹)に尾静脈より移植した。
検体(後記製造例１で得られた化合物(化合物Ａ)及びイ
リノテカン(ＣＰＴ−１１))を生理食塩水に溶解し、下
記表１に示される各投与量を、４、８及び１２日後に静
脈内投与し、腫瘍移植後１２０日間観察した。検体非投
与群(Control)には、生理食塩水を投与した。検体投与
群及び検体非投与群の生存日数を計測し、下式に従っ
て、生存延長率を算出した。結果は表１及び図１の通り
である。
【式２】
【００４１】
【表１】
【００４２】表１から明らかな通り、後記製造例１で得
られた化合物(化合物Ａ)は、Ｍ５０７６肝転移モデルに
おいて優れた延命効果を示した。なお、イリノテカンは
悪性腫瘍の転移抑制又は再発予防薬としては知られてお
らず、単にカンプトテシン誘導体の一薬物として試験に
供した。
られた化合物(化合物Ａ)は、Ｍ５０７６肝転移モデルに
おいて優れた延命効果を示した。なお、イリノテカンは
悪性腫瘍の転移抑制又は再発予防薬としては知られてお
らず、単にカンプトテシン誘導体の一薬物として試験に
供した。
【００４３】実験例２(ＨＴ−２９転移モデル)
ＨＴ−２９細胞(ヒト大腸癌)の２ｍｍ2切片を、１００
ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１０
匹)の盲腸に移植した。検体(後記製造例１で得られた化
合物(化合物Ａ)、後記製造例４で得られた化合物(化合
物Ｂ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−１１))を生理食塩水に
溶解し、下記表２に示される各投与量を、腫瘍移植後１
５、１９、２３及び２５日後に静脈内投与した。一方、
検体非投与群(Control)には、生理食塩水を投与した。
腫瘍移植８４日後に各臓器への転移の有無を確認した。
結果は下記表２の通りである。
ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１０
匹)の盲腸に移植した。検体(後記製造例１で得られた化
合物(化合物Ａ)、後記製造例４で得られた化合物(化合
物Ｂ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−１１))を生理食塩水に
溶解し、下記表２に示される各投与量を、腫瘍移植後１
５、１９、２３及び２５日後に静脈内投与した。一方、
検体非投与群(Control)には、生理食塩水を投与した。
腫瘍移植８４日後に各臓器への転移の有無を確認した。
結果は下記表２の通りである。
【００４４】
【表２】
【００４５】実験例３(ＨＴ−２９転移モデル)
ＨＴ−２９細胞(ヒト大腸癌)の２ｍｍ2切片を、１００
ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１０
匹)の盲腸に移植した。腫瘍移植後４９日後にリンパ節
への腫瘍転移が確認されたので、検体(後記製造例１で
得られた化合物(化合物Ａ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−
１１))を生理食塩水に溶解し、下記表３に示される各投
与量を、腫瘍移植後５１、５５、５９及び６３日後に静
脈内投与した。一方、検体非投与群(Control)には生理
食塩水を投与した。腫瘍移植８４日後に各臓器への転移
の有無を確認した。結果は下記表３の通りである。
ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１０
匹)の盲腸に移植した。腫瘍移植後４９日後にリンパ節
への腫瘍転移が確認されたので、検体(後記製造例１で
得られた化合物(化合物Ａ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−
１１))を生理食塩水に溶解し、下記表３に示される各投
与量を、腫瘍移植後５１、５５、５９及び６３日後に静
脈内投与した。一方、検体非投与群(Control)には生理
食塩水を投与した。腫瘍移植８４日後に各臓器への転移
の有無を確認した。結果は下記表３の通りである。
【００４６】
【表３】
【００４７】実験例４(Ｈ４６０転移モデル)
４６０細胞(ヒト非小細胞肺癌)の２ｍｍ2切片を、１０
０ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１
０匹)の左の肺に移植した。他の対照群における腫瘍移
植後１４日目に転移が認められたので、検体(後記製造
例１で得られた化合物(化合物Ａ)、後記製造例４で得ら
れた化合物(化合物Ｂ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−１
１))を生理食塩水に溶解し、下記表４に示される各投与
量を、腫瘍移植後１４、１８、２２及び２６日後に静脈
内投与した。一方、検体非投与群(Control)には、生理
食塩水を投与した。腫瘍移植３６日後に各臓器への転移
の有無を確認した。結果は下記表４の通りである。
０ＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ雌性マウス(５〜６週齢、１群１
０匹)の左の肺に移植した。他の対照群における腫瘍移
植後１４日目に転移が認められたので、検体(後記製造
例１で得られた化合物(化合物Ａ)、後記製造例４で得ら
れた化合物(化合物Ｂ)及びイリノテカン(ＣＰＴ−１
１))を生理食塩水に溶解し、下記表４に示される各投与
量を、腫瘍移植後１４、１８、２２及び２６日後に静脈
内投与した。一方、検体非投与群(Control)には、生理
食塩水を投与した。腫瘍移植３６日後に各臓器への転移
の有無を確認した。結果は下記表４の通りである。
【００４８】
【表４】
【００４９】製造例
製造例１
ＣＭ−Ｄｅｘｔｒａｎ−７−エチル−１０−[３'−(グ
リシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの製造：
リシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシンの製造：
【化５】
[ＣＭ−Ｄｅｘｔｒａｎは、カルボキシメチルデキスト
ランを表す。以下、同様]
