WO2014073447A1 - カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途 - Google Patents

カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途 Download PDF

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WO2014073447A1
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啓一朗 山本
麻奈実 岡▲崎▼
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Definitions

  • the present invention relates to a polymer compound in which camptothecins and an anticancer (antitumor) effect enhancer are bound to the same molecule.
  • the polymer compound described herein can be used for the purpose of delivering various types of drugs to the affected area.
  • Camptothecin is a plant alkaloid extracted from the Chinese plant "Yuki” and is a type I topoisomerase inhibitor. This selectively binds to type I topoisomerase complexed with DNA and stabilizes its structure. As a result, the cleaved DNA cannot be recombined, and is a drug that induces cell death by stopping DNA synthesis. Camptothecin showed a high antitumor effect and was developed as an anticancer drug in the 1960s. However, clinical trials were canceled due to myelosuppression and hemorrhagic cystitis as strong toxicity.
  • topotecan and irinotecan were developed as derivatives that are more soluble in water than camptothecin and have stronger antitumor activity but lower toxicity.
  • Topotecan exerts an antitumor effect without undergoing metabolism, and side effects of diarrhea are mild because 20-40% of the dose is renal excretion.
  • irinotecan itself has an antitumor effect, it is metabolized in vivo by carboxylesterase to an active metabolite, 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (hereinafter referred to as EHC), and has a stronger antitumor effect. Demonstrate.
  • irinotecan and EHC are characterized in that they are present in plasma as a lactone type that is more biologically active than topotecan and have a longer half-life.
  • camptothecin derivatives are used in many cancer types.
  • Topotecan has been approved for use in small cell lung cancer and ovarian cancer that has been pre-treated with cancer chemotherapeutic agents.
  • irinotecan is small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, cervical cancer, ovarian cancer, gastric cancer (inoperable or recurrent), colorectal cancer (inoperable or recurrent), breast cancer (inoperable or recurrent), spiny cells. Approved with broad indications for cancer and malignant lymphoma (non-Hodgkin lymphoma).
  • Patent Document 1 discloses a polymerized camptothecin derivative.
  • This polymer conjugate is obtained by esterifying phenolic camptothecins to a copolymer of polyethylene glycols and a polymer having a carboxy group in the side chain.
  • the polymer conjugate is a camptothecin derivative that has sustained release in vivo and has an excellent therapeutic effect by binding camptothecins with a phenyl ester bond that is easily chemically cleaved.
  • the polymer conjugate is expected to form micelles and selectively have a medicinal effect on tumors with few side effects.
  • it is considered that the ability to release camptothecins independent of enzymes is unlikely to be affected by individual differences in patients in terms of therapeutic effect.
  • PARP Poly (ADP-ribose) polymerase
  • oxidized NAD nicotinamide adenine dinucleotide
  • PARP inhibitor competitively inhibits oxidized NAD and exerts a pharmacological action. That is, by inhibiting PARP, the DNA single-strand breakage of the tumor cell causes a double-strand DNA breakage that is further important for cell survival, resulting in the death of the tumor cell.
  • BRCA (Breast Cancer Susceptibility Gene) mutant breast cancer which is representative of hereditary breast cancer, exerts an antitumor effect by inhibiting PARP acting in the complementary pathway of the DNA repair pathway.
  • PARP Breast Cancer Susceptibility Gene
  • PARP plays an important role in the recognition and repair of DNA damage, its inhibitor is presumed to be an effect enhancer of anticancer drugs having DNA damage action, and it is effective when combined with anticancer drugs such as temozolomide, carboplatin, and gemcitabine. In anticipation of this possibility, development of cancer treatment using PARP inhibitors is currently underway.
  • BRCA1 or BRCA2 mutation-positive tumors have been successfully treated with other anticancer agents (carboplatin, gemcitabine, etc.), and favorable results have been shown.
  • a PARP inhibitor rucaparib derivative is treated with cancer in combination with temozolomide, and is well tolerated and has good anticancer effects.
  • Patent Document 1 reports a polymer compound in which one kind of drug having a phenolic hydroxyl group is bound
  • Patent Document 2 reports a polymer compound in which one kind of drug having an alcoholic hydroxyl group is bound
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 1 report a combined administration of a low molecular weight anticancer agent such as temozolomide, carboplatin, and gemcitabine and a PARP inhibitor, or a polymer compound in which doxorubicin is combined with another anticancer agent.
  • a polymer compound in which camptothecins and an anticancer effect enhancer such as a PARP inhibitor are bound to the same molecule is not known.
  • the object of the present invention is to provide a high molecular compound in which camptothecins and an anticancer effect enhancer, particularly a PARP inhibitor, are bonded to the same molecule, so that the toxicity to normal cells is low, and two agents are efficiently applied to the affected area. By delivering and releasing, the drug efficacy is improved.
  • the present inventors have created a polymer compound in which camptothecins and an anti-cancer effect enhancer, particularly a PARP inhibitor, are bound to the same molecule, and the compound can provide a satisfactory therapeutic effect as a chemotherapeutic agent.
  • the present invention has been achieved. That is, the gist of the present invention is the following configurations 1) -12).
  • a polymer compound represented by the following general formula (1) [Wherein R 1 represents an optionally substituted (C1-C4) alkyl group, t represents an integer of 45-450, A represents a (C1-C6) alkylene group, and d + e + f + g + h represents Represents an integer of 6-60, the ratio of d to d + e + f + g + h is 5-50%, the ratio of e is 5-90%, the ratio of f is 0-90%, the ratio of g is 0-90%, the ratio of h is 0 to 90%, R 2 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) acyl group, R 3 represents an anticancer effect enhancer residue or an aspartic acid residue to which an anticancer effect enhancer is bound, 4 represents an aspartic acid residue and / or an aspartic imide residue, R 5 represents N (R 6 ) CONH (R 7 ), and R 6 and R 7 may be the same or different.
  • R 1 is methyl group or ethyl group
  • A is ethylene group or trimethylene group
  • R 2 is acetyl group or propionyl group
  • R 6 and R 7 are both cyclohexyl group or isopropyl group
  • the ratio of d to d + e + f + g + h is 5
  • the polymer compound according to 1) wherein -40%, e ratio is 5-80%, f ratio is 0-60%, g ratio is 5-40%, and h ratio is 0-30%. .
  • R 3 is the following general formula (2) or general formula (3).
  • R 8 and R 9 each independently represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl group optionally having substituent (s), and R 10 may have a hydrogen atom or substituent (s).
  • a good (C1-C40) alkyl group, an optionally substituted (C1-C40) aralkyl group, an optionally substituted aromatic group or carboxy group represents an amino acid residue protected.
  • CX-CY represents CH—CH or C ⁇ C (double bond)
  • OD (O represents an oxygen atom) represents an anticancer effect enhancer residue
  • R 4 is a group selected from a substituent group consisting of the following general formula (4), general formula (5), and general formula (6).
  • R 8 , R 9 , R 10 and CX-CY have the same meaning as described above, R 11 represents a hydroxyl group or N (R 12 ) CONH (R 13 ), and R 12 and R 13 are the same. May be different and represents a (C3-C6) branched or cyclic alkyl group or a (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted with a tertiary amino group]
  • the PARP inhibitor is 1H-benzimidazole-4-carboxamide derivative, olaparib derivative, lucaparib derivative, BMN673 (5-Fluoro-8 (S)-(4-fluorphenyl) -9 (R)-(1-methyl- 1H-1,2,4-triazol-5-yl) -3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido [4,3,2-de] phthalazin-3-one) derivatives
  • the PARP inhibitor is 2- (4-hydroxyphenyl) -1H-benzimidazole-4-carboxamide or 2- (4′-hydroxyphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino [5 , 4,3-cd] Indol-6-one, the polymer compound as described in 6), 7) or 9) above.
  • the PARP inhibitor is 2- (4′-hydroxymethylphenyl) -3,4,5,6-tetrahydro-1H-azepino [5,4,3-cd] indol-6-one or 4- [4- 10.
  • An anticancer agent comprising the polymer compound according to any one of 1) to 11) as a medicinal ingredient.
  • the polymer compound of the present invention is characterized in that EHC, which is a camptothecin, which is a key drug in cancer chemotherapy, is bound to an anti-cancer effect enhancer, particularly a PARP inhibitor. It is a drug delivery system that can control the speed, and can simultaneously deliver drugs to the affected area, so that it can improve anticancer effect and reduce side effects, and achieve efficient and safe cancer chemotherapy be able to.
  • the ratio of the released amount of EHC and PARP inhibitor (NU1085) at 37 ° C. in PBS solution of Compound 1 (phosphate buffered saline; pH 7.1) to the total amount of bound drug is shown.
  • the ratio of the release amount of EHC and PARP inhibitor 2 at 37 ° C. in the PBS solution of Compound 2 (phosphate buffered saline; pH 7.1) with respect to the total amount of bound drug is shown.
  • the ratio of the release amount of EHC and PARP inhibitor 3 at 37 ° C. in the PBS solution of Compound 7 (phosphate buffered saline; pH 7.1) with respect to the total amount of bound drug is shown.
  • the polymer compound in which the camptothecins of the present invention and the anticancer effect potentiator are bonded to the same molecule is a block copolymer of a polyethylene glycol structural moiety and a polyglutamic acid structural moiety bound to a drug, etc.
  • Formula (1) [wherein R 1 represents an optionally substituted (C1-C4) alkyl group, t represents an integer of 45-450, and A represents a (C1-C6) alkylene group.
  • D + e + f + g + h represents an integer of 6-60, the ratio of d to d + e + f + g + h is 5-50%, the ratio of e is 5-90%, the ratio of f is 0-90%, the ratio of g is 0-90%, the percentage of h is 0-90%, R 2 represents a hydrogen atom or a (C1-C4) acyl group, and R 3 is an anti-cancer effect enhancer residue or an aspartic acid residue bound with an anti-cancer effect enhancer R 4 is asparagus Represents a formic acid residue and / or an aspartic acid imide residue, R 5 represents N (R 6 ) CONH (R 7 ), and R 6 and R 7 may be the same or different, and (C3-C6) A branched or cyclic alkyl group or a (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted with a tertiary amino group].
  • the (C1-C4) alkyl group in R 1 of the general formula (1) is, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group or a tert-butyl group. It is.
  • substituent of the (C1-C4) alkyl group which may have a substituent include an amino group, a dialkylamino group, an alkyloxy group, and a carboxy group.
