JP2007529554A - 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一つの局面では、ポリサッカライドは、天然のポリマー、または半合成ポリマーであって、1種以上の抗ガン化学療法剤によって特異的に架橋結合されるポリマーの物理的および化学的処理によって獲得される。もう一つの局面は、ガン組織を含む病的組織に向けて、ポリサッカライドを化学療法剤と共に運ぶ効果的な搬送法である。
【選択図】なし
Description
天然ポリマーを物理・化学的に修飾することによって、抗ガン剤を、多価リガンド結合ポリサッカライドに対して化学的に架橋結合させることが可能である。処理前、ポリサッカライドは、通常、多数のサッカライド分枝、例えば、グルコース、アラビノース、ガラクトース等から成る分枝(これらの分枝は、中性モノサッカライド、例えば、ラムノースを介してバックボーンに接続される)を持ち、約40kDから約2000kDの範囲に渡る分子量を持つ。これらの分子はさらに、(ウロン酸残基の)僅かに10%から約90%もの範囲に渡ってエステル化することの可能なウロン酸サッカライド・バックボーンを含むことが可能である。この多数分枝自体も、サッカライドの多数分枝を有してもよく、またこの多数分枝も要すれば随意に中性サッカライドおよび中性サッカライド誘導体を含んでもよい。
(a)薬剤の後段結合
糖ペプチドを、市販のトリペプチドエステル(H-Gly-Gly-Gly-OEt、Bachem、H-3350,0250)と、ガラクト-ラムノガラクツラン(eRG)(60%エステル化、20kDa)と接合することによって調製し、その後、脱保護し、パクリタキセルと結合させた(2’-OH)。
DIC/DMAP/DMFを用いてパクリタキセルをBoc-Gly-Gly-Gly-OH(Bachem, A-4380.0005)に結合し、末端のアミノ基をTFA/DCMによって脱保護し、最後にEDC/DMFまたは水(可溶性に応じて)を用いてeRGと接合する過程が下記に具体的に記述される。
ここに記載されるのは、天然のラムノガラクタンの、任意のサイズへの調節的縮小、および物理・化学的処理、すなわち、酸性ポリサッカライド分子を特異的に脱重合し、分枝除去する、アルカリpHにおける時間依存性温度処理を含む処理の例である。例えば、開始ポリサッカライドを、pH10.0に滴定されたpHにおいて37℃で30分処理し、次に、これを室温まで冷却した。さらに温度を4℃に下げ、pHを3.2に下げると、得られたポリマーのより純粋な形での沈殿が促進されるので好ましい。さらに活発に攪拌し、温度を上昇させて処理すると(約55℃で1から24時間)、ポリマーバックボーンの加水分解が起こり、かつ、三次元構造が除去され、約1から約10個の糖質から成り、大部分ガラクトース末端基を有する二次分枝のみが残された。
(a)ヒドラジノ安息香酸-パクリタキセルシステム
下記の文献を参考としており、引用することによりこれらを本明細書に含める。Bull. Chem. Soc. Jpn., 1981, 2219。DCC/Et3N/DCMを用いる、4-ヒドラジノ安息香酸とBoc-グルタミン酸a-ベンジルエステルとの結合は、中等度の収率をもたらすことが明らかにされている(エステルとアミノ脱保護後において24%収率)。
ヒドラジノ安息香酸リンカー方策
この方策は、RGを4-ヒドラジン安息香酸と反応させて、次に、パクリタキセル(2’-OH)と結合させることを含む。
ヒドラジン安息香酸リンカー別手順
別方策としては、パクリタキセル(2’-OH)を、4-(Fmoc-ヒドラジノ)-安息香酸(Bachem、Q-2545.001)によってエステル化し、その後、脱保護し、e-RGと接合することが挙げられる。
下記に記載されるのは、天然のラムノガラクタンの、任意のサイズへの調節的縮小、および物理・化学的処理、すなわち、酸性ポリサッカライド分子を特異的に脱重合し、分枝除去する、アルカリpHにおける時間依存性温度処理を含む処理の例である。例えば、材料を、pH10.0において37℃で30分処理し、次に、これを室温まで冷却した。ポリマーが実質的に単離された形で沈殿されるのを促進するために、さらに温度を4℃に下げ、pHを3.2に下げた。この調製品を、温度を55℃に1から24時間上昇させて処理すると、ポリマーバックボーンの加水分解が起こり、かつ、三次元構造が除去され、事実上、約1から約10個の糖質から成り、大部分ガラクトース末端基を有する二次分枝のみが残された。