ランを表す。以下、同様]
【００５０】(１)１０−(３'−アミノプロピルオキシ)
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩５００
ｍｇをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシ
カルボニル−グリシル−グリシル−グリシン３４５ｍ
ｇ、Ｎ−メチルモルホリン１２１ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１６１ｍｇおよび１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
２２８ｍｇを順次加え、一夜攪拌した。析出した生成物
を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して、淡黄色泡状粉末を得た。ノルマルプロパノ
ールから再結晶し、無色結晶の７−エチル−１０−[３'
−(ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−グ
リシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテ
シンを６６３ｍｇ得た。融点：１５７−１５９℃
−７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩５００
ｍｇをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、ｔ−ブトキシ
カルボニル−グリシル−グリシル−グリシン３４５ｍ
ｇ、Ｎ−メチルモルホリン１２１ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１６１ｍｇおよび１−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
２２８ｍｇを順次加え、一夜攪拌した。析出した生成物
を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して、淡黄色泡状粉末を得た。ノルマルプロパノ
ールから再結晶し、無色結晶の７−エチル−１０−[３'
−(ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−グ
リシルアミノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテ
シンを６６３ｍｇ得た。融点：１５７−１５９℃
【００５１】(２)７−エチル−１０−[３'−(ｔ−ブト
キシカルボニル−グリシル−グリシル−グリシルアミ
ノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン３.８
６ｇを精製水６４ｍｌに乳濁させ、６Ｎ塩酸水溶液３２
ｍｌを加え、室温にて攪拌しながら２時間反応後、溶媒
を濃縮し、ノルマルプロパノールを加え、粉末を析出さ
せる。粉末を濾取したのち、ノルマルプロパノール水よ
り再結晶すると、黄色結晶の７−エチル−１０−[３'−
(グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を２.５６ｇ得
た。
キシカルボニル−グリシル−グリシル−グリシルアミ
ノ)プロピルオキシ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン３.８
６ｇを精製水６４ｍｌに乳濁させ、６Ｎ塩酸水溶液３２
ｍｌを加え、室温にて攪拌しながら２時間反応後、溶媒
を濃縮し、ノルマルプロパノールを加え、粉末を析出さ
せる。粉末を濾取したのち、ノルマルプロパノール水よ
り再結晶すると、黄色結晶の７−エチル−１０−[３'−
(グリシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキ
シ]−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩を２.５６ｇ得
た。
【００５２】(３)ＣＭ−デキストラン・ナトリウム塩
(ＣＭ化度＝０.４４)５０ｇを水２.５リットルに溶解
し、１５℃にて攪拌しながら、０.２Ｎ塩酸水を用い
て、ｐＨ５.０とした後、７−エチル−１０−[３'−(グ
リシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩４.０１ｇを加える。
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩５０ｇを加え、その間反応液のｐＨを
５.０−５.５に保つ(０.２Ｎ塩酸を使用)。１５℃にて
攪拌しながら１時間反応後、精製水で全量１０リットル
まで希釈し、ｐＨ４.０以上を維持しながら限外濾過モ
ジュール(旭化成、ＡＣＰ−１０１０)を用いて低分子分
画を除去した後、ｐＨを８に調整し(０.１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を使用)、イオン交換樹脂ＭＳＣ−１(Na t
ype, Dowex社製)に附す。目的物を含むフラクションを
濃縮後、フィルター濾過(０.４５μｍ)し、攪拌しなが
らエタノール１０リットルと混合し、４０ｍｌの３Ｍ食
塩水を攪拌下滴下して沈殿を生成した。沈殿を濾取して
集め、精製水２ｌリットルに溶解して、０.２Ｎ塩酸水
にてｐＨ４.０とした後、ｐＨ４.０を保ちながら再度限
外濾過に附す。全量１.５リットルまで溶媒を濃縮後、
フィルター濾過(０.４５μｍ)し、攪拌しながらエタノ
ール９リットルと混合し、３５ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌
下滴下して沈殿を生成した。沈殿を濾取して集め、エタ
ノール、アセトンの順に溶媒洗浄し、減圧乾燥して淡黄
色粉末状の目的物５４.９ｇを得る。３６７.５ｎｍにお
ける吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩として求
めた含量は４.２％である。ＧＰＣ(ゲル浸透カラムクロ
マトグラフィー)分析による分析の結果、求められる平