  • R 1 is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • T in the general formula (1) is 45-450, preferably 90-340.
  • Examples of A in the general formula (1) which is a linking group that connects a polyethylene glycol structural part and a polyglutamic acid structural part include (C1-C6) alkylene groups such as methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group. Group, hexamethylene group and the like. Among them, an ethylene group or a trimethylene group is preferable, and a trimethylene group is particularly preferable.
  • the polyglutamic acid structure portion of the polymer compound of the present invention represented by the general formula (1) is a structure in which glutamic acid units are bonded in an ⁇ -amino acid type, and each glutamic acid unit may be L-type or D-type.
  • the total number of glutamic acid units d + e + f + g + h in the general formula (1) is 6-60, preferably 8-40. Therefore, the average molecular weight of the polyglutamic acid structure portion is about 600-15000, preferably about 800-10000.
  • R 2 in the general formula (1) includes a hydrogen atom or a (C1-C4) acyl group.
  • R 2 is preferably a (C1-C4) acyl group, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, etc. Among them, an acetyl group or a propionyl group is preferable, and an acetyl group is particularly preferable.
  • R 5 in the general formula (1) is N (R 6 ) CONH (R 7 ), and R 6 and R 7 may be the same or different, and (C3-C6) branched or cyclic alkyl group or tertiary amino group (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted by a group.
  • Examples of the (C3-C6) branched or cyclic alkyl group include isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, cyclohexyl group and the like. More preferred are isopropyl group and cyclohexyl group.
  • Examples of the (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted with a tertiary amino group include an ethyl group and a dimethylaminopropyl group.
  • EHC which is a camptothecin
  • EHC has an ester bond at its 10-position hydroxyl group with a side chain carboxy group of polyglutamic acid.
  • R 3 in the general formula (1) is an anticancer effect enhancer residue or an aspartic acid residue to which an anticancer effect enhancer is bound.
  • the anticancer effect enhancer is a drug administered mainly for enhancing the effect of an anticancer agent by various action mechanisms, and examples thereof include PARP inhibitors and flavonoid derivatives.
  • the PARP inhibitor examples include 1H-benzimidazole-4-carboxamide derivatives, olaparib derivatives, lucaparib derivatives, veripalib derivatives, iniparib derivatives, niaparib derivatives, BMN673 (5-Fluoro-8 (S) )-(4-fluorophenyl) -9 (R)-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl) -3,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido [4,3 , 2-de] phthalazin-3-one) derivatives, E7016-related compounds, and the like.
  • the compound serving as a substituent for R 3 may be single or plural in one molecule or between molecules, but is preferably a single compound.
  • the anticancer effect enhancer has a phenolic hydroxyl group in the molecule
  • the phenolic hydroxyl group and the side chain carboxy group of the polyglutamic acid structure portion of the block copolymer may be bonded by an ester bond.
  • the anticancer effect enhancer has a phenolic hydroxyl group in the molecule or a primary or secondary alcoholic hydroxyl group in the molecule
  • the hydroxyl group and the side chain carboxy group of the polyglutamic acid structure portion of the block copolymer are combined with asparagine.
  • An acid derivative may be bound as a linker.
  • the hydroxyl group of the anti-cancer effect enhancer and the carboxy group of the aspartic acid derivative are ester-bonded, the remaining carboxy group is amidated, and the amino group of the resulting compound and the side chain carboxy of the polyglutamic acid structure portion of the block copolymer
  • the group may be bonded by an amide bond.
  • Examples of the PARP inhibitor to be bound to the polymer compound of the present invention include compounds represented by the following formulas (7) to (17).
  • 2- (4-hydroxyphenyl) -1H-benzimidazole-4-carboxamide (NU1085) represented by the formula (7) is preferably used.
  • the compound represented by the formula (7) is a compound known per se. Med. Chem. , 43, 4084 (2000).
  • the compounds represented by formula (8) and formula (9) are known compounds. Med. Chem. , 51, 6581 (2008).
  • the compounds represented by the formula (10) to the formula (14) are known compounds and can be produced, for example, according to the description in International Publication No. 2000/042040.
  • the compounds represented by the formula (15) to the formula (17) are known compounds and can be produced, for example, according to the description in WO2010 / 017055.
  • Examples of the residue of the compound obtained by ester-linking the hydroxyl group of the anticancer effect enhancer and the carboxy group of the aspartic acid derivative used as a linker include, for example, the general formula (2) or the general formula (3) [wherein R 8, R 9 each independently represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl, R 10 is a hydrogen atom, which may have a substituent (C1-C40) alkyl group, have a substituent An optionally substituted (C1-C40) aralkyl group, an optionally substituted aromatic group or a carboxy group, and CX-CY represents CH—CH or C ⁇ C ( Double bond), and OD (O represents an oxygen atom) represents an anticancer effect potentiator residue].
  • R 8, R 9 each independently represents a hydrogen atom or a (C1-C6) alkyl
  • R 10 is a hydrogen atom, which may have a substituent (C1-C40) alkyl group, have a substituent
  • the aspartic acid derivative used as a linker in the present invention includes a group represented by the above general formula (2) or general formula (3) in which CX-CY is C ⁇ C (double bond).
  • CX-CY is C ⁇ C (double bond)
  • the E configuration is preferable.
  • HOD represents an anticancer effect enhancer.
  • Examples of the (C1-C6) alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • Etc. R 8 and R 9 are preferably hydrogen atoms.
  • Examples of the (C1-C40) alkyl group in the optionally substituted (C1-C40) alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, s-butyl group, isobutyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-stearyl group and the like.
  • Examples of the substituent include phenyl group, naphthyl group, benzyl group, methoxy group, ethoxy group, A dimethylamino group etc. are mentioned.
  • Examples of the (C1-C40) aralkyl group in the optionally substituted (C1-C40) aralkyl group include a benzyl group, a naphthylmethyl group, a phenethyl group, a 4-phenylbutyl group, and the like.
  • Examples of the group include a methyl group, an ethyl group, a nitro group, a chlorine atom, a bromine atom, and a dimethylamino group.
  • Examples of the aromatic group which may have a substituent include groups derived from aniline, nitroaniline, chloroaniline, aminofluorobenzonitrile, aminonaphthalene, aminoflavone, aminofluorene and the like.
  • the substitution position of the substituent in each group is not particularly limited as long as substitution is possible, and the number of substitutions is not particularly limited.
  • amino acid of the amino acid residue in which the carboxy group is protected examples include amino acids in which the carboxy group used in normal peptide synthesis is protected, and a compound in which the carboxy group of the amino acid is protected with an ester or an amide is preferable.
  • Examples of the compound protected with an ester include (C1-C12) alkyl ester optionally having an amino acid substituent, that is, (C1-C12) alkyl ester of alanine, ⁇ or ⁇ ( C1-C12) alkyl ester, ⁇ or ⁇ (C1-C12) alkyl ester of glutamic acid, (C1-C12) alkyl ester of phenylalanine, (C1-C12) alkyl ester of cysteine, (C1-C12) alkyl ester of glycine, Mouth Ishin (C1 C12) Alkyl ester, (C1-C12) alkyl ester of isocynine, (C1-C12) alkyl ester of histidine, (C1-C12) alkyl ester of pufflin, (C1-C12) alkyl ester of serine, threonine (C1-C12) alkyl ester of va
  • Examples of the sugar of the sugar residue that may have a substituent include glucosamine, galactosamine, mannosamine and the like, and examples of the substituent include an acetyl group, a pivaguchiyl group, a benzyl group, and a methyl group. It is done.
  • the sugar may be D-form, L-form, or a mixture thereof.
  • the substitution position and the number of substitutions of the substituent are not particularly limited as long as they are possible.
  • R 10 is particularly preferably an n-butyl group, a phenylbutyl group, etc. Among them, a phenylbutyl group is particularly preferable.
  • CX-CY is preferably CH-CH.
  • R 4 in the general formula (1) is an aspartic acid residue and / or an aspartic imide residue.
  • the general formula (4), the general formula (5), and the general formula (6) [wherein R 8 , R 9 , R 10 and CX-CY have the same meaning as described above, R 11 represents a hydroxyl group or N (R 12 ) CONH (R 13 ), and R 12 and R 13 may be the same or different, A group selected from the substituent group consisting of (C3-C6) a branched or cyclic alkyl group or a (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted with a tertiary amino group] is preferred. When these groups are present in the polymer compound, these groups may be mixed.
  • R 8, R 9, R 10 , CX-CY is the same as R 8, R 9, R 10 , CX-CY in the R 3, it is the same preferable groups.
  • the (C3-C6) branched or cyclic alkyl group includes, for example, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl Group, cyclohexyl group, etc., more preferably isopropyl group, cyclohexyl group, etc.
  • (C1-C5) branched or straight chain alkyl group optionally substituted by the tertiary amino group includes, for example, , Ethyl group, dimethylaminopropyl group and the like.
  • a glutamic acid moiety may be present in the polyglutamic acid structure portion in the general formula (1), and in the general formula (1), a free acid form may be present, but an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt may be used. These are also included in the present invention.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt include lithium salt, sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and the like.
  • it when it is provided parenterally as an anticancer agent, it is prepared as a solution in a solution, but it may be a glutamate based on a salt of the pH buffer of the solution with a cation.
  • a glutamic acid unit (the number of units is d) in which the camptothecin derivative (EHC) is bonded to a side chain carboxy group, and a glutamic acid unit in which the R 3 is bonded to a side chain carboxy group (The number of units is e), a glutamic acid unit in which R 4 is bonded to the side chain carboxy group (number of units is f), and a glutamic acid unit in which the R 5 is bonded to the side chain carboxy group (number of units).
  • the side chain carboxy group may have a glutamic acid unit (the number of units is h) which is a free carboxy group or a salt thereof, and each may independently exist in a random arrangement.
  • the total number of glutamic acid units in the polyglutamic acid structure portion of the block copolymer represented by the general formula (1) is represented by d + e + f + g + h, and the ratio of d is 5-50%, preferably 5-40%, and the ratio of e is 5-5.
  • the polymer compound of the present invention may form a micelle having a polyethylene glycol structure portion as an outer shell and a polyglutamic acid structure portion to which a drug or the like is bound as an inner shell in water.
  • the manufacturing method of the high molecular compound of this invention is not limited to the manufacturing method described here, and the method as described in an Example and a reference example of a postscript.