Boc-バリン-N-カルボキシアンヒドリド(市販されていない)およびDMAPを用いてバリン-20-O-カンプトテシンを調製し、その後、EDC/HOBt/DMFを用いて、バリン細胞傷害性接合体にアミノ酸を結合させた(米国特許第6,506,734および6,492,335号を参照、なお、これら特許の全教示を参照することにより本明細書に含める)。
DIC/DMAP/DCMを用いて、PEG-40D-ジカルボン酸を20-S-カンプトテシンに結合すると、モノおよびジエステルの混合物(1.35 eg/PEG)が得られた(米国特許第5,880,131号参照)。
トリペプチドリンカー組成物を生産するのには、下記の処理過程を用いることが可能である。市販のトリペプチドエステル(例えば、Gly-Gly-Gly-OEt、Bachem, H-3350.0250)を、ガラクト-ラムノガラクツラン(eRG)(60%エステル化、20kDa)を接合することによって糖ペプチドを調製し、その後、脱保護し、カンプトテシン(20-OH)と結合させた(実施例1に記載したものと同じ方法)。
下記に記載されるのは、天然のラムノガラクタンの、任意のサイズへの調節的縮小、および物理・化学的処理、すなわち、酸性ポリサッカライド分子を特異的に脱重合し、分枝除去する、アルカリpHにおける時間依存性温度処理を含む処理の例である。反応条件は、事実上pH10.0において37℃で30分の処理である。次に、室温に冷却し、さらに温度を4℃に下げ、pHを3.2に下げた。これは、ポリマーが実質的に単離された形で沈殿されるのを促進するためである。この調製品を、温度を約55℃に1から24時間上昇させて処理すると、ポリマーバックボーンの加水分解が起こり、かつ、三次元構造が除去され、約1から約10個の糖質から成り、大部分ガラクトース末端基を有する二次分枝のみが残された。
Cancer Research (2000) 2988および米国特許第5,837,673号に開示される方法と同様にして(これらの文書の全教示を、参照することによって本明細書に含める)、10-ヒドロキシカンプトテシン誘導体の接合体を製造した。先ず、炭素10において3-アミノプロピルエーテルを用いて10-ヒドロキシカンプトテシンの合成を実行した。Bocを保護基として用いて、このアミノ基に、トリ、またはそれよりも大きいペプチドを付着した。リガンド・ポリサッカライドへの結合は、pH=7.0-6.5においてカルボン酸に対しEDC/水によって一工程で実行した。
下記に記載されるのは、天然のラムノガラクタンの、任意のサイズへの調節的縮小、および物理・化学的処理、すなわち、酸性ポリサッカライド分子を特異的に脱重合し、分枝除去する、アルカリpHにおける時間依存性温度処理を含む処理の例である。開始材料を、pH10.0において37℃で30分処理した。次に、これを室温まで冷却した。ポリマーの沈殿を促進するために、さらに温度を4℃に下げ、pHを3.2に下げた。次に、この調製品を、温度を約55℃に1から24時間上昇させて処理すると、ポリマーバックボーンの加水分解が起こり、かつ、三次元構造が除去され、約1から約10個の糖質から成り、大部分ガラクトース末端基を有する二次分枝のみが残された。
抗ガン剤を化学的架橋結合(bDRUG)させた多価リガンド・ポリサッカライド(mLP)の効力を明らかにするために、本発明者達は、mLP-bDRUGの生物学的効力を証明するためにいくつかのインビトロおよびインビボ・アッセイを選んだ。転移の抑制は、通常培養中に凝集する細胞系統を用いて明らかにすることが可能である。mLP-bDRUGの存在下では、腫瘍細胞(例えば、結腸TH-29、メラノーマB16-F1)は分散したままで、ゆっくりした死亡が観察された。これらのアッセイには、B16-F1細胞、UV2237-10-3マウス線維肉腫細胞、HT1080ヒト線維肉腫細胞、およびA375ヒトメラノーマ細胞のような細胞系統を用いることが可能である。転移病巣の抑制および抹殺も転移アッセイによって証明することが可能である。このアッセイでは、その細胞表面においてガレクチン-3レベルの上昇を示す-これは、恐らく、腫瘍の内皮細胞接着に関連するものと思われる-MLL細胞が用いられる。
