JPWO2014073447A1 - カンプトテシン類と抗癌効果増強剤の結合した高分子化合物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
カンプトテシンは高い抗腫瘍効果を示し1960年代に抗癌剤として開発が進められたが、強い毒性として骨髄抑制と出血性膀胱炎が見られたために臨床試験が中止となった。
トポテカンは、代謝を経ずに抗腫瘍効果を発揮し、投与量の20−40%が腎排泄であるため副作用の下痢が軽度である。
イリノテカンはそれ自体でも抗腫瘍効果を有しているが、生体内でカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物の7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(以下、EHCと記載)に代謝され、より強い抗腫瘍効果を発揮する。また、イリノテカン、EHCは、トポテカンよりも生物学的に活性であるラクトン型として血漿中に存在する割合が多く、更に半減期が長い特徴を有する。
PARP阻害剤は、PARPが酸化型NADを認識してDNAの修復を行う際、酸化型NADを競合的に阻害し薬理作用を発揮する。すなわち、PARPを阻害することにより腫瘍細胞のDNA一本鎖切断から、更に細胞の生存にとって重要な二本鎖DNA切断を生じさせ、腫瘍細胞を死に至らしめる。
しかしながら、カンプトテシン類と抗癌効果増強剤、例えば、PARP阻害剤とが同一分子に結合された高分子化合物は知られていない。
すなわち本発明は、以下の構成1)−12)を要旨とする。
7)抗癌効果増強剤がフェノール性水酸基を有するPARP阻害剤である前記1)−5)のいずれか一項に記載の高分子化合物。
8)抗癌効果増強剤がアルコール性水酸基を有するPARP阻害剤である前記3)−5)のいずれか一項に記載の高分子化合物。
9)PARP阻害剤が1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、BMN673(5−Fluoro−8(S)−(4−fluorophenyl)−9(R)−(1−methyl−1H−1,2,4−triazol−5−yl)−3,7,8,9−tetrahydro−2H−pyrido[4,3,2−de]phthalazin−3−one)誘導体からなる化合物群から選択される1種以上の化合物である前記6)に記載の高分子化合物。
11)PARP阻害剤が2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンまたは4−[4−フルオロ−3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル−4−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2H−フタラジン−1−オンである前記6)、8)または9)のいずれか一項に記載の高分子化合物。
12)前記1)−11)のいずれか一項に記載の高分子化合物を薬効成分とする抗癌剤。
抗癌効果増強剤が分子内にフェノール性水酸基あるいは分子内に一級若しくは二級のアルコール性水酸基を有する場合には、該水酸基とブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の側鎖カルボキシ基とをアスパラギン酸誘導体をリンカーとして結合させればよい。すなわち、抗癌効果増強剤の水酸基とアスパラギン酸誘導体のカルボキシ基とをエステル結合させ、残余のカルボキシ基をアミド化し、得られる化合物のアミノ基とブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の側鎖カルボキシ基とをアミド結合により結合させればよい。該アスパラギン酸誘導体をリンカーとすることにより抗癌効果増強剤は非酵素的に遊離が容易となる。
式(8)及び式(9)で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、J.Med.Chem.,51,6581(2008)の記載に従い製造することができる。
式(10)−式(14)で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、国際公開第2000/042040号パンフレットの記載に従い製造することができる。
式(15)−式(17)で表される化合物自体は公知の化合物で、例えば、国際公開第2010/017055号パンフレットの記載に従い製造することができる。
ここで、CX−CYがC=C(二重結合)の場合はE配置が好ましい。なお、HODが抗癌効果増強剤を表す。
R8及びR9は共に水素原子が好ましい。
置換基を有していてもよい(C1−C40)アラルキル基における(C1−C40)アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェネチル基、4−フェニルブチル基等が挙げられ、置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ニトロ基、塩素原子、臭素原子、ジメチルアミノ基等が挙げられる。
置換基を有していてもよい芳香族基としては、例えば、アニリン、ニトロアニリン、クロロアニリン、アミノフルオロベンゾニトリル、アミノナフタレン、アミノフラボン、アミノフルオレン等から導かれる基が挙げられる。
なお、各基における置換基の置換位置は置換可能であれば特に限定されず、置換数も特に限定されない。
前記R5と同様に、該(C3−C6)分岐若しくは環状アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、より好ましくはイソプロピル基、シクロへキシル基が挙げられ、該三級アミノ基で置換されていてもよい(C1−C5)分岐若しくは直鎖アルキル基としては、例えば、エチル基、ジメチルアミノプロピル基等が挙げられる。
脱保護前に該ブロック共重合体のポリグルタミン酸構造部分の末端アミノ基をアシル化しておいてもよい。