  • the method for constructing the main chain of a block copolymer having a polyethylene glycol structural part and a polyglutamic acid structural part which is a polymer compound of the present invention represented by the general formula (1), comprises a polyethylene glycol structural part and a polyglutamic acid structural part. Any of a method of bonding and a method of sequentially polymerizing glutamic acid to the polyethylene glycol structure portion may be used.
  • N-carbonylglutamic anhydride is added to polyethylene glycol modified with a methyl group at one end and an aminopropyl group at the other end.
  • the method of reacting a thing sequentially is mentioned.
  • the N-carbonylglutamic acid anhydride is preferably a compound in which the carboxy group of the glutamic acid side chain is modified with an appropriate carboxylic acid protecting group.
  • the carboxylic acid protecting group is not particularly limited, but an ester type protecting group is preferable, and a benzyl ester is particularly preferable.
  • the desired block copolymer is obtained by deprotection by an alkali hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction.
  • the terminal amino group of the polyglutamic acid structure portion of the block copolymer may be acylated.
  • the block copolymer having the polyethylene glycol structural part and the polyglutamic acid structural part is bound with an aspartic acid derivative to which EHC, an anticancer effect enhancer or an anticancer effect enhancer is bound.
  • the binding method is not particularly limited, and it may be possible to bind EHC first and then bind the anti-cancer effect enhancer or the aspartic acid derivative to which the anti-cancer effect enhancer is bound, in the reverse order, You may combine simultaneously.
  • An example of a method for producing an aspartic acid derivative bound with an anticancer effect enhancer will be described later.
  • a block copolymer having a polyethylene glycol structure part and a polyglutamic acid structure part, EHC, and an aspartic acid derivative to which an anticancer effect enhancer or an anticancer effect enhancer is bound in the presence of a carbodiimide dehydration condensing agent.
  • a dehydration condensation reaction may be performed.
  • an N (R 6 ) CONH (R 7 ) group can be simultaneously introduced into the block copolymer.
  • carbodiimide dehydrating condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC) and the like.
  • a reaction aid such as N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used.
  • N (R 12 ) CONH (R 13 ) may be introduced into R 11 when binding the aspartic acid derivative to which the anticancer effect enhancer is bound.
  • the polymer compound of the present invention can be produced via an optional purification step.
  • the polymer compound of the present invention gradually dissociates and releases the anti-tumor active ingredient EHC and the anti-cancer effect enhancer in a phosphate buffered saline (PBS) solution. This indicates that even when administered in vivo, it has physical properties to release EHC and the anticancer effect enhancer gradually.
  • the high molecular compound of this invention can set freely the coupling
  • the high molecular compound of the present invention is different from low molecular weight drugs in terms of drug efficacy characteristics and side effect expression characteristics, and can provide a new therapeutic method using a camptothecin derivative and an anticancer effect enhancer. .
  • the polymer compound of the present invention can be used as an anticancer agent, and the use of the anticancer agent is also included in the present invention.
  • the anticancer agent can be used in commonly used preparations such as injections, drops, tablets, capsules, powders and the like.
  • commonly used pharmaceutically acceptable carriers and additives such as binders, lubricants, disintegrants, solvents, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspensions Agents, preservatives, soothing agents, pigments, fragrances and the like can be used. Among them, it is preferably used as an injection or a drip infusion.
  • Water physiological saline, 5% glucose or mannitol solution, water-soluble organic solvent (for example, glycerol, ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol, cremophor, etc. And a mixture thereof, and a mixture of water and the water-soluble organic solvent are preferred.
  • water-soluble organic solvent for example, glycerol, ethanol, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol, cremophor, etc. And a mixture thereof, and a mixture of water and the water-soluble organic solvent are preferred.
  • the dose of the polymer compound is appropriately set in consideration of the patient's sex, age, physique, physiological condition, disease state, therapeutic effect, and the like.
  • the dose per body surface area of a patient in terms of EHC as an active ingredient parenterally per day for an adult is 0.01-500 mg / m 2 , preferably 1-200 mg / m 2 .
  • the polymer compound of the present invention makes it possible to enhance the therapeutic effect of a camptothecin derivative and is suitable for breast cancer, ovarian cancer, lung cancer, thyroid cancer, myeloid leukemia, hepatoblastoma, colon cancer, gallbladder cancer, etc. Is possible. In particular, a high therapeutic effect can be expected in chemotherapy of various cancers pretreated with a camptothecin derivative.
  • the present invention will be further described below with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
  • the present invention products Gaussian distribution analysis showing the size of the particles constituting in aqueous solution (particle size) were performed at Zeta Potential / Particlesizer NICOMP TM 380ZLS ( Particle Sizing Systems , Inc.).
  • the content of EHC and NU1085 bound to Compound 1 was analyzed by HPLC (high performance liquid chromatography) after adding 1N sodium hydroxide aqueous solution to Compound 1 and stirring for 1 hour at 37 ° C. And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and NU1085. As a result, the contents of bound EHC and NU1085 were 10.4% (w / w) and 10.2% (w / w), respectively.
  • the reaction solution was slowly added dropwise to a mixed solution of 10 ml of ethanol, 3 ml of ethyl acetate and 80 ml of diisopropyl ether and stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitate was collected by filtration to obtain ethanol / diisopropyl ether (1/4 (v / v)). Washed with.
  • the obtained precipitate was dissolved in 37 ml of acetonitrile and 3.7 ml of water, an ion exchange resin (Dow Chemical Dowex 50 (H + ), 3.7 ml) was added, and the mixture was stirred and filtered. Acetonitrile in the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure, and then lyophilized to obtain Compound 2 (513 mg).
  • the content of EHC and PARP inhibitor 2 bound to compound 2 was determined by adding 1N sodium hydroxide aqueous solution to compound 2 and stirring at 37 ° C. for 1 hour, and then separating the released EHC and PARP inhibitor 2 by HPLC (high performance liquid chromatography). ) And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and PARP inhibitor 2. As a result, the contents of bound EHC and PARP inhibitor 2 were 10.8% (w / w) and 9.6% (w / w), respectively.
  • Synthesis Example 2 Synthesis of N- (tert-butoxycarbonyl) aspartic acid-1-phenylbutyramide (Compound 4) 7.2 g of Compound 3 obtained in Synthesis Example 1 was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, and 5% palladium carbon After adding 2.8 g (water content 50%), the inside of the system was replaced with hydrogen and stirred overnight at room temperature in a hydrogen atmosphere. 5% Palladium carbon was filtered and washed with ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, and the ethyl acetate was distilled off under reduced pressure, followed by vacuum drying to obtain 5.4 g of Compound 4.
  • the reaction solution was slowly added dropwise to a mixed solution of 15 ml of ethanol, 15 ml of ethyl acetate, and 120 ml of diisopropyl ether, stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitate was collected by filtration to obtain ethanol / diisopropyl ether (1/4 (v / v)). Washed with.
  • the obtained precipitate was dissolved in 38 ml of acetonitrile and 3.8 ml of water, ion exchange resin (Dow Chemical Dowex 50 (H + ), 7.6 ml) was added, and the mixture was stirred and filtered. Acetonitrile in the obtained filtrate was distilled off under reduced pressure, and then freeze-dried to obtain 510 mg of compound 7.
  • the content of EHC and PARP inhibitor 3 bound to compound 7 was determined by adding 1N sodium hydroxide aqueous solution to compound 7 and stirring at 37 ° C. for 1 hour, and then separating the released EHC and PARP inhibitor 3 by HPLC (high performance liquid chromatography). ) And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and PARP inhibitor 3. As a result, the contents of bound EHC and PARP inhibitor 3 were 12.0% (w / w) and 7.1% (w / w), respectively.
  • Example 4 Polymer compound in which EHC and Compound 9 are combined (Compound 10) 518 mg of the methoxypolyethylene glycol-polyglutamic acid block copolymer described in Example 1 prepared by a method according to the method described in the pamphlet of International Publication No. 2006/120914 is dissolved in 8.0 ml of DMF and stirred at 35 ° C. for 15 minutes. Then, the mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Thereafter, 100 mg of EHC, 60 ⁇ l of DIPCI, and 9.4 mg of DMAP were added, and the mixture was stirred at 25 ° C. for 6 hours.
  • the content of EHC and PARP inhibitor 4 bound to compound 10 was determined by adding 1N sodium hydroxide aqueous solution to compound 10 and stirring at 37 ° C. for 1 hour, and then separating the released EHC and PARP inhibitor 4 by HPLC (high performance liquid chromatography). ) And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and PARP inhibitor 4. As a result, the contents of bound EHC and PARP inhibitor 4 were 11.3% (w / w) and 15.6% (w / w), respectively.
  • the content of NU1085 bound to compound 11 was obtained by adding 1N-sodium hydroxide aqueous solution to compound 11 and stirring at 37 ° C. for 1 hour, and analyzing the released NU1085 by HPLC (high performance liquid chromatography). Calculated from the amount obtained from the calibration curve. As a result, the content of bound NU1085 was 14.6% (w / w).
  • 2006/120914 pamphlet polyethylene glycol having a molecular weight of 5000 with one end having a methyl group and the other end having an aminopropyl group 620 mg EHC 100 mg and 100 mg of 2- (4-hydroxyphenyl) benzimidazole-1H-4-carboxamide (NU1085), having a structure part and a polyglutamic acid structure part (terminal acetyl group) having a polymerization number of 10
  • the mixture was stirred at 20 ° C for 1 hour.
  • 307 ⁇ l of DIPCI and 12 mg of DMAP were added and stirred at 20 ° C. for 18 hours.
  • the content of EHC and NU1085 bound to Compound 12 was analyzed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography) after adding 1N sodium hydroxide aqueous solution to Compound 1 and stirring at 37 ° C. for 1 hour. And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and NU1085. As a result, the contents of bound EHC and NU1085 were 10.5% (w / w) and 12.0% (w / w), respectively.
  • a Gaussian distribution analysis was performed using an aqueous solution of Compound 12 (1 mg / ml), and the result was 6 nm (volume weighting). Therefore, Compound 12 was considered to form micelles in water.
  • Example 6 Polymer compound in which EHC and Compound 9 are combined (Compound 13) Methoxypolyethyleneglycol-polyglutamic acid block copolymer prepared by the method described in the pamphlet of International Publication No. 2006/120914 (polymerized with a polyethyleneglycol structure part having a molecular weight of 5000 and one end having a methyl group and the other end having an aminopropyl group) 164 mg of a block copolymer (terminal N acetyl group) composed of a polyglutamic acid structure part having a number of 10 was dissolved in 5.0 ml of DMF, stirred at 35 ° C. for 15 minutes, and then stirred at 25 ° C. for 1 hour.