均分子量は１２１ｋＤａ、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１.４
７である。
(ＣＭ化度＝０.４４)５０ｇを水２.５リットルに溶解
し、１５℃にて攪拌しながら、０.２Ｎ塩酸水を用い
て、ｐＨ５.０とした後、７−エチル−１０−[３'−(グ
リシル−グリシル−グリシルアミノ)プロピルオキシ]−
(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩４.０１ｇを加える。
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩５０ｇを加え、その間反応液のｐＨを
５.０−５.５に保つ(０.２Ｎ塩酸を使用)。１５℃にて
攪拌しながら１時間反応後、精製水で全量１０リットル
まで希釈し、ｐＨ４.０以上を維持しながら限外濾過モ
ジュール(旭化成、ＡＣＰ−１０１０)を用いて低分子分
画を除去した後、ｐＨを８に調整し(０.１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を使用)、イオン交換樹脂ＭＳＣ−１(Na t
ype, Dowex社製)に附す。目的物を含むフラクションを
濃縮後、フィルター濾過(０.４５μｍ)し、攪拌しなが
らエタノール１０リットルと混合し、４０ｍｌの３Ｍ食
塩水を攪拌下滴下して沈殿を生成した。沈殿を濾取して
集め、精製水２ｌリットルに溶解して、０.２Ｎ塩酸水
にてｐＨ４.０とした後、ｐＨ４.０を保ちながら再度限
外濾過に附す。全量１.５リットルまで溶媒を濃縮後、
フィルター濾過(０.４５μｍ)し、攪拌しながらエタノ
ール９リットルと混合し、３５ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌
下滴下して沈殿を生成した。沈殿を濾取して集め、エタ
ノール、アセトンの順に溶媒洗浄し、減圧乾燥して淡黄
色粉末状の目的物５４.９ｇを得る。３６７.５ｎｍにお
ける吸収により１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシン塩酸塩として求
めた含量は４.２％である。ＧＰＣ(ゲル浸透カラムクロ
マトグラフィー)分析による分析の結果、求められる平
均分子量は１２１ｋＤａ、多分散度Ｍｗ／Ｍｎは１.４
７である。
【００５３】製造例２
ＣＭ−Ｄｅｘｔｒａｎ−１３−[(２'Ｒ,３'Ｓ)−３'−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３'−フェニル−
２'−Ｏ−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−イソセリ
ニル]−１０−デアシル バッカチン ＩＩＩの製造：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３'−フェニル−
２'−Ｏ−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−イソセリ
ニル]−１０−デアシル バッカチン ＩＩＩの製造：
【化６】
[Ｂｚは、ベンゾイル基を表す。以下、同様]
【００５４】２００８ｍｇのＣＭ−デキストラン(ＣＭ
化度０.４７、平均分子量１７０ｋＤａ)を純水９０ｍｌ
に攪拌溶解後、１１９ｍｇの１３−[(２'Ｒ,３'Ｓ)−
３'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３'−フェニ
ル−２'−Ｏ−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−イソ
セリニル]−１０−デアシル バッカチン ＩＩＩ メシレ
ートとジメチルホルムアミド９０ｍｌを加えさらに攪拌
溶解した。４.０ｇの２−エトキシ−１(２Ｈ)−キノリ
ンカルボン酸を攪拌しながら加え、一夜室温にて攪拌反
応した。反応液をエタノール７２０ｍｌに攪拌しながら
加え、１.８ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌下滴下して沈殿を
生成した。遠心分離後、沈殿物を水２００ｍｌに溶解
し、０.２規定水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整
後、エタノール８００ｍｌに攪拌しながら加え、４ｍｌ
の３Ｍ食塩水を攪拌下滴下して沈殿を生成した。沈殿物
を遠心分離、沈殿を製造例１(３)と同様の方法で精製
し、６００ｍｇ白色粉末状目的物を得た。 薬物含量：２.４％(ＵＶ法(λ＝２７６ｎｍ))。
化度０.４７、平均分子量１７０ｋＤａ)を純水９０ｍｌ
に攪拌溶解後、１１９ｍｇの１３−[(２'Ｒ,３'Ｓ)−
３'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３'−フェニ
ル−２'−Ｏ−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−イソ
セリニル]−１０−デアシル バッカチン ＩＩＩ メシレ
ートとジメチルホルムアミド９０ｍｌを加えさらに攪拌
溶解した。４.０ｇの２−エトキシ−１(２Ｈ)−キノリ
ンカルボン酸を攪拌しながら加え、一夜室温にて攪拌反
応した。反応液をエタノール７２０ｍｌに攪拌しながら
加え、１.８ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌下滴下して沈殿を
生成した。遠心分離後、沈殿物を水２００ｍｌに溶解
し、０.２規定水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に調整
後、エタノール８００ｍｌに攪拌しながら加え、４ｍｌ
の３Ｍ食塩水を攪拌下滴下して沈殿を生成した。沈殿物
を遠心分離、沈殿を製造例１(３)と同様の方法で精製
し、６００ｍｇ白色粉末状目的物を得た。 薬物含量：２.４％(ＵＶ法(λ＝２７６ｎｍ))。
【００５５】製造例３
ＣＭ−Ｄｅｘｔｒａｎ−２'−Ｏ−フェニルアラニル−
グリシル−タキソールの製造：
グリシル−タキソールの製造：
【化７】
１.２９４ｇのＣＭ−デキストラン(ＣＭ化度０.４７、