(i)インビトロ
化学的に架橋結合された抗ガン剤を有するポリサッカライド製剤を、従来技術においてガンに対して有効であることが既知な、その抗ガン剤の治療濃度において投与された。一つの例として、カンプトテシン-mLPが、1-10 mg/mL当量において、30から300 mg/m2/日の用量で投与された。腫瘍罹患動物で見られた結果から、例えば、前述のカンプトテシンは、60から600 mg/m2の用量において、1対5(モル/モル)の対ポリサッカライド比で化学的に結合することが示された。特に、結腸腫瘍罹患げっ歯類では、mLP-カンプトテシンによって、未結合薬剤に比べて、最大80%が毒性において改善を示すことが観察された。
(ii)インビトロ
パクリタキセル架橋結合-mLPの抗ガン効力を定量するためのアッセイを、標準型96ウェルプレートを用いて実施した。別様に言明しない限り、下記のアッセイは、前述のmLP-パクリタキセルを用いて行った。コントロールとしては、(i)ポリサッカライド単独、(ii)gal-、rha-、またはman-置換サッカライド、または、(iii)抗ガン剤単独が含まれた。ヒト結腸ガンHT-29における結果から、mLP架橋結合パクリタキセルは、mL当たりマイクログラムの濃度で活性を持ち、パクリタキセルの一般処方と等価であることが示された。
インビトロにおいて腫瘍細胞が同型凝集へ向かう性向と、インビボにおけるそれら腫瘍細胞の転移能力との間の相関を確かめるために、このアッセイを用いた。B16メラノーマ細胞集塊は、単一細胞に比べて、静注後により多くの肺コロニーを生産する。さらに、抗ガレクチン-3抗体は、アシアロフェツイン誘発による同型凝集を抑制することが示されている(Fidler, I.J. (1970) J. Natl. Cancer Inst., 45:77、なお、この文書の全教示を参照することにより本明細書に含める)。これは、細胞表面のガレクチン-3ポリペプチドが、糖タンパクの側鎖と相互作用を持った後に同型凝集の形成をもたらすことを示唆する。
96-ウェルプレートの組織培養ウェルをあらかじめ、Ca2+およびMg2+無添加リン酸バッファー生食液、pH7.2(CMF-PBS)に溶解したEHSラミニンにてコートし(2mg/ウェル)、4℃で一晩置き、かつ、残余のタンパク結合部位は、CMF-PBSに溶解した1%ウシ血清アルブミン(BSA)により室温で2時間ブロックした。細胞は、CMF-PBSに溶解した0.02%EDTAにて収集し、血清無添加DMEMに懸濁した。DMEMに懸濁した合計5x104個の細胞を、下記の物質を添加して、または添加しないで各ウェルに加えた。すなわち、1)各種濃度のパクリタキセル-mLP、2)各種濃度のリガンド・ポリサッカライド、および3)各種濃度の一般処方のパクリタキセルである。37℃で2時間から4時間インキュベーション後、非接着細胞をCMF-PBSで洗い流し、接着細胞をメタノールで固定し写真撮影した。接着細胞の相対数を、Zollner, T. et al., Anti-cancer Research (1993), vol. 13, pp. 923-930の手順に従って定量した。なお、この文書の全教示を参照することにより本明細書に含める。手短に言うと、細胞をメチレンブルーにて染色し、その後でHCl-エタノールを添加し、染料を放出した。次に、光学的濁度(650 hm)をプレートリーダーで測定した。
レクチンに対する結合は、膜表面の変化、膜透過性の変化と相関する。当業者にはよく知られているように、組み換えガレクチン-3は、アシアロフェツイン・アフィニティーカラムによる単一工程精製を通じて細菌細胞から抽出することが可能である。例えば、ラクトースによって溶出された組み換えガレクチン-3は、使用前に、CMF-PBSに対して大規模に透析された。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)-接合ウサギ抗ラットIgG+IgM、および、2,2’-アジノ-ジ(3-エチルベンズチアゾリン・スルフォン酸)(ABTS)基質キットは、Zymed、南サンフランシスコ、カリフォルニア州から購入することが可能である。B16-F1マウスメラノーマ細胞は、前述のようにダルベッコ改変イーグル最小必須培地(DMEM)における培養体として育成した。