  • a block copolymer terminal N acetyl group
  • the content of EHC and PARP inhibitor 4 bound to compound 13 was determined by adding 1N-sodium hydroxide aqueous solution to compound 13 and stirring at 37 ° C. for 1 hour, and then separating the released EHC and PARP inhibitor 4 by HPLC (high performance liquid chromatography). ) And calculated from the amount obtained from the calibration curve obtained with EHC and PARP inhibitor 4. As a result, the contents of bound EHC and PARP inhibitor 4 were 13.3% (w / w) and 11.8% (w / w), respectively.
  • a Gaussian distribution analysis was performed using an aqueous solution of Compound 13 (1 mg / ml), and the result was 18 nm (volume weighting). Therefore, Compound 13 was considered to form micelles in water.
  • Test Example 1 Drug Release in the absence of EHC and PARP inhibitor enzymes Compound 1, Compound 2, Compound 7, Compound 10, Compound 12, and Compound 13 were respectively added to PBS (phosphate buffered saline; pH 7.1). Dissolved at a concentration of 1 mg / ml and incubated at 37 ° C. EHC and PARP inhibitors released from the polymer compound were analyzed by HPLC and quantified using a standard curve. The ratio of the quantified amount to the total drug amount obtained from the drug content of the polymer compound is shown in FIG. 1-6.
  • the polymer compounds of the present invention are hydrolyzed. Even in the absence of degrading enzyme, EHC and PARP inhibitor could be released simultaneously, and Compound 1, Compound 2, Compound 7, Compound 10, Compound 12, and Compound 13 could be released at almost the same rate. Depending on the bound PARP inhibitor, the release rate of EHC and PARP inhibitor may be altered.
  • Test Example 2 Antitumor Activity Test of EHC and PARP Inhibitor BRCA1-Deficient Human Breast Cancer MX-1 Passed Subcutaneously in Mice is Blocked to a 2 mm Square Block and Transplanted into the Dorsal Subcutaneous Region of Nude Mice Using a Trocar did.
  • the polymer compound (Compound 1) of the present invention Control Drug 1 (EHC-linked polyethylene glycol-polyglutamic acid block copolymer prepared by the method described in WO 2006/120914 pamphlet) and Control Drug 1 + Control drug 2 (Compound 11 of Reference Example 1) was intravenously administered 3 times every 7 days at the dose shown in Table 1. Each compound was used after being dissolved in a 5% glucose solution or physiological saline.
  • the tumor start date and the tumor volume after the start of administration were measured with a caliper over time for the major axis (Lmm) and minor axis (Wmm) of the tumor, and calculated by the formula (LxW 2 ) / 2.
  • the change of the relative tumor volume with respect to the tumor volume on the administration start day is shown in FIG.
  • Compound 1 which is a polymer compound of the present invention is a combination of Control Drug 1 which is a polymer compound containing only EHC, and Control Drug 2 which is a polymer compound containing only a PARP inhibitor. In comparison, it shows that the same dose has a much stronger antitumor effect.
  • Test Example 3 Anti-tumor activity test of EHC and PARP inhibitor Human pancreatic cancer BxPC-3 subcultured subcutaneously in mice was transplanted subcutaneously on the dorsal side of nude mice using a trocar in a block of about 2 mm square .
  • the polymer derivatives of the present invention compound 1 and compound 13
  • control drug 1 EHC-linked polyethylene glycol-polyglutamic acid block copolymer prepared by the method described in WO 2006/120914 pamphlet
  • FIG. 8 shows the relative tumor volume ratio with respect to the tumor volume on the administration start day.

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Abstract

　本発明の目的は、カンプトテシン類と抗癌効果増強剤、特にＰＡＲＰ阻害剤を同一分子に結合させた高分子化合物の提供と、それにより正常細胞に対して毒性が低く、患部に効率的に二剤を送達し放出することにより薬効の向上をもたらすことにある。　下記一般式（１）で表される高分子化合物が提供される。

Description

カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途
　本発明はカンプトテシン類と抗癌（抗腫瘍）効果増強剤が同一分子に結合された高分子化合物に関する。ここに記載される高分子化合物は、種々の複数種の薬剤を患部へ送達する用途に使用可能である。
　カンプトテシンは、中国産の植物「喜樹」より抽出された植物アルカロイドでＩ型トポイソメラーゼ阻害剤である。これはＤＮＡと複合体を形成したＩ型トポイソメラーゼに選択的に結合し、その構造を安定化させる。その結果、切断されたＤＮＡの再結合が不可能となり、ＤＮＡの合成を止めて細胞死を誘導する薬剤である。
　カンプトテシンは高い抗腫瘍効果を示し１９６０年代に抗癌剤として開発が進められたが、強い毒性として骨髄抑制と出血性膀胱炎が見られたために臨床試験が中止となった。
　その後、カンプトテシンよりも水に溶けやすく、抗腫瘍活性はより強いが毒性はより低い誘導体としてトポテカンとイリノテカンが開発された。
　トポテカンは、代謝を経ずに抗腫瘍効果を発揮し、投与量の２０－４０％が腎排泄であるため副作用の下痢が軽度である。
　イリノテカンはそれ自体でも抗腫瘍効果を有しているが、生体内でカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物の７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン（以下、ＥＨＣと記載）に代謝され、より強い抗腫瘍効果を発揮する。また、イリノテカン、ＥＨＣは、トポテカンよりも生物学的に活性であるラクトン型として血漿中に存在する割合が多く、更に半減期が長い特徴を有する。
　臨床においてカンプトテシン誘導体は多くの癌種に使用されている。トポテカンは小細胞肺癌や癌化学療法剤による前治療を実施した卵巣癌に対する適応が承認された。一方、イリノテカンは小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌（手術不能または再発）、結腸・直腸癌（手術不能または再発）、乳癌（手術不能または再発）、有棘細胞癌、悪性リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）に対する広い適応で承認された。
　カンプトテシン誘導体の一つとして、特許文献１には高分子化カンプトテシン誘導体が開示されている。この高分子結合体は、フェノール性カンプトテシン類を、ポリエチレングリコール類と側鎖にカルボキシ基を有するポリマーとの共重合体にエステル結合させることにより得られる。該高分子結合体は化学的に開裂しやすいフェニルエステル結合でカンプトテシン類を結合させたことにより、生体内においても徐放性を有し治療効果に優れたカンプトテシン誘導体である。更に、該高分子結合体は、ミセルを形成して選択的に腫瘍に薬効を示し副作用の少ないことが期待される。また、酵素に依存しないカンプトテシン類の放出が可能であることは、治療効果の点で患者の個体差に影響されにくいと考えられている。
　ＰＡＲＰ（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）は酸化型ＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ　ａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を基質とし、タンパク質にＡＤＰ　ｒｉｂｏｓｅ残基を付加・重合するｐｏｌｙＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ　ａｃｔｉｏｎを触媒している酵素であり、一本鎖ＤＮＡが切断されるとそれを感知しＤＮＡ修復を行う。
　ＰＡＲＰ阻害剤は、ＰＡＲＰが酸化型ＮＡＤを認識してＤＮＡの修復を行う際、酸化型ＮＡＤを競合的に阻害し薬理作用を発揮する。すなわち、ＰＡＲＰを阻害することにより腫瘍細胞のＤＮＡ一本鎖切断から、更に細胞の生存にとって重要な二本鎖ＤＮＡ切断を生じさせ、腫瘍細胞を死に至らしめる。
　特に遺伝性乳癌の代表であるＢＲＣＡ（Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｇｅｎｅ）変異乳癌においては、ＤＮＡの修復経路の補完経路で作用するＰＡＲＰを阻害することで抗腫瘍効果を発揮する。正常な細胞ではＰＡＲＰが阻害されてもＢＲＣＡのＤＮＡ修復機構によって二本鎖切断を修復し細胞死には至らない。一方、ＢＲＣＡ変異を有する腫瘍細胞ではＰＡＲＰが阻害されるとＤＮＡ修復機構が働かず、修復されない一本鎖ＤＮＡが細胞内に蓄積し、最終的には二本鎖ＤＮＡ切断に至り腫瘍細胞が死滅する。
　ＰＡＲＰはＤＮＡ損傷の認識と修復に重要な役割を果たすことから、その阻害剤はＤＮＡ損傷作用を持つ抗癌剤の効果増強剤になると推測され、テモゾロミド、カルボプラチン、ゲムシタビン等の抗癌剤と組み合わせることで効果を高める可能性を期待して、現在、ＰＡＲＰ阻害剤を用いる癌治療の開発が進められている。
　ＰＡＲＰ阻害剤オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）について、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の変異陽性腫瘍に対し、他の抗癌剤（カルボプラチン、ゲムシタビン等）との併用療法を行い良好な結果が示されている。
　ＰＡＲＰ阻害剤のルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）誘導体であるＡＧ０１４６９９は、テモゾロミドとの併用で癌治療が行われ、忍容性もよく抗癌効果も良好な結果を得ている。
　更に、ＰＡＲＰ阻害剤ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ：ＡＢＴ－８８８）とテモゾロミドの併用では転移性乳癌で効果が認められ、忍容性もよく有望な治療法である可能性が第二相臨床試験の結果から示されている。
　特許文献１にはフェノール性水酸基を有する一種類の薬剤を結合させた高分子化合物が、特許文献２にはアルコール性水酸基を有する一種類の薬剤を結合させた高分子化合物が報告されている。特許文献３及び非特許文献１にはテモゾロミド、カルボプラチン、ゲムシタビン等の低分子抗癌剤とＰＡＲＰ阻害剤との併用投与やドキソルビシンと他の抗癌剤等を結合させた高分子化合物が報告されている。
　しかしながら、カンプトテシン類と抗癌効果増強剤、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤とが同一分子に結合された高分子化合物は知られていない。
国際公開第２００４／０３９８６９号 国際公開第２０１０／１３１６７５号 特表２０１０－５１９３０５号公報
Ｙｏｕｎｓｏｏ　Ｂａｅ　＆　Ｋａｚｕｎｏｒｉ　Ｋａｔａｏｋａ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，６１，７６８‐７８４（２００９）
　本発明の目的は、カンプトテシン類と抗癌効果増強剤、特にＰＡＲＰ阻害剤を同一分子に結合させた高分子化合物の提供により、正常細胞に対して毒性が低く、患部に効率的に二剤を送達し放出することにより薬効の向上をもたらすことにある。
　本発明者らは、カンプトテシン類と抗癌効果増強剤、特にＰＡＲＰ阻害剤とが同一分子に結合している高分子化合物を創出し、該化合物により化学療法剤として満足できる治療効果が得られることを見出して本発明に至った。
　すなわち本発明は、以下の構成１）－１２）を要旨とする。
１）下記一般式（１）で表される高分子化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基を示し、ｔは４５－４５０の整数を示し、Ａは（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈは６－６０の整数を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈに対するｄの割合が５－５０％、ｅの割合が５－９０％、ｆの割合が０－９０％、ｇの割合が０－９０％、ｈの割合が０－９０％であり、Ｒ２は水素原子または（Ｃ１－Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ３は抗癌効果増強剤残基または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸残基を示し、Ｒ４はアスパラギン酸残基及び／またはアスパラギン酸イミド残基を示し、Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］