平均分子量１７０ｋＤａ)を純水７０ｍｌに攪拌溶解
後、７７ｍｇの２'−Ｏ−フェニルアラニル−グリシル
−タキソール メシレートとジメチルホルムアミド７０
ｍｌを加えさらに攪拌溶解した。２.５９ｇの２−エト
キシ−１(２Ｈ)−キノリンカルボン酸を攪拌しながら加
え、一夜室温にて攪拌反応した。反応液をエタノール７
００ｍｌに攪拌しながら加え、１.４ｍｌの３Ｍ食塩水
を攪拌下滴下して沈殿を生成した。遠心分離後、沈殿物
を水２４０ｍｌに溶解し、エタノール１２００ｍｌと攪
拌しながら混合し、４.８ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌下滴
下して沈殿を生成した。同様の方法でさらに３回沈殿精
製を繰り返し、７４６ｍｇ白色粉末状目的物を得た。薬
物含量：４.８％(ＵＶ法(λ＝２７３ｎｍ))。
平均分子量１７０ｋＤａ)を純水７０ｍｌに攪拌溶解
後、７７ｍｇの２'−Ｏ−フェニルアラニル−グリシル
−タキソール メシレートとジメチルホルムアミド７０
ｍｌを加えさらに攪拌溶解した。２.５９ｇの２−エト
キシ−１(２Ｈ)−キノリンカルボン酸を攪拌しながら加
え、一夜室温にて攪拌反応した。反応液をエタノール７
００ｍｌに攪拌しながら加え、１.４ｍｌの３Ｍ食塩水
を攪拌下滴下して沈殿を生成した。遠心分離後、沈殿物
を水２４０ｍｌに溶解し、エタノール１２００ｍｌと攪
拌しながら混合し、４.８ｍｌの３Ｍ食塩水を攪拌下滴
下して沈殿を生成した。同様の方法でさらに３回沈殿精
製を繰り返し、７４６ｍｇ白色粉末状目的物を得た。薬
物含量：４.８％(ＵＶ法(λ＝２７３ｎｍ))。
【００５６】製造例４
カルボキシメチルデキストランポリアルコール−(１Ｓ,
９Ｓ)−１−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシルアミノ)−９−エチル−５−フルオロ−２,
３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１
２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]インドリジ
ノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジ
オンの製造： (１)(１Ｓ,９Ｓ)−１−(ｔ−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ)−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９
−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄ
ｅ]ピラノ[３'，４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]
キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンの製造
９Ｓ)−１−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニ
ル−グリシルアミノ)−９−エチル−５−フルオロ−２,
３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１
２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]インドリジ
ノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジ
オンの製造： (１)(１Ｓ,９Ｓ)−１−(ｔ−ブトキシカルボニル−グリ
シル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミ
ノ)−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９
−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄ
ｅ]ピラノ[３'，４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]
キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンの製造
【化８】
(１Ｓ，９Ｓ）−１−アミノ−９−エチル−５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イ
ンドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオン塩酸塩(１６７ｍｇ；０.３５４ｍｍｏｌ)、
ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシン(４６３ｍｇ；１.０６ｍｍｏ
ｌ)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物
(ＨＯＢＴ)(１４３ｍｇ；１.０６ｍｍｏｌ)のジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)溶液(１０ｍｌ)に１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤ
Ｃ)塩酸塩（２７０ｍｇ；１.４２ｍｍｏｌ)、トリエチ
ルアミン(１４８μｌ；１.０６ｍｍｏｌ)及び４−ジメ
チルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(５ｍｇ；０.０４ｍｍｏ
ｌ)を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、溶
媒を減圧留去した。残査をクロロホルムに溶解し、該溶
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜１０：１)で精製して、標記化
合物(２２８ｍｇ、Ｙ＝７５％)を淡黄色固体として得
た。 ＩＲ(Nujol)；３２９０,１７１０,１６５５ｃｍ-1 ＥＳＩ−ＭＳ;８５４(Ｍ＋Ｈ)
ロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イ
ンドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオン塩酸塩(１６７ｍｇ；０.３５４ｍｍｏｌ)、
ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル−グリシル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−グリシン(４６３ｍｇ；１.０６ｍｍｏ
ｌ)及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物
(ＨＯＢＴ)(１４３ｍｇ；１.０６ｍｍｏｌ)のジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)溶液(１０ｍｌ)に１−(３−ジメ
チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(ＥＤ
Ｃ)塩酸塩（２７０ｍｇ；１.４２ｍｍｏｌ)、トリエチ
ルアミン(１４８μｌ；１.０６ｍｍｏｌ)及び４−ジメ
チルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(５ｍｇ；０.０４ｍｍｏ
ｌ)を加えた。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、溶
媒を減圧留去した。残査をクロロホルムに溶解し、該溶
液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜１０：１)で精製して、標記化
合物(２２８ｍｇ、Ｙ＝７５％)を淡黄色固体として得
た。 ＩＲ(Nujol)；３２９０,１７１０,１６５５ｃｍ-1 ＥＳＩ−ＭＳ;８５４(Ｍ＋Ｈ)
【００５７】(２)(１Ｓ,９Ｓ)−１−(グリシル−グリシ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)−９−エ
チル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキ
シ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ
[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−
１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンの製造：
ル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)−９−エ
チル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキ
シ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ
[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−
１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンの製造：
【化９】
(１Ｓ,９Ｓ)−１−(ｔ−ブトキシカルボニル−グリシル
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)
−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]
ピラノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノ
リン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン(２２０ｍｇ；
０.２５８ｍｍｏｌ)のジオキサン溶液(４ｍｌ)に氷浴中
攪拌下に４Ｎ塩化水素―ジオキサン溶液(６ｍｌ)を加え
た。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物にジ
エチルエーテル(３０ｍｌ)を加え、室温で１時間攪拌し
た。析出物を濾取し、乾燥して、標記化合物(１７６ｍ
ｇ，Ｙ＝８６％)を黄色粉末として得た。 ＩＲ(Nujol); 3250, 1745, 1660, 1605, 1535 cm-1 ＥＳＩ−ＭＳ;７５４(Ｍ＋Ｈ)
−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)
−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−
ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]
ピラノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノ
リン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン(２２０ｍｇ；
０.２５８ｍｍｏｌ)のジオキサン溶液(４ｍｌ)に氷浴中
攪拌下に４Ｎ塩化水素―ジオキサン溶液(６ｍｌ)を加え
た。混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物にジ
エチルエーテル(３０ｍｌ)を加え、室温で１時間攪拌し
た。析出物を濾取し、乾燥して、標記化合物(１７６ｍ
ｇ，Ｙ＝８６％)を黄色粉末として得た。 ＩＲ(Nujol); 3250, 1745, 1660, 1605, 1535 cm-1 ＥＳＩ−ＭＳ;７５４(Ｍ＋Ｈ)
【００５８】(３)デキストランポリアルコール(PA-Dext
ran)の製造：３リットル三頚丸底フラスコに酢酸緩衝液
(０.１Ｍ，ｐＨ５.５)(１０００ｍｌ)を加えた。デキス
トラン Ｔ−５００TM(１０.０ｇ，Amersham Pharmacia
Biotech AB)を室温で少量づつ３０分間かけて緩衝液に
加えた。攪拌を透明な液が得られるまで(約３０分)行
い、その後水浴中で５℃(内温)まで冷却した。１リット
ルフラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム(３３.０ｇ)及び