細胞を、CMF-PBSに溶解した0.02% EDTAでばらばらにし、下記の物質を添加した、または添加しない完全DMEMに1x103細胞/mLで懸濁した。すなわち、1) 多価リガンド・ポリサッカライドに結合した各種濃度の細胞傷害性薬剤、2)各種濃度の多価リガンド・ポリサッカライド、および3)細胞傷害性薬剤単独である。細胞を37℃で30分インキュベートし、あらかじめ45℃に加熱した、蒸留水-完全DMEM(1:4, v/v)に溶解した1%アガロース溶液と1:1(v/v)混合した。次に、この混合液の2mL分液を、6-cm直径の皿においてあらかじめ鋳型形成された1%アガロース層の上に静置した。細胞を、37℃で14日間インキュベートし、CMF-PBSに溶解した2.6%グルタールアルデヒドを添加して固定した後に、形成されたコロニー数を倒立位相差顕微鏡にて定量した。
MAT-LyLu(MLL)サブ系統は、急速に増殖する、分化度の低い腺癌細胞系統である。細胞毒素結合リガンド・ポリサッカライドの存在下、または不在下における、Cr-標識MLL細胞の、ラット大動脈内皮(RAE)細胞の集密的単層に対する接着度を調べた。先ず、MLLおよびRAE細胞を、10%仔牛血清を添加したRPMI1640培養液にて育成した。RAE細胞を、組織培養ウェルにて集密となるまで育成した。合計2.4x106 MLL細胞を、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む血清無添加培養液2mLにおいて5 mCi Na5CrO4と共に37℃で30分インキュベートした。十分洗浄した後、ウェル当たり1x103 MLL細胞を、4回に渡ってRAE細胞単層に加えた。それぞれ独立に濃度を変えた、細胞毒素結合リガンド・ポリサッカライドと抗ガン剤との組み合わせの不在下、または存在下における、4℃90分でのMLL細胞付着を下記のように評価した。細胞は、冷却リン酸バッファー生食液で3回洗浄し、未結合細胞を除去し、次に、0.1 N NaOHに37℃で30分浸して可溶化した。この終了時点で各ウェルの放射能をβカウンターにて定量した。それぞれ独立に濃度を変えた、細胞毒素結合リガンド・ポリサッカライドと化学的に架橋結合された抗ガン剤の不在下、または存在下における、MLL細胞の、RAE細胞の集密単層に対する付着の時間経過を監視した。この監視結果に基づいて、MLL細胞のRAE細胞への付着に対する、細胞毒素結合リガンド・ポリサッカライド/抗ガン剤の抑制レベルを定量した。
(a)インビボにおけるR3327-MLL細胞の転移の抑制
前立腺ガンに関するDunning (R3327)の、ラット前立腺ガンモデルを、Dunning, W., Natl. Cancer Inst. Mono., (1963), vol. 12, pp. 351-369の記載する通りに、雄性ラットに見られる自発性腺癌から作製した。なお、この文書の全教示を参照することにより本明細書に含める。この一次腫瘍からいくつかのサブ系統を作製した。これらサブ系統は、Isaacs, J. et al., Cancer Res., (1978), vol. 38, pp. 4353-4359に記載されるように、様々な分化および転移能力を持つ。なお、この文書の全教示を参照することにより本明細書に含める。1x106 MLL細胞をラットの大腿に注入すると、Isaacs, J等(さらに、The Prostate, (1986), vol. 9, pp. 261-281; Pienta, K., et al., The Prostate, (1992), vol. 20, pp. 233-241も参照されたい、なお、これらの文書の全教示を参照することにより本明細書に含める)によって記載されるように、圧倒的な一次腫瘍負荷によって約25日以内に動物の死に至る。一次MLL腫瘍は、腫瘍細胞接種後約12日に転移を始めるので、この時点の前に下肢を切断することによって一次腫瘍を除去すると動物は治癒される。もしも下肢切断が12日目以降に為されるならば、Isaacs, J., et al., The Prostate, (1986), vol. 9, pp. 261-281によって記載されるように、40日以内に肺およびリンパ節転移によって死亡する。