２）Ｒ１がメチル基またはエチル基、Ａがエチレン基またはトリメチレン基、Ｒ２がアセチル基またはプロピオニル基、Ｒ６、Ｒ７が共にシクロヘキシル基またはイソプロピル基であり、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈに対するｄの割合が５－４０％、ｅの割合が５－８０％、ｆの割合が０－６０％、ｇの割合が５－４０％、ｈの割合が０－３０％である前記１）に記載の高分子化合物。
３）Ｒ３が下記一般式（２）または一般式（３）である前記１）または２）に記載の高分子化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族基またはカルボキシ基が保護されたアミノ酸残基を示し、ＣＸ－ＣＹはＣＨ－ＣＨ若しくはＣ＝Ｃ（二重結合）を示し、ＯＤ（Ｏは酸素原子）は抗癌効果増強剤残基を示す］
４）Ｒ４が下記一般式（４）、一般式（５）及び一般式（６）からなる置換基群から選ばれる基である前記３）に記載の高分子化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＣＸ－ＣＹは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は水酸基またはＮ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ（Ｒ１３）を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］
５）Ｒ８、Ｒ９がともに水素原子であり、ＣＸ－ＣＹはＣＨ－ＣＨであり、Ｒ１０がフェニルブチル基である前記３）または４）に記載の高分子化合物。
６）抗癌効果増強剤がＰＡＲＰ阻害剤である前記１）－５）のいずれか一項に記載の高分子化合物。
７）抗癌効果増強剤がフェノール性水酸基を有するＰＡＲＰ阻害剤である前記１）－５）のいずれか一項に記載の高分子化合物。
８）抗癌効果増強剤がアルコール性水酸基を有するＰＡＲＰ阻害剤である前記３）－５）のいずれか一項に記載の高分子化合物。
９）ＰＡＲＰ阻害剤が１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、ＢＭＮ６７３（５－Ｆｌｕｏｒｏ－８（Ｓ）－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－９（Ｒ）－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３，７，８，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３，２－ｄｅ］ｐｈｔｈａｌａｚｉｎ－３－ｏｎｅ）誘導体からなる化合物群から選択される１種以上の化合物である前記６）に記載の高分子化合物。
１０）ＰＡＲＰ阻害剤が２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミドまたは２－（４’－ヒドロキシフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンである前記６）、７）または９）に記載の高分子化合物。
１１）ＰＡＲＰ阻害剤が２－（４’－ヒドロキシメチルフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンまたは４－［４－フルオロ－３－（［１，４］ジアゼパン－１－カルボニル－４－ヒドロキシエチル）ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンである前記６）、８）または９）のいずれか一項に記載の高分子化合物。
１２）前記１）－１１）のいずれか一項に記載の高分子化合物を薬効成分とする抗癌剤。
　本発明の高分子化合物は、癌化学療法においてキードラッグとなるカンプトテシン類であるＥＨＣと、抗癌効果増強剤、特にＰＡＲＰ阻害剤とが結合していることを特徴とし、それらの投与量及び放出速度を制御することができる薬物送達のシステムであり、患部に同時に薬剤を送達させることができることから抗癌効果の向上と副作用の低減を可能とし、効率的かつ安全な癌の化学療法を達成することができる。
化合物１のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤（ＮＵ１０８５）の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 化合物２のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤２の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 化合物７のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤３の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 化合物１０のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 化合物１２のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤（ＮＵ１０８５）の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 化合物１３のＰＢＳ溶液（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）中、３７℃でのＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４の放出量の全結合薬剤量に対する割合を示す。 マウス皮下で継代しているＢＲＣＡ１欠損ヒト乳癌ＭＸ－１をヌードマウスの背側部皮下に移植し、腫瘍移植後１８日目から本発明の高分子誘導体（化合物１）、対照薬１または対照薬１＋対照薬２を投与した。それぞれの投与群における投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積とその変化を示す。 マウス皮下で継代しているヒト膵臓癌ＢｘＰＣ－３をヌードマウスの背側部皮下に移植し、腫瘍移植後１８日目から本発明の高分子誘導体（化合物１及び１３）、対照薬１を下記表２に示す投与量で静脈内に単回投与した。それぞれの投与群における投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積を示す。
　本発明のカンプトテシン類と抗癌効果増強剤とが同一分子に結合している高分子化合物は、ポリエチレングリコール構造部分と薬剤等の結合したポリグルタミン酸構造部分とのブロック共重合体であり、前記一般式（１）［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基を示し、ｔは４５－４５０の整数を示し、Ａは（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈは６－６０の整数を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈに対するｄの割合が５－５０％、ｅの割合が５－９０％、ｆの割合が０－９０％、ｇの割合が０－９０％、ｈの割合が０－９０％であり、Ｒ２は水素原子または（Ｃ１－Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ３は抗癌効果増強剤残基または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸残基を示し、Ｒ４はアスパラギン酸残基及び／またはアスパラギン酸イミド残基を示し、Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］で表される。
　一般式（１）のＲ１における（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔｅｒｔ－ブチル基である。置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基の置換基としては、例えば、アミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルオキシ基、カルボキシ基等が挙げられる。Ｒ１としてはメチル基またはエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　一般式（１）におけるｔとしては４５－４５０、好ましくは９０－３４０である。
　ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分をつなぐ結合基である一般式（１）におけるＡとしては、（Ｃ１－Ｃ６）のアルキレン基が挙げられ、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。中でも好ましくはエチレン基またはトリメチレン基であり、特に好ましくはトリメチレン基である。
　一般式（１）で表される本発明の高分子化合物のポリグルタミン酸構造部分は、グルタミン酸ユニットがα―アミノ酸型で結合した構造であり、各グルタミン酸ユニットはＬ型でもＤ型でもよい。一般式（１）におけるグルタミン酸ユニット総数ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈは６－６０、好ましくは８－４０である。したがって、ポリグルタミン酸構造部分の平均分子量は６００－１５０００程度、好ましくは８００－１００００程度である。
　一般式（１）におけるＲ２としては水素原子または（Ｃ１－Ｃ４）アシル基が挙げられる。Ｒ２としては（Ｃ１－Ｃ４）アシル基が好ましく、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられ、中でもアセチル基またはプロピオニル基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
　一般式（１）におけるＲ５はＮ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）であり、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基である。該（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、より好ましくはイソプロピル基、シクロへキシル基が挙げられる。該三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基としては、例えば、エチル基、ジメチルアミノプロピル基等が挙げられる。
　一般式（１）に示すように、本発明の高分子化合物のポリグルタミン酸構造部分にはカンプトテシン類であるＥＨＣが、その１０位の水酸基がポリグルタミン酸の側鎖カルボキシ基とエステル結合している。
　一般式（１）におけるＲ３は抗癌効果増強剤残基または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸残基である。本発明において抗癌効果増強剤とは、種々の作用機作により主に抗癌剤の効果を高めるために投与される薬剤であり、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、フラボノイド誘導体等が挙げられる。該ＰＡＲＰ阻害剤としては、例えば、１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、ベリパリブ誘導体、イニパリブ（ｉｎｉｐａｒｉｂ）誘導体、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）誘導体、ＢＭＮ６７３（５－Ｆｌｕｏｒｏ－８（Ｓ）－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－９（Ｒ）－（１－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－３，７，８，９－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３，２－ｄｅ］ｐｈｔｈａｌａｚｉｎ－３－ｏｎｅ）誘導体、Ｅ７０１６関連化合物等の水酸基を有する化合物が挙げられる。中でも、１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、ＢＭＮ６７３誘導体からなる化合物群から選ばれる化合物が好ましい。Ｒ３の置換基となる化合物は一分子内あるいは分子間で単一であっても複数種であってもよいが、単一であることが好ましい。
　抗癌効果増強剤が分子内にフェノール性水酸基を有する場合には、該フェノール性水酸基とブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の側鎖カルボキシ基とをエステル結合により結合させればよい。
　抗癌効果増強剤が分子内にフェノール性水酸基あるいは分子内に一級若しくは二級のアルコール性水酸基を有する場合には、該水酸基とブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の側鎖カルボキシ基とをアスパラギン酸誘導体をリンカーとして結合させればよい。すなわち、抗癌効果増強剤の水酸基とアスパラギン酸誘導体のカルボキシ基とをエステル結合させ、残余のカルボキシ基をアミド化し、得られる化合物のアミノ基とブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の側鎖カルボキシ基とをアミド結合により結合させればよい。該アスパラギン酸誘導体をリンカーとすることにより抗癌効果増強剤は非酵素的に遊離が容易となる。
　本発明の高分子化合物に結合させるＰＡＲＰ阻害剤としては、例えば、以下の式（７）－式（１７）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　ブロック共重合体に直接結合するＰＡＲＰ阻害剤として好ましくは、式（７）で表される２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５）、式（１２）で表される２－（４’－ヒドロキシフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン等が挙げられ、アスパラギン酸誘導体をリンカーとして結合するＰＡＲＰ阻害剤として好ましくは、式（１４）で表される２－（４’－ヒドロキシメチルフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン、式（８）で表される４－［４－フルオロ－３－（［１，４］ジアゼパン－１－カルボニル－４－ヒドロキシエチル）ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン等が挙げられる。
　式（７）で表される化合物は自体公知の化合物で、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４０８４（２０００）の記載に従い製造することができる。
　式（８）及び式（９）で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１，６５８１（２００８）の記載に従い製造することができる。
　式（１０）－式（１４）で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、国際公開第２０００／０４２０４０号パンフレットの記載に従い製造することができる。
　式（１５）－式（１７）で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、国際公開第２０１０／０１７０５５号パンフレットの記載に従い製造することができる。
　抗癌効果増強剤の水酸基とリンカーとするアスパラギン酸誘導体のカルボキシ基とをエステル結合させて得られる化合物の残基としては、例えば、前記一般式（２）または一般式（３）［式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素原子または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族基またはカルボキシ基が保護されたアミノ酸残基を示し、ＣＸ－ＣＹはＣＨ－ＣＨ若しくはＣ＝Ｃ（二重結合）を示し、ＯＤ（Ｏは酸素原子）は抗癌効果増強剤残基を示す］で表される基が挙げられる。すなわち、本発明においてリンカーとするアスパラギン酸誘導体としては、ＣＸ－ＣＹがＣ＝Ｃ（二重結合）である前記一般式（２）または一般式（３）で表される基を含む。