水(１０００ｍｌ)を加え、室温で攪拌し、その後５℃に
冷却した。上記デキストラン溶液に５℃にて上記過ヨウ
素酸ナトリウム溶液を攪拌しながら加え、反応温度を５
日間５℃に保つと共に暗所に保存した。過剰の過ヨウ素
酸ナトリウムを除去するため、エチレングリコール(１
０ｍｌ)を加え、さらに５℃で２時間攪拌した。反応混
合物を３℃に冷却し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を６
℃以下となるように調節しながら滴下した(反応混合物
のｐＨが９以上)。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム(１４ｇ)を攪拌しながら少量づつ加え、５℃で終夜攪
拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去するため
３〜６℃で酢酸を加えて反応混合物のｐＨを５．５以下
に調節し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を８Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７.８前後に調節した。反
応混合物を水に対して透析(SpectoraTM/Por 3 membran
e，Molecule weight cutoff ＜３５００)した後、凍結
乾燥して、デキストランポリアルコール(８.３４ｇ)を
無定形粉末として得た。 (４)カルボキシメチルデキストランポリアルコール(Ｃ
Ｍ−ＰＡ−Ｄｅｘｔｒａｎ)の製造：５００ｍｌ三頚丸
底フラスコに水(１５５ｍｌ)を加え、さらにデキストラ
ンポリアルコール(５.１８ｇ)を室温で攪拌しながら１
０分間かけて加えた。透明溶液が得られるまで攪拌(１
０〜３０分間)した。水酸化ナトリウム（ペレット状、
９７.０％、２１.８ｇ)を少量づつデキストランポリア
ルコール溶液に攪拌しながら加えた。その際、内温は、
氷浴を用いて３０〜４０℃に保った。反応フラスコを水
浴に浸して３０℃で攪拌した。クロロ酢酸(３１.１ｇ）
を少量づつ反応混合物に攪拌しながら３０〜４０℃で加
えた。添加完了後、水浴中で３０℃で攪拌を２０時間続
けた。反応混合物を氷浴中に冷却し、攪拌しながら酢酸
を加えて中性とした(ｐＨを９以下とする)。水(１６０
ｍｌ)を加え、溶液を水に対して透析(SpectoraTM/Por3
membrane, Molecule weight cutoff＜３５００)し、凍
結乾燥してカルボキシメチルデキストランポリアルコー
ル(６.５３ｇ)を無定形粉末として得た。 (５)カルボキシメチルデキストランポリアルコール−
(１Ｓ,９Ｓ)−１−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−グリシルアミノ)−９−エチル−５−フルオ
ロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イ
ンドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオンの製造：１００ｍｌ丸底フラスコに水(４０
ｍｌ)を加え、さらにカルボキシメチルデキストランポ
リアルコール(１.０ｇ)を室温で攪拌しながら５分間か
けて加えた。攪拌を透明な溶液が得られるまで(３０分
間)続けた。さらに、(１Ｓ,９Ｓ)−１−(グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)−９
−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラ
ノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン
−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンのジメチルホルムア
ミド溶液(１００ｍｇ／１０ｍｌ)を攪拌しながら加え、
ついでジメチルホルムアミド１５ｍｌを加え、さらに１
０分間攪拌した。２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)のジメチルホ
ルムアミド溶液(１.０ｇ／１０ｍｌ)を室温で攪拌しな
がら滴下し、さらに１８時間攪拌した。反応混合物を水
に対して透析(SpectoraTM/Por 3 membrane, Molecule w
eight cutoff <3500)し、さらに陽イオン交換カラム(Bi
oRad AGTM MP-50 カラム、Na type, 30 ml)を通して精
製した。主要な画分を水に対して透析(SpectoraTM/Por
3 membrane, Molecule weightcutoff <3500)し、凍結乾
燥して粗生成物を得た。粗生成物をアセトンで粉末化
後、濾取、乾燥して目的物(９０４ｍｇ)を淡黄色粉末と
して得た。
ran)の製造：３リットル三頚丸底フラスコに酢酸緩衝液
(０.１Ｍ，ｐＨ５.５)(１０００ｍｌ)を加えた。デキス
トラン Ｔ−５００TM(１０.０ｇ，Amersham Pharmacia
Biotech AB)を室温で少量づつ３０分間かけて緩衝液に
加えた。攪拌を透明な液が得られるまで(約３０分)行
い、その後水浴中で５℃(内温)まで冷却した。１リット
ルフラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム(３３.０ｇ)及び
水(１０００ｍｌ)を加え、室温で攪拌し、その後５℃に
冷却した。上記デキストラン溶液に５℃にて上記過ヨウ
素酸ナトリウム溶液を攪拌しながら加え、反応温度を５
日間５℃に保つと共に暗所に保存した。過剰の過ヨウ素
酸ナトリウムを除去するため、エチレングリコール(１
０ｍｌ)を加え、さらに５℃で２時間攪拌した。反応混
合物を３℃に冷却し、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を６
℃以下となるように調節しながら滴下した(反応混合物
のｐＨが９以上)。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウ
ム(１４ｇ)を攪拌しながら少量づつ加え、５℃で終夜攪
拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを除去するため
３〜６℃で酢酸を加えて反応混合物のｐＨを５．５以下
に調節し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を８Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７.８前後に調節した。反
応混合物を水に対して透析(SpectoraTM/Por 3 membran
e，Molecule weight cutoff ＜３５００)した後、凍結
乾燥して、デキストランポリアルコール(８.３４ｇ)を
無定形粉末として得た。 (４)カルボキシメチルデキストランポリアルコール(Ｃ
Ｍ−ＰＡ−Ｄｅｘｔｒａｎ)の製造：５００ｍｌ三頚丸
底フラスコに水(１５５ｍｌ)を加え、さらにデキストラ
ンポリアルコール(５.１８ｇ)を室温で攪拌しながら１
０分間かけて加えた。透明溶液が得られるまで攪拌(１
０〜３０分間)した。水酸化ナトリウム（ペレット状、
９７.０％、２１.８ｇ)を少量づつデキストランポリア
ルコール溶液に攪拌しながら加えた。その際、内温は、
氷浴を用いて３０〜４０℃に保った。反応フラスコを水
浴に浸して３０℃で攪拌した。クロロ酢酸(３１.１ｇ）
を少量づつ反応混合物に攪拌しながら３０〜４０℃で加
えた。添加完了後、水浴中で３０℃で攪拌を２０時間続
けた。反応混合物を氷浴中に冷却し、攪拌しながら酢酸
を加えて中性とした(ｐＨを９以下とする)。水(１６０
ｍｌ)を加え、溶液を水に対して透析(SpectoraTM/Por3
membrane, Molecule weight cutoff＜３５００)し、凍
結乾燥してカルボキシメチルデキストランポリアルコー
ル(６.５３ｇ)を無定形粉末として得た。 (５)カルボキシメチルデキストランポリアルコール−
(１Ｓ,９Ｓ)−１−(グリシル−グリシル−Ｌ−フェニル
アラニル−グリシルアミノ)−９−エチル−５−フルオ
ロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−
１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラノ[３',４'：６,７]イ
ンドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５
Ｈ)−ジオンの製造：１００ｍｌ丸底フラスコに水(４０
ｍｌ)を加え、さらにカルボキシメチルデキストランポ
リアルコール(１.０ｇ)を室温で攪拌しながら５分間か
けて加えた。攪拌を透明な溶液が得られるまで(３０分
間)続けた。さらに、(１Ｓ,９Ｓ)−１−(グリシル−グ
リシル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシルアミノ)−９
−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒド
ロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]ピラ
ノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン
−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンのジメチルホルムア
ミド溶液(１００ｍｇ／１０ｍｌ)を攪拌しながら加え、
ついでジメチルホルムアミド１５ｍｌを加え、さらに１
０分間攪拌した。２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)のジメチルホ
ルムアミド溶液(１.０ｇ／１０ｍｌ)を室温で攪拌しな
がら滴下し、さらに１８時間攪拌した。反応混合物を水
に対して透析(SpectoraTM/Por 3 membrane, Molecule w
eight cutoff <3500)し、さらに陽イオン交換カラム(Bi
oRad AGTM MP-50 カラム、Na type, 30 ml)を通して精
製した。主要な画分を水に対して透析(SpectoraTM/Por
3 membrane, Molecule weightcutoff <3500)し、凍結乾
燥して粗生成物を得た。粗生成物をアセトンで粉末化
後、濾取、乾燥して目的物(９０４ｍｇ)を淡黄色粉末と
して得た。
【００５９】
【発明の効果】本発明の組成物は、リンパ節や肝臓など
の癌転移部位へ高く集積し、正常組織へ影響することな
く、腫瘍細胞の増殖を抑制する作用を有するため、悪性
腫瘍の転移抑制(特にリンパ節転移抑制または肝転移抑
制)または再発予防用組成物として有用である。さらに
本発明の組成物は、転移発症前のみならず、転移発症後
のいずれも効果を示し、従って、局所療法(手術、放射
線療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法)後の
悪性腫瘍の転移抑制または再発予防にも有用である。
の癌転移部位へ高く集積し、正常組織へ影響することな
く、腫瘍細胞の増殖を抑制する作用を有するため、悪性
腫瘍の転移抑制(特にリンパ節転移抑制または肝転移抑
制)または再発予防用組成物として有用である。さらに
本発明の組成物は、転移発症前のみならず、転移発症後
のいずれも効果を示し、従って、局所療法(手術、放射
線療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法)後の
悪性腫瘍の転移抑制または再発予防にも有用である。
【図１】 Ｍ５０７６肝転移モデルにおける腫瘍移植後
の日数と生存匹数を示したものである。
の日数と生存匹数を示したものである。
Claims (9)
- 【請求項１】 カルボキシル基を有する多糖類と抗腫瘍
活性を有する薬物とが、アミノ酸もしくは２〜８個の同
一または異なるアミノ酸を含んでなるペプチドを介して
結合している多糖誘導体またはその塩を有効成分として