Claims (15)
- ポリサッカライドおよび1種以上の化学療法剤を含む組成物であって、前記化学療法剤は、前記ポリサッカライドに化学的に結合していることを特徴とする前記組成物。
- 前記ポリサッカライドは、約10から約10,000のサッカライド単位を有することを特徴とする、請求項1の組成物。
- ポリッサカリドに結合する前記1種以上の化学療法剤は、約1から約100個の化学的に架橋結合された薬剤であることを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記サッカライド単位は、ヘミアセタールまたはグリコシド結合によって相互に結合されることを特徴とする、請求項2の組成物。
- 前記単位は、約2kDから約1000kDの範囲の分子量を持つことを特徴とする、請求項4の組成物。
- 前記サッカライド単位は、D-環状糖、L-環状糖、または、それらの誘導体から成るグループから選ばれる環状糖であることを特徴とする、請求項2の組成物。
- 前記環状糖は、ピラノースまたはフラノース糖のどちらかであることを特徴とする、請求項6の組成物。
- 前記環状糖は、フルクトース、ガラクトース、グルコサミン、フコース、ラムノース、リボース-5-リン酸、ガラクツロン酸、N-アセチル-D-グルコサミン、N-アセチルニューラミン酸、またはN-スルファト-D-グルコサミンから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項6の組成物。
- 前記ポリサッカライドは、直鎖、単一分枝鎖、または複数分枝鎖のいずれか一つであって、各分枝は、さらに二次分枝を持つことが可能であることを特徴とする請求項1の組成物。
- 前記化学療法剤は抗ガン剤であることを特徴とする、請求項1の組成物。
- 前記抗ガン剤は、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、BCG、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カンポテシン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドクソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチン、フルダラビン、フルドロコーチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、レウコボリン、レウプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトーテン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、チオテパ、TNF-α、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項9の組成物。
- 前記ポリサッカライドは、ガラクト-ラムノガラクツロン酸系ポリサッカライドであることを特徴とする、請求項1の組成物。
- ガンを患う対象者を治療する方法であって、ポリサッカライドおよび1種以上の化学療法剤を有する組成物の投与を含み、前記化学療法剤は、前記ポリサッカライドに化学的に結合することを特徴とする前記方法。
- 前記組成物は、経口、皮内、眼科的、舌下、頬内、筋肉内、静脈内、動脈内、鼻腔内、腹腔内、頭蓋内、脳室内、脳内、膣内、子宮内、直腸内、非経口的から成るグループから選ばれる方法を用いて前記個体に投与されることを特徴とする、請求項12の方法。
- 賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項13の方法。
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