　ここで、ＣＸ－ＣＹがＣ＝Ｃ（二重結合）の場合はＥ配置が好ましい。なお、ＨＯＤが抗癌効果増強剤を表す。
　ここで（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、s－ブチル基、イソブチル基、n－ペンチル基、n－ヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ８及びＲ９は共に水素原子が好ましい。
　ここで置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アルキル基における（Ｃ１－Ｃ４０）アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n－プロピル基、イソプロピル基、n－ブチル基、s－ブチル基、イソブチル基、n－ペンチル基、n－ヘキシル基、n－ステアリル基等が挙げられ、該置換基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
　置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アラルキル基における（Ｃ１－Ｃ４０）アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基、４－フェニルブチル基等が挙げられ、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ニトロ基、塩素原子、臭素原子、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
　置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、アニリン、ニトロアニリン、クロロアニリン、アミノフルオロベンゾニトリル、アミノナフタレン、アミノフラボン、アミノフルオレン等から導かれる基が挙げられる。
　なお、各基における置換基の置換位置は置換可能であれば特に限定されず、置換数も特に限定されない。
　カルボキシ基が保護されたアミノ酸残基のアミノ酸としては、通常のペプチド合成で用いられるカルボキシ基が保護されたアミノ酸が挙げられ、該アミノ酸のカルボキシ基がエステルあるいはアミドにより保護されている化合物が好ましく、エステルで保護されている化合物としては、例えば、アミノ酸の置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、すなわち、アラニンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、アスパラギン酸のα若しくはβ（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、グルタミン酸のα若しくはγ（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、フェニルアラニンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、システインの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、グリシンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、口イシンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、イソ口イシンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、ヒスチジンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、プ口リンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、セリンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、スレオニンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、バリンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、トリプトファンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル、チロシンの（Ｃ１－Ｃ１２）アルキルエステル等が挙げられ、特に好ましくはフェニルアラニンメチルエステル、グリシンメチルエステル、グリシン（４－フェニル－１－ブタノール）エステル、口イシンメチルエステル、フェニルアラニンベンジルエステル、フェニルアラニン（４－フェニル－１－ブタノール）エステル等が挙げられる。該アミノ酸についてはＤ体でもＬ体でもそれらの混合物であってもよい。
　置換基を有していてもよい糖残基の糖としては、例えば、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン等が挙げられ、置換基としてはアセチル基、ピバ口イル基、ベンジル基、メチル基等が挙げられる。該糖についてはＤ体でもＬ体でもそれらの混合物であってもよい。また、置換基の置換位置及び置換数は可能であれば特に限定されない。
　Ｒ１０として特に好ましくはｎ－ブチル基、フェニルブチル基等が挙げられ、中でもフェニルブチル基が殊更好ましい。
　また、ＣＸ－ＣＹがＣＨ－ＣＨであるのが好ましい。
　一般式（１）におけるＲ４はアスパラギン酸残基及び／またはアスパラギン酸イミド残基であり、例えば、前記一般式（４）、一般式（５）及び一般式（６）［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＣＸ－ＣＹは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は水酸基またはＮ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ（Ｒ１３）を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］からなる置換基群から選ばれる基が好ましい。これらの基が高分子化合物中に存在する場合にはこれらの基が混在していてもよい。
　ここでＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＣＸ－ＣＹは前記Ｒ３におけるＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＣＸ－ＣＹと同様であり、好ましい基も同様である。
　前記Ｒ５と同様に、該（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、より好ましくはイソプロピル基、シクロへキシル基が挙げられ、該三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基としては、例えば、エチル基、ジメチルアミノプロピル基等が挙げられる。
　一般式（１）におけるポリグルタミン酸構造部分にはグルタミン酸部分が存在してもよく、一般式（１）では遊離酸型で示しているが、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよく、それらも本発明に含まれる。該アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩とは、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。更に、抗癌剤として非経口投与にて供せられる場合、溶解液にて溶液調製されるが、該溶液のｐＨ緩衝剤の陽イオンとの塩に基づくグルタミン酸塩であってもよい。
　本発明におけるポリグルタミン酸構造部分には、側鎖カルボキシ基に前記カンプトテシン誘導体（ＥＨＣ）が結合しているグルタミン酸ユニット（ユニット数はｄ）、側鎖カルボキシ基に前記Ｒ３が結合しているグルタミン酸ユニット（ユニット数はｅ）があり、更に側鎖カルボキシ基に前記Ｒ４が結合しているグルタミン酸ユニット（ユニット数はｆ）、側鎖カルボキシ基に前記Ｒ５が結合しているグルタミン酸ユニット（ユニット数はｇ）、側鎖カルボキシ基が遊離カルボキシ基またはその塩であるグルタミン酸ユニット（ユニット数はｈ）を有していてもよく、それぞれが独立してランダムな配置にて存在していてもよい。
　一般式（１）で表されるブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分におけるグルタミン酸ユニット総数はｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈで表され、ｄの割合は５－５０％、好ましくは５－４０％、ｅの割合は５－９０％、好ましくは５－８０％、ｆの割合は０－９０％、好ましくは０－６０％、ｇの割合は０－９０％、好ましくは５－４０％、ｈの割合は０－９０％、好ましくは０－３０％である。
　本発明の高分子化合物は、水中でポリエチレングリコール構造部分を外殻とし薬剤等が結合しているポリグルタミン酸構造部分を内殻とするミセルを形成してもよい。
　次に、本発明の高分子化合物の製造方法を説明する。なお、本発明の高分子化合物の製造方法はここに記載の製造方法や後記の実施例・参考例に記載の方法に限定されない。
　一般式（１）で表される本発明の高分子化合物であるポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分を有するブロック共重合体の主鎖の構築方法は、ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分を結合させる方法、ポリエチレングリコール構造部分にグルタミン酸を順次に遂次重合させる方法のいずれの方法であってもよい。
　後者の方法としては、国際公開２００６／１２０９１４号パンフレット等に記載の方法を応用して、例えば、片末端にメチル基、他方片末端にアミノプロピル基で修飾されたポリエチレングリコールにＮ－カルボニルグルタミン酸無水物を順次反応させる方法が挙げられる。この場合、Ｎ－カルボニルグルタミン酸無水物はグルタミン酸側鎖のカルボキシ基が適当なカルボン酸保護基にて修飾された化合物が好ましい。当該カルボン酸保護基としては特に限定されないが、エステル型保護基が好ましく、特にベンジルエステルが好ましい。反応終了後、アルカリ加水分解反応や水素化分解反応により脱保護して目的とするブロック共重合体が得られる。
　脱保護前に該ブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の末端アミノ基をアシル化しておいてもよい。
　次に、一般式（１）で表される高分子化合物の側鎖に薬剤等を結合させる方法について説明する。
　前記ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分を有するブロック共重合体にＥＨＣ、抗癌効果増強剤若しくは抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体等を結合させる。該結合方法は特に限定されるものではなく、先にＥＨＣを結合させ、その後、該抗癌効果増強剤または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体等を結合させても、その逆順でも、同時に結合させてもよい。抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体の製造方法の一例示を後記する。
　好ましくは、ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分を有するブロック共重合体と、ＥＨＣと、抗癌効果増強剤または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体とをカルボジイミド脱水縮合剤の存在下で脱水縮合反応させればよい。この製造方法によれば、該ブロック共重合体にＮ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）基を同時に導入させることができる。該カルボジイミド脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が挙げられる。該脱水縮合反応の際に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の反応補助剤を用いてもよい。抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体を結合させる際に、Ｒ１１にＮ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ（Ｒ１３）が導入される場合もある。
　前記反応終了後に任意の精製工程を経由して本発明の高分子化合物を製造することができる。
　本発明の高分子化合物は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液中で徐々に抗腫瘍活性成分であるＥＨＣ及び抗癌効果増強剤を解離し放出する。このことは生体投与においてもＥＨＣ及び抗癌効果増強剤を徐放的に遊離する物性を備えることを示す。また、本発明の高分子化合物はＥＨＣ及び抗癌効果増強剤の結合割合を自由に設定可能であり、投与量の自由度も大きい。
　高分子化合物と低分子化合物とは体内薬物動態挙動が大きく異なり、体内分布も大きく異なることが知られている。このことから本発明の高分子化合物は、低分子化合物の薬剤とは薬効発現特性及び副作用発現特性が異なることとなり、カンプトテシン誘導体と抗癌効果増強剤を用いた新しい治療方法を提供することができる。
　本発明の高分子化合物は抗癌剤として使用することができ、該抗癌剤用途も本発明に含まれるものである。当該抗癌剤は注射剤、点滴剤、錠剤、カプセル剤、散剤等の通常使用されている製剤で使用することができる。製剤化に当たり、通常使用される薬学的に許容される担体や添加剤、例えば、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶剤、賦形剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化剤、色素、香料等を使用することができる。中でも、注射剤、点滴剤としての使用が好ましく、水、生理食塩水、５％ブドウ糖またはマンニトール液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等及びそれらの混合液等）並びに水と該水溶性有機溶媒の混合液等の使用が好ましい。
　当該高分子化合物の投与量は、患者の性別、年齢、体格、生理的条件、病態、治療効果等を勘案し適宜設定される。例えば、成人１日当たり、非経口的に、有効成分であるＥＨＣ換算で患者の体表面積当たりの投与量としては０．０１－５００ｍｇ／ｍ２、好ましくは１－２００ｍｇ／ｍ２である。
　本発明の高分子化合物は、カンプトテシン誘導体の治療効果を高めることを可能とするものであり、乳癌、卵巣癌、肺癌、甲状腺癌、骨髄性白血病、肝芽腫、結腸癌、胆嚢癌等に適応可能である。特にカンプトテシン誘導体にて前治療した各種癌の化学療法において高い治療効果が期待できるものである。
　以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。なお、本発明品が水溶液中で構成する粒子の大きさ（粒径）を示すガウス分布分析はＺｅｔａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ／Ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｒ　ＮＩＣＯＭＰＴＭ　３８０ＺＬＳ（Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｓｉｚｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍｓ社製）にて行った。
　実施例１　ＥＨＣと２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５）の結合した高分子化合物（化合物１：Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝アセチル基、Ａ＝トリメチレン基、Ｒ６＝Ｒ７＝イソプロピル基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＝２３、ｔ＝２７３）