なる悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物。 - 【請求項２】 抗腫瘍活性を有する薬物が、一般式[Ｉ] 【化１】 [式中、Ｒ1は置換または非置換低級アルキル基、Ｘ1は
式：−ＮＨＲ2(Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を
表す)で示される基、Ａｌｋは酸素原子が介在している
こともある炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキレ
ン基を表す]又は、一般式[ＩＩ] 【化２】 [式中、Ｒ2〜Ｒ6は、隣接する２つが互いに結合して低
級アルキレン基を形成し、その低級アルキレン基のいず
れかの炭素原子にアミノ基が置換しており、残りの３つ
が水素原子、低級アルキル基またはハロゲン原子である
ことを表す]で示されるカンプトテシン誘導体である請
求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 カルボキシル基を有する多糖類が、カル
ボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストランまたはカルボキシ
−Ｃ1-4アルキルデキストランポリアルコールである請
求項１または２記載の組成物。 - 【請求項４】 カルボキシル基を有する多糖類が、カル
ボキシ−Ｃ1-4アルキルデキストランである請求項１ま
たは２記載の組成物。 - 【請求項５】 ペプチドが、グリシル−グリシル−Ｌ−
もしくはＤ−フェニルアラニル−グリシン、グリシル−
グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−
グリシル−グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−
グリシル−グリシル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−フェ
ニルアラニル−グリシン、Ｌ−もしくはＤ−チロシル−
グリシン、Ｌ−もしくはＤ−ロイシル−グリシン、Ｌ−
もしくはＤ−フェニルアラニル−シトルリンまたはＬ−
もしくはＤ−バリル−シトルリンである請求項１、２、
３または４記載の組成物。 - 【請求項６】 カルボキシル基を有する多糖類がカルボ
キシメチル化されたデキストランであり、抗腫瘍活性を
有する薬物が、１０−(３'−アミノプロピルオキシ)−
７−エチル−(２０Ｓ)−カンプトテシンであり、ペプチ
ドがグリシル−グリシル−グリシンである請求項１記載
の組成物。 - 【請求項７】 カルボキシル基を有する多糖類がカルボ
キシ−Ｃ1-4アルキルデキストランポリアルコールであ
り、抗腫瘍活性を有する薬物が、(１Ｓ,９Ｓ)−１−ア
ミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−
９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ[ｄ
ｅ]ピラノ[３',４'：６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キ
ノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオンであり、ペプ
チドがグリシル−グリシル−Ｌ−もしくはＤ−フェニル
アラニル−グリシンである請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 悪性腫瘍の転移抑制用組成物である請求
項１〜７のいずれか１項記載の組成物。 - 【請求項９】 悪性腫瘍の再発予防用組成物である請求
項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002239094A JP2003137818A (ja) | 2001-08-21 | 2002-08-20 | 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001249717 | 2001-08-21 | ||
| JP2001-249717 | 2001-08-21 | ||
| JP2002239094A JP2003137818A (ja) | 2001-08-21 | 2002-08-20 | 悪性腫瘍の転移抑制または再発予防用組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003137818A true JP2003137818A (ja) | 2003-05-14 |
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007529554A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | プロ−ファーマシューティカルズ，インク． | 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 |
| JP2015057974A (ja) * | 2013-09-18 | 2015-03-30 | 学校法人順天堂 | 患者原発性大腸癌の個別化転移モデルマウスの作製方法 |
-
2002
- 2002-08-20 JP JP2002239094A patent/JP2003137818A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007529554A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | プロ−ファーマシューティカルズ，インク． | 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 |
| JP2015057974A (ja) * | 2013-09-18 | 2015-03-30 | 学校法人順天堂 | 患者原発性大腸癌の個別化転移モデルマウスの作製方法 |
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