前記ポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸構造部分を有するブロック共重合体にEHC、抗癌効果増強剤若しくは抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体等を結合させる。該結合方法は特に限定されるものではなく、先にEHCを結合させ、その後、該抗癌効果増強剤または抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体等を結合させても、その逆順でも、同時に結合させてもよい。抗癌効果増強剤が結合したアスパラギン酸誘導体の製造方法の一例示を後記する。
高分子化合物と低分子化合物とは体内薬物動態挙動が大きく異なり、体内分布も大きく異なることが知られている。このことから本発明の高分子化合物は、低分子化合物の薬剤とは薬効発現特性及び副作用発現特性が異なることとなり、カンプトテシン誘導体と抗癌効果増強剤を用いた新しい治療方法を提供することができる。
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(分子量12000の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるメトキシポリエチレングリコール構造部分と重合数が23のポリグルタミン酸構造部分(末端Nアセチル基)からなり、結合基がトリメチレン基であるブロック共重合体)462mg、EHC70mg及び2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキシアミド(NU1085;式(7)で表される化合物)70mgをDMF8.5mlに溶解し、35℃にて15分攪拌した後、20℃にて1時間攪拌した。その後、DIPCI204μl、DMAP8.0mgを加えて、20℃にて21時間撹拌した。DIPCI102μlを追加し、更に4時間攪拌した。反応液をエタノール8.5ml、酢酸エチル8.5ml、ジイソプロピルエーテル68mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v))で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル35ml及び水3.5mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、7.0ml)を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで凍結乾燥することにより化合物1(530mg)を得た。
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例1記載のメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体453mg、EHC60mg及び2−(4’−ヒドロキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン(PARP阻害剤2;式(12)で表される化合物)60mgをDMF8.4mlに溶解し、35℃にて25分攪拌した後、20℃にて1時間攪拌した。その後、DIPCI225μl、DMAP8.2mgを加えて、20℃にて22.5時間撹拌した。DIPCI49μlを追加し、更に3.25時間攪拌した。反応液をエタノール10ml、酢酸エチル3ml、ジイソプロピルエーテル80mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v))で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル37ml及び水3.7mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、3.7ml)を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物2(513mg)を得た。
N−(tert−ブトキシカルボニル)アスパラギン酸−4−ベンジルエステル5.0gと1−フェニルブチルアミン2.4mlをDMF30mlに溶解後、WSC塩酸塩3.8g、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)2.2gを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去し、真空乾燥して化合物3を7.2g得た。
MS:m/z 477(M+Na)+ C26H34N2O5(M+Na)+としての計算値 477
合成例1で得られた7.2gの化合物3を酢酸エチル30mlに溶解し、5%パラジウム炭素(水分含量50%)2.8gを加えた後、系内を水素置換し、水素雰囲気下、室温にて一夜攪拌した。5%パラジウム炭素を濾過し酢酸エチルで洗浄後、濾液と洗浄液を合わせて減圧下、酢酸エチルを留去し、真空乾燥して化合物4を5.4g得た。
MS:m/z 387(M+Na)+ C19H28N2O5(M+Na)+としての計算値 387
合成例2で得られた1.11gの化合物4と2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オン(PARP阻害剤3;式(14)で表される化合物)745mgをDMF13mlに溶解後、DIPCI743μl、DMAP31mgを加えて室温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)にて精製し、化合物5を2.12g得た。
MS:m/z 639(M+H)+ C37H43N4O6(M+H)+としての計算値 639
合成例3で得られた2.06gの化合物5に、4N−HCl酢酸エチル溶液20mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了後減圧下、酢酸エチルを留去して化合物6を2.36g得た。