　国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製したメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体（分子量１２０００の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が２３のポリグルタミン酸構造部分（末端Ｎアセチル基）からなり、結合基がトリメチレン基であるブロック共重合体）４６２ｍｇ、ＥＨＣ７０ｍｇ及び２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５；式（７）で表される化合物）７０ｍｇをＤＭＦ８．５ｍｌに溶解し、３５℃にて１５分攪拌した後、２０℃にて１時間攪拌した。その後、ＤＩＰＣＩ２０４μｌ、ＤＭＡＰ８．０ｍｇを加えて、２０℃にて２１時間撹拌した。ＤＩＰＣＩ１０２μｌを追加し、更に４時間攪拌した。反応液をエタノール８．５ｍｌ、酢酸エチル８．５ｍｌ、ジイソプロピルエーテル６８ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて１時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル３５ｍｌ及び水３．５ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、７．０ｍｌ）を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで凍結乾燥することにより化合物１（５３０ｍｇ）を得た。
　化合物１に結合したＥＨＣ及びＮＵ１０８５の含量は、化合物１に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣ及びＮＵ１０８５の含量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣ及びＮＵ１０８５にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣ及びＮＵ１０８５の含量はそれぞれ１０．４％（ｗ／ｗ）、１０．２％（ｗ／ｗ）であった。
　化合物１の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、１６ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物１は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　実施例２　ＥＨＣと２－（４’－ヒドロキシフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（ＰＡＲＰ阻害剤２）の結合した高分子化合物（化合物２）
　国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例１記載のメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体４５３ｍｇ、ＥＨＣ６０ｍｇ及び２－（４’－ヒドロキシフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（ＰＡＲＰ阻害剤２；式（１２）で表される化合物）６０ｍｇをＤＭＦ８．４ｍｌに溶解し、３５℃にて２５分攪拌した後、２０℃にて１時間攪拌した。その後、ＤＩＰＣＩ２２５μｌ、ＤＭＡＰ８．２ｍｇを加えて、２０℃にて２２．５時間撹拌した。ＤＩＰＣＩ４９μｌを追加し、更に３．２５時間攪拌した。反応液をエタノール１０ｍｌ、酢酸エチル３ｍｌ、ジイソプロピルエーテル８０ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて１時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル３７ｍｌ及び水３．７ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、３．７ｍｌ）を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物２（５１３ｍｇ）を得た。
　化合物２に結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤２の含量は、化合物２に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤２をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤２にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤２の含量はそれぞれ１０．８％（ｗ／ｗ）、９．６％（ｗ／ｗ）であった。
　化合物２の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、２９ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物２は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　合成例１　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミド－４－ベンジルエステル（化合物３）の合成
　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アスパラギン酸－４－ベンジルエステル５．０ｇと１－フェニルブチルアミン２．４ｍｌをＤＭＦ３０ｍｌに溶解後、ＷＳＣ塩酸塩３．８ｇ、ＨＯＢｔ（Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール）２．２ｇを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去し、真空乾燥して化合物３を７．２ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　４７７(Ｍ＋Ｎａ)＋　Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ)＋としての計算値　４７７
　合成例２　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミド（化合物４）の合成
　合成例１で得られた７．２ｇの化合物３を酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素（水分含量５０％）２．８ｇを加えた後、系内を水素置換し、水素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。５％パラジウム炭素を濾過し酢酸エチルで洗浄後、濾液と洗浄液を合わせて減圧下、酢酸エチルを留去し、真空乾燥して化合物４を５．４ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　３８７(Ｍ＋Ｎａ)＋　Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｎａ)＋としての計算値　３８７
　合成例３　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミドと２－（４’－ヒドロキシメチルフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンとのエステル化合物（化合物５）の合成
　合成例２で得られた１．１１ｇの化合物４と２－（４’－ヒドロキシメチルフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（ＰＡＲＰ阻害剤３；式（１４）で表される化合物）７４５ｍｇをＤＭＦ１３ｍｌに溶解後、ＤＩＰＣＩ７４３μｌ、ＤＭＡＰ３１ｍｇを加えて室温にて１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にて精製し、化合物５を２．１２ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　６３９(Ｍ＋Ｈ)＋　Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ)＋としての計算値　６３９
　合成例４　アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミドのＰＡＲＰ阻害剤３とのエステル化合物（化合物６）の合成
　合成例３で得られた２．０６ｇの化合物５に、４Ｎ－ＨＣｌ酢酸エチル溶液２０ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後減圧下、酢酸エチルを留去して化合物６を２．３６ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　５３９(Ｍ＋Ｈ)＋　Ｃ３２Ｈ３５Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ)＋としての計算値　５３９
　実施例３　ＥＨＣと化合物６の結合した高分子化合物（化合物７：Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝アセチル基、Ａ＝トリメチレン基、Ｒ８＝Ｒ９＝水素原子、Ｒ１０＝１－フェニルブチル基、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ１２＝Ｒ１３＝イソプロピル基、Ｒ１１＝水酸基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＝２３、ｔ＝２７３）の合成
　国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例１記載のメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体４０３ｍｇをＤＭＦ７．５ｍｌに溶解し、３５℃にて３０分攪拌した後、２５℃にて１時間攪拌した。その後、ＥＨＣ６０ｍｇ及びＤＩＰＣＩ４４μｌ、ＤＭＡＰ７．３ｍｇを加え、２５℃にて４．５時間撹拌した。合成例４で得られた１９０ｍｇの化合物６、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン６３μｌ及びＤＩＰＣＩ１３０μｌを加え、更に１８．５時間攪拌した。反応液をエタノール１５ｍｌ、酢酸エチル１５ｍｌ、ジイソプロピルエーテル１２０ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて１時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル３８ｍｌ及び水３．８ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、７．６ｍｌ）を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物７を５１０ｍｇ得た。
　化合物７に結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤３の含量は、化合物７に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤３をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤３にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤３の含量はそれぞれ１２．０％（ｗ／ｗ）、７．１％（ｗ／ｗ）であった。
　化合物７の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、２２ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物７は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　合成例５　Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミドの４－［４－フルオロ－３－（［１，４］ジアゼパン－１－カルボニル－４－ヒドロキシエチル）ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンとのエステル化合物（化合物８）の合成
　合成例２で得られた１．５ｇの化合物４と４－［４－フルオロ－３－（［１，４］ジアゼパン－１－カルボニル－４－ヒドロキシエチル）ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オン（ＰＡＲＰ阻害剤４；式（８）で表される化合物）２．１ｇをＤＭＦ８．２ｍｌに溶解後、ＤＩＰＣＩ１．３ｍｌ、ＤＭＡＰ５０ｍｇを加えて、室温にて２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）にて精製し、化合物８を２．６ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　７７１(Ｍ＋Ｈ)＋　Ｃ４２Ｈ５１ＦＮ６Ｏ７（Ｍ＋Ｈ)＋としての計算値　７７１
　合成例６　アスパラギン酸－１－フェニルブチルアミドのＰＡＲＰ阻害剤４とのエステル化合物（化合物９）の合成
　合成例５で得られた１．６ｇの化合物８を酢酸エチル５．１ｍｌに溶解後、４Ｎ－ＨＣｌ酢酸エチル溶液５．１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応終了後減圧下、酢酸エチルを留去して化合物９を１．４ｇ得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ　６７１(Ｍ＋Ｈ)＋　Ｃ３８Ｈ４５ＦＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ)＋としての計算値　６７１
　実施例４　ＥＨＣと化合物９の結合した高分子化合物（化合物１０）
　国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例１記載のメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体５１８ｍｇをＤＭＦ８．０ｍｌに溶解し、３５℃にて１５分攪拌した後、２５℃にて１時間攪拌した。その後、ＥＨＣ１００ｍｇ及びＤＩＰＣＩ６０μｌ、ＤＭＡＰ９．４ｍｇを加え、２５℃にて６時間撹拌した。合成例６で得られた１４９ｍｇの化合物９、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３８μｌ及びＤＩＰＣＩ１８０μｌを加え、更に１８時間攪拌した。反応液をエタノール１０ｍｌ、酢酸エチル１０ｍｌ、ジイソプロピルエーテル８０ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて１時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル４０ｍｌ及び水４．０ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、８．０ｍｌ）を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物１０を６５０ｍｇ得た。
　化合物１０に結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４の含量は、化合物１０に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤４の含量はそれぞれ１１．３％（ｗ／ｗ）、１５．６％（ｗ／ｗ）であった。
　化合物１０の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、２２ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物１０は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　参考例１　２－（４’－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５）の結合した高分子化合物（化合物１１；対照薬２）