MS:m/z 539(M+H)+ C32H35N4O4(M+H)+としての計算値 539
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例1記載のメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体403mgをDMF7.5mlに溶解し、35℃にて30分攪拌した後、25℃にて1時間攪拌した。その後、EHC60mg及びDIPCI44μl、DMAP7.3mgを加え、25℃にて4.5時間撹拌した。合成例4で得られた190mgの化合物6、N,N−ジイソプロピルエチルアミン63μl及びDIPCI130μlを加え、更に18.5時間攪拌した。反応液をエタノール15ml、酢酸エチル15ml、ジイソプロピルエーテル120mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v))で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル38ml及び水3.8mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、7.6ml)を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物7を510mg得た。
合成例2で得られた1.5gの化合物4と4−[4−フルオロ−3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル−4−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2H−フタラジン−1−オン(PARP阻害剤4;式(8)で表される化合物)2.1gをDMF8.2mlに溶解後、DIPCI1.3ml、DMAP50mgを加えて、室温にて20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、酢酸エチルを留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH)にて精製し、化合物8を2.6g得た。
MS:m/z 771(M+H)+ C42H51FN6O7(M+H)+としての計算値 771
合成例5で得られた1.6gの化合物8を酢酸エチル5.1mlに溶解後、4N−HCl酢酸エチル溶液5.1mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後減圧下、酢酸エチルを留去して化合物9を1.4g得た。
MS:m/z 671(M+H)+ C38H45FN6O5(M+H)+としての計算値 671
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例1記載のメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体518mgをDMF8.0mlに溶解し、35℃にて15分攪拌した後、25℃にて1時間攪拌した。その後、EHC100mg及びDIPCI60μl、DMAP9.4mgを加え、25℃にて6時間撹拌した。合成例6で得られた149mgの化合物9、N,N−ジイソプロピルエチルアミン38μl及びDIPCI180μlを加え、更に18時間攪拌した。反応液をエタノール10ml、酢酸エチル10ml、ジイソプロピルエーテル80mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v))で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル40ml及び水4.0mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、8.0ml)を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物10を650mg得た。
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製した実施例1記載のメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体1.97gと400mgのNU1085をDMF35mlに溶解し、35℃にて20分攪拌した後、20℃にて1時間攪拌した。その後、DIPCI856μl、DMAP35mgを加えて、20℃にて19時間撹拌した。DIPCI102μlを追加し、更に3時間攪拌した。反応液をエタノール35ml、酢酸エチル35ml、ジイソプロピルエーテル280mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて2時間攪拌し、沈析物を濾取してエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v))で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル40ml及び水4mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、12ml)を加え攪拌し濾過した。得られた濾液のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物11を1.96g得た。
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法に準じた方法により調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(分子量5000の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるポリエチレングリコール構造部分と重合数が10のポリグルタミン酸構造部分(末端アセチル基)からなるブロック共重合体)620mg、EHC100mgおよび2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズイミダゾール−1H−4−カルボキシアミド(NU1085)100mgをDMF12mlに溶解し、35℃にて35分攪拌した後、20℃にて1時間攪拌した。その後、DIPCI307μl、DMAP12mgを加えて、20℃にて18時間撹拌した。DIPCI154μlを追加し、更に4時間攪拌した。反応液を酢酸エチル36ml、ジイソプロピルエーテル144mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて1時間攪拌し、沈析物を濾取して酢酸エチルで洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル8.0ml及び水2.0mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、4.0ml)を加え攪拌し、濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物12(750mg)を得た。
国際公開2006/120914号パンフレットに記載された方法により調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体(分子量5000の片末端がメチル基、他方片末端がアミノプロピル基であるポリエチレングリコール構造部分と重合数が10のポリグルタミン酸構造部分からなるブロック共重合体(末端Nアセチル基)164mgをDMF5.0mlに溶解し、35℃にて15分攪拌した後、25℃にて1時間攪拌した。その後、EHC34mgおよびDIPCI20μl、DMAP3.2mgを加え、25℃にて6時間撹拌した。合成例6で得られた化合物9を50mg、N,N−ジイソプロピルエチルアミン14.6μlおよびDIPCI61μlを加え、更に20時間攪拌した。反応液を酢酸エチル15ml、ジイソプロピルエーテル60mlの混合溶液にゆっくり滴下し室温にて3時間攪拌し、沈析物を濾取して酢酸エチルで洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル8.0ml及び水2.0mlに溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル製ダウエックス50(H+)、2.0ml)を加え攪拌し濾過した。得られた濾液中のアセトニトリルを減圧下留去し、次いで、凍結乾燥することにより化合物13を220mg得た。
化合物1、化合物2、化合物7、化合物10、化合物12及び化合物13をそれぞれPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)に1mg/mlの濃度で溶解し37℃にてインキュベートした。該高分子化合物より放出されたEHC及びPARP阻害剤をHPLCにて分析し標準曲線を用いて定量した。高分子化合物の薬剤含有量から求めた全薬剤量に対する定量された量の割合を図1−6に示した。
マウス皮下で継代しているBRCA1欠損ヒト乳癌MX−1を約2mm角のブロックにし套管針を用いてヌードマウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後18日目から本発明の高分子化合物(化合物1)、対照薬1(国際公開第2006/120914号パンフレット記載の方法で作成したEHC結合ポリエチレングリコール−ポリグルタミン酸ブロック共重合体)及び対照薬1+対照薬2(参考例1の化合物11)を表1に示す投与量で静脈内に7日おきに3回投与した。なお、各化合物は5%ブドウ糖溶液若しくは生理食塩水で溶解して使用した。
Claims (12)
- 下記一般式(1)で表される高分子化合物。
- R1がメチル基またはエチル基、Aがエチレン基またはトリメチレン基、R2がアセチル基またはプロピオニル基、R6、R7が共にシクロヘキシル基またはイソプロピル基であり、d+e+f+g+hに対するdの割合が5−40%、eの割合が5−80%、fの割合が0−60%、gの割合が5−40%、hの割合が0−30%である請求項1に記載の高分子化合物。
- R8、R9がともに水素原子であり、CX−CYはCH−CHであり、R10がフェニルブチル基である請求項3または4に記載の高分子化合物。
- 前記抗癌効果増強剤がPARP阻害剤である請求項1−5のいずれか一項に記載の高分子化合物。
- 前記抗癌効果増強剤がフェノール性水酸基を有するPARP阻害剤である請求項1−5のいずれか一項に記載の高分子化合物。
- 前記抗癌効果増強剤がアルコール性水酸基を有するPARP阻害剤である請求項3−5のいずれか一項に記載の高分子化合物。
- 前記PARP阻害剤が1H−ベンズイミダゾ−ル−4−カルボキシアミド誘導体、オラパリブ誘導体、ルカパリブ誘導体、BMN673誘導体からなる化合物群から選択される1種以上の化合物である請求項6に記載の高分子化合物。
- 前記PARP阻害剤が2−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−4−カルボキシアミドまたは2−(4’−ヒドロキシフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンである請求項6、7または9に記載の高分子化合物。
- 前記PARP阻害剤が2−(4’−ヒドロキシメチルフェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−1H−アゼピノ[5,4,3−cd]インドール−6−オンまたは4−[4−フルオロ−3−([1,4]ジアゼパン−1−カルボニル−4−ヒドロキシエチル)ベンジル]−2H−フタラジン−1−オンである請求項6、8または9のいずれか一項に記載の高分子化合物。
- 請求項1−11のいずれか一項に記載の高分子化合物を薬効成分とする抗癌剤。
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