　国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例１記載のメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体１．９７ｇと４００ｍｇのＮＵ１０８５をＤＭＦ３５ｍｌに溶解し、３５℃にて２０分攪拌した後、２０℃にて１時間攪拌した。その後、ＤＩＰＣＩ８５６μｌ、ＤＭＡＰ３５ｍｇを加えて、２０℃にて１９時間撹拌した。ＤＩＰＣＩ１０２μｌを追加し、更に３時間攪拌した。反応液をエタノール３５ｍｌ、酢酸エチル３５ｍｌ、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて２時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール／ジイソプロピルエーテル（１／４（ｖ／ｖ））で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル４０ｍｌ及び水４ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、１２ｍｌ）を加え攪拌し濾過した。得られた濾液のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物１１を１．９６ｇ得た。
　化合物１１に結合したＮＵ１０８５の含量は、化合物１１に１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＮＵ１０８５をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＮＵ１０８５にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＮＵ１０８５の含量は１４．６％（ｗ／ｗ）であった。
　化合物１１の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、１８ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物１１は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　実施例５　ＥＨＣと２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５）の結合した高分子化合物（化合物１２：Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２はアセチル基、Ａ＝プロピレン基、Ｒ６＝Ｒ７＝イソプロピル基、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈ＝１０、ｔ＝１１４）
国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製したメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体（分子量５０００の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるポリエチレングリコール構造部分と重合数が１０のポリグルタミン酸構造部分（末端アセチル基）からなるブロック共重合体）６２０ｍｇ、ＥＨＣ１００ｍｇおよび２－（４－ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール－１Ｈ－４－カルボキシアミド（ＮＵ１０８５）１００ｍｇをＤＭＦ１２ｍｌに溶解し、３５℃にて３５分攪拌した後、２０℃にて１時間攪拌した。その後、ＤＩＰＣＩ３０７μｌ、ＤＭＡＰ１２ｍｇを加えて、２０℃にて１８時間撹拌した。ＤＩＰＣＩ１５４μｌを追加し、更に４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル３６ｍｌ、ジイソプロピルエーテル１４４ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて１時間攪拌し、沈析物を濾取して酢酸エチルで洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル８．０ｍｌ及び水２．０ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、４．０ｍｌ）を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物１２（７５０ｍｇ）を得た。
化合物１２に結合したＥＨＣおよびＮＵ１０８５の含量は、化合物１に１Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣおよびＮＵ１０８５の含量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣおよびＮＵ１０８５にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣおよびＮＵ１０８５の含量はそれぞれ１０．５％（ｗ／ｗ）、１２．０％（ｗ／ｗ）であった。
化合物１２の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、６ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物１２は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　実施例６　ＥＨＣと化合物９の結合した高分子化合物（化合物１３）
国際公開２００６／１２０９１４号パンフレットに記載された方法により調製したメトキシポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体（分子量５０００の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるポリエチレングリコール構造部分と重合数が１０のポリグルタミン酸構造部分からなるブロック共重合体（末端Ｎアセチル基）１６４ｍｇをＤＭＦ５．０ｍｌに溶解し、３５℃にて１５分攪拌した後、２５℃にて１時間攪拌した。その後、ＥＨＣ３４ｍｇおよびＤＩＰＣＩ２０μｌ、ＤＭＡＰ３．２ｍｇを加え、２５℃にて６時間撹拌した。合成例６で得られた化合物９を５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１４．６μｌおよびＤＩＰＣＩ６１μｌを加え、更に２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１５ｍｌ、ジイソプロピルエーテル６０ｍｌの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて３時間攪拌し、沈析物を濾取して酢酸エチルで洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル８．０ｍｌ及び水２．０ｍｌに溶解後、イオン交換樹脂（ダウケミカル製ダウエックス５０（Ｈ＋）、２．０ｍｌ）を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物１３を２２０ｍｇ得た。
化合物１３に結合したＥＨＣおよびＰＡＲＰ阻害剤４の含量は、化合物１３に１Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加えて３７℃で１時間攪拌後、遊離したＥＨＣおよびＰＡＲＰ阻害剤４をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析し、ＥＨＣおよびＰＡＲＰ阻害剤４にて得られた検量線から求めた量から計算した。その結果、結合したＥＨＣおよびＰＡＲＰ阻害剤４の含量はそれぞれ１３．３％（ｗ／ｗ）、１１．８％（ｗ／ｗ）であった。
化合物１３の水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を用いてガウス分布分析を行ったところ、１８ｎｍ（ｖｏｌｕｍｅ　ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）だった。よって、化合物１３は水中でミセルを形成しているものと考えられた。
　試験例１　ＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤の酵素非存在下での薬剤放出
　化合物１、化合物２、化合物７、化合物１０、化合物１２及び化合物１３をそれぞれＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水；ｐＨ７．１）に１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し３７℃にてインキュベートした。該高分子化合物より放出されたＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤をＨＰＬＣにて分析し標準曲線を用いて定量した。高分子化合物の薬剤含有量から求めた全薬剤量に対する定量された量の割合を図１－６に示した。
　図１、図２、図３、図４、図５及び図６から明らかなように、本発明の高分子化合物（化合物１、化合物２、化合物７、化合物１０、化合物１２及び化合物１３）は加水分解酵素が存在しなくてもＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤を同時に放出でき、化合物１、化合物２、化合物７、化合物１０、化合物１２及び化合物１３ではほぼ同じ割合で放出できた。結合しているＰＡＲＰ阻害剤によって、ＥＨＣ及びＰＡＲＰ阻害剤の放出速度は変化し得る。
　試験例２　ＥＨＣとＰＡＲＰ阻害剤の抗腫瘍活性試験
　マウス皮下で継代しているＢＲＣＡ１欠損ヒト乳癌ＭＸ－１を約２ｍｍ角のブロックにし套管針を用いてヌードマウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後１８日目から本発明の高分子化合物（化合物１）、対照薬１（国際公開第２００６／１２０９１４号パンフレット記載の方法で作成したＥＨＣ結合ポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体）及び対照薬１＋対照薬２（参考例１の化合物１１）を表１に示す投与量で静脈内に７日おきに３回投与した。なお、各化合物は５％ブドウ糖溶液若しくは生理食塩水で溶解して使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　投与開始日及び投与開始後の腫瘍体積を、腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短径（Ｗｍｍ）をノギスで経時的に計測し（ＬｘＷ２）／２の式により計算して、それぞれの投与群における投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積の変化を図５に示した。
　図７の結果は、本発明の高分子化合物である化合物１が、ＥＨＣのみの高分子化合物である対照薬１、対照薬１とＰＡＲＰ阻害剤のみの高分子化合物である対照薬２の併用と比較して、同投与量において、より一層の強い抗腫瘍効果を有することを示している。
　試験例３　ＥＨＣとＰＡＲＰ阻害剤の抗腫瘍活性試験　マウス皮下で継代しているヒト膵臓癌ＢｘＰＣ－３を約２ｍｍ角のブロックにし套管針を用いてヌードマウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後２６日目に本発明の高分子誘導体（化合物１及び化合物１３）、対照薬１（国際公開第２００６／１２０９１４号パンフレット記載の方法で作成したＥＨＣ結合ポリエチレングリコール－ポリグルタミン酸ブロック共重合体）を表２に示す投与量で静脈内に単回投与した。なお、各化合物は５％ブドウ糖溶液もしくは生理食塩水で溶解して使用した。　
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
投与開始日及び投与開始後の腫瘍体積を、腫瘍の長径（Ｌｍｍ）及び短径（Ｗｍｍ）をノギスで経時的に計測し（ＬｘＷ２）／２の式により計算して、それぞれの投与群における投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積比として図８に示した。　
本試験の結果を示す図８から、本発明の高分子化合物である化合物１及び化合物１３は、ＥＨＣのみの高分子化合物である対照薬１と比較して同投与量においてより強い抗腫瘍効果を示すことが明らかである。

Claims (12)

  1. 　下記一般式（１）で表される高分子化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４）アルキル基を示し、ｔは４５－４５０の整数を示し、Ａは（Ｃ１－Ｃ６）アルキレン基を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈは６－６０の整数を示し、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈに対するｄの割合が５－５０％、ｅの割合が５－９０％、ｆの割合が０－９０％、ｇの割合が０－９０％、ｈの割合が０－９０％であり、Ｒ２は水素原子または（Ｃ１－Ｃ４）アシル基を示し、Ｒ３は抗癌効果増強剤残基または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸残基を示し、Ｒ４はアスパラギン酸残基及び／またはアスパラギン酸イミド残基を示し、Ｒ５はＮ（Ｒ６）ＣＯＮＨ（Ｒ７）を示し、Ｒ６、Ｒ７は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］
  2. 　Ｒ１がメチル基またはエチル基、Ａがエチレン基またはトリメチレン基、Ｒ２がアセチル基またはプロピオニル基、Ｒ６、Ｒ７が共にシクロヘキシル基またはイソプロピル基であり、ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＋ｈに対するｄの割合が５－４０％、ｅの割合が５－８０％、ｆの割合が０－６０％、ｇの割合が５－４０％、ｈの割合が０－３０％である請求項１に記載の高分子化合物。
  3. 　Ｒ３が下記一般式（２）または一般式（３）である請求項１または２に記載の高分子化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して水素原子または（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アルキル基、置換基を有していてもよい（Ｃ１－Ｃ４０）アラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族基またはカルボキシ基が保護されたアミノ酸残基を示し、ＣＸ－ＣＹはＣＨ－ＣＨ若しくはＣ＝Ｃ（二重結合）を示し、ＯＤ（Ｏは酸素原子）は抗癌効果増強剤残基を示す］
  4. 　Ｒ４が下記一般式（４）、一般式（５）及び一般式（６）からなる置換基群から選ばれる基である請求項３に記載の高分子化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＣＸ－ＣＹは前記と同じ意味を示し、Ｒ１１は水酸基またはＮ（Ｒ１２）ＣＯＮＨ（Ｒ１３）を示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ３－Ｃ６）分岐若しくは環状アルキル基または三級アミノ基で置換されていてもよい（Ｃ１－Ｃ５）分岐若しくは直鎖アルキル基を示す］
  5. 　Ｒ８、Ｒ９がともに水素原子であり、ＣＸ－ＣＹはＣＨ－ＣＨであり、Ｒ１０がフェニルブチル基である請求項３または４に記載の高分子化合物。
  6. 　前記抗癌効果増強剤がＰＡＲＰ阻害剤である請求項１－５のいずれか一項に記載の高分子化合物。
  7. 　前記抗癌効果増強剤がフェノール性水酸基を有するＰＡＲＰ阻害剤である請求項１－５のいずれか一項に記載の高分子化合物。
  8. 　前記抗癌効果増強剤がアルコール性水酸基を有するＰＡＲＰ阻害剤である請求項３－５のいずれか一項に記載の高分子化合物。
  9. 　前記ＰＡＲＰ阻害剤が１Ｈ－ベンズイミダゾ－ル－４－カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、ＢＭＮ６７３誘導体からなる化合物群から選択される１種以上の化合物である請求項６に記載の高分子化合物。
  10. 　前記ＰＡＲＰ阻害剤が２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキシアミドまたは２－（４’－ヒドロキシフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンである請求項６、７または９に記載の高分子化合物。
  11. 　前記ＰＡＲＰ阻害剤が２－（４’－ヒドロキシメチルフェニル）－３，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンまたは４－［４－フルオロ－３－（［１，４］ジアゼパン－１－カルボニル－４－ヒドロキシエチル）ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンである請求項６、８または９のいずれか一項に記載の高分子化合物。
  12. 　請求項１－１１のいずれか一項に記載の高分子化合物を薬効成分とする抗癌剤。
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