CN106074409A - 一种奥拉帕尼制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥拉帕尼制剂及其应用,它是由奥拉帕尼、乳糖、微晶纤维素以及药学上可以接受的载体制备而成。可以获得流动性、稳定性、溶出度较好的奥拉帕尼制剂，从而适合工业化大生产。本发明用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗的药物组合，配比合理，可以快速释放药物，对所述病症能产生很好的疗效。

Description

一种奥拉帕尼制剂及其应用
技术领域
本发明涉及奥拉帕尼用于制备药物的用途，尤其是用于制备适于口服的片剂和胶囊剂。
奥拉帕尼（olaparib），分子式： C24H23FN4O3，分子量： 434.46化学名：1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。
是用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗的三类新药，目前正在进行临床前研究。
背景技术
Olaparib原是英国生物技术公司KuDOS Pharmaceuticals的药物，2005年阿斯利康将KuDOS公司收购后，继续开发。2014年12月19日阿斯利康的抗癌药奥拉帕尼（olaparib，商品名：Lynparza）“死而复生”，欧盟委员会（EC）已批准Lynparza作为一种单药疗法，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，该药也成为用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的首个PARP抑制剂。奥拉帕尼（Olaparib）是一种创新的、首创口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，PARP可修复DNA损伤，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。通常DNA双链断裂如果得不到修复，可触发细胞死亡。健康的细胞由于有多条修复断裂DNA的信号通路，PARP抑制剂对其影响不大，而癌细胞发生的一些特定突变，对PARP抑制敏感。PARP与广泛的肿瘤类型相关，这种作用模式，赋予奥拉帕尼治疗具有DNA修复缺陷的广泛肿瘤类型的潜力。尤其是乳腺癌和卵巢癌。2009年《新英格兰医学杂志》和2010年《柳叶刀》杂志均公布药物Olaparib在治疗乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌时效果显着。Lynparza的获批，是基于一项II期临床研究（Study 191）的数据。该研究在携带BRCA突变卵巢癌患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，奥拉帕尼显著延长了无进展生存期（PFS）（11.2个月 vs 4.3个月，p<0.00001）。尽管目前已有61款乳腺癌治疗药物获得美国FDA的批准，但在激烈的市场竞争中， 阿斯利康CEO Pascal Soriot仍对这一药物寄予厚望，因为药物Olaparib一旦上市其销售额最高可达20亿美元。
发明内容
本发明涉及含有奥拉帕尼的药物组合物及这类组合物用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗
本发明还涉及含有奥拉帕尼与其他药物活性物质的口服给药的药物组合物。该组合物是通过使药物活性物质的颗粒粘着在载体基质的表面获得的。使药物活性物质沉着在载体基质上的方法是为了使活性物质/载体基质颗粒的聚集降低到最少。
本发明涉及含有约10mg--250 mg奥拉帕尼的药物组合物，该组合物每日给药三次用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗的药物组合物含有约50mg--250mg的奥拉帕尼，最优选的药物组合物含有约50mg--200 mg的奥拉帕尼。并且，这类优选的和最优选的药物组合物每日给药2次用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗
用于每日给药的上述奥拉帕尼药物组合物还可不太经常性的对某些患者给药。这种维持治疗方案包括每日不足一次的服用奥拉帕尼药物组合物。例如，每三或四天给药一次就足矣。
本发明的奥拉帕尼药物组合物可配制成经任何适当途径给药的形式，例如优选的口服给药组合可以是片剂、胶囊、颗粒或粉末形式。按照本领域熟知的方法，奥拉帕尼药物组合物还可以配制成非胃肠、直肠或经鼻腔给药的形式。这类制剂可包括可药用赋形剂，所述赋形剂包括这类组合物中常用的填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等。本发明还包括缓释制剂。
含有约50mg—200mg奥拉帕尼的片剂和胶囊制剂可按照下述方法进行制备，以确保产品的高效力和良好的均匀性。首先将奥拉帕尼沉着到载体基质的表面上来制备组合物。该步骤通过下列操作完成：形成奥拉帕尼和粘合性物质的溶液，然后在载体基质颗粒保持运动的同时以喷雾的方式应用该溶液。控制条件以使颗粒的聚集降到最低。
干燥后将颗粒与组合物中包含的任何其他成分，例如崩解剂/助流剂/润滑剂混合。然后将得到的粉末压成片或填充到胶囊。
上述方法中的优选溶剂是水或不同浓度的乙醇。
粘合性物质优选是具有高稠度的聚合物。适合的物质包括聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素，聚维酮、羟甲基纤维素是优选的。终组合物中粘合性物质的含量优选为组合物总重的约1%--约10%（重量）。
终组合物中包括的崩解剂含量优选为组合物总重的约1%--7%。适合的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、低取代羟丙甲纤维素、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉和玉米淀粉，交联聚维酮是优选的。
终组合物中包括的润滑剂含量优选为组合物总重的约1%--5%。适合的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂基富马酸钠和月桂基硫酸钠，微粉硅胶、硬脂酸镁是优选的。
具体实施方式
下列实施例说明本发明的奥拉帕尼组合物
实施例1
采用上述方法制备50毫克奥拉帕尼胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
奥拉帕尼 20.00 50mg
微晶纤维素 37.60 94 mg
乳糖 28.00 70 mg
聚维酮 4.00 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 8.00 20.0mg
硬脂酸镁 0.80 2.0mg
二氧化硅 1.6 4.0 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 250.00 mg
实施例2
采用上述方法制备100毫克奥拉帕尼胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/粒
奥拉帕尼 27.60 100 mg
微晶纤维素 27.60 100 mg
乳糖 41.44 150 mg
聚维酮 8.29 30mg
交联聚维酮 8.29 30mg
二氧化硅 0.55 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 362.00 mg
实施例3
采用上述方法制备150毫克奥拉帕尼胶囊
成分 量%（重量/重量） 量/枚
奥拉帕尼 38.31 150 mg
微晶纤维素 12.77 50mg
乳糖 38.31 150mg
聚维酮 2.55 10mg
交联聚维酮 5.10 20mg
低取代羟丙甲纤维素 2.55 10 mg
硬脂酸镁 0.38 1.5 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 391.50 mg
实施例4
采用上述方法制备100毫克奥拉帕尼片
成分 量%（重量/重量） 量/枚
奥拉帕尼 25.00 100 mg
微晶纤维素 25.00 100 mg
乳糖 37.50 150 mg
聚维酮 2.50 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 5.00 20 mg
硬脂酸镁 2.5 10mg
二氧化硅 2.5 10 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 401.50 mg
实施例5
采用上述方法制备150毫克奥拉帕尼片
成分 量%（重量/重量） 量/枚
奥拉帕尼 38.31 150 mg
微晶纤维素 12.77 50 mg
乳糖 38.31 150mg
聚维酮 2.55 10 mg
交联聚维酮 5.10 20 mg
低取代羟丙甲纤维素 2.55 10 mg
硬脂酸镁 0.38 1.5 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 391.50 mg
实施例6
采用上述方法制备200毫克奥拉帕尼片
成分 量%（重量/重量） 量/粒
奥拉帕尼 51.02 200 mg
微晶纤维素 12.76 50 mg
乳糖 38.27 150 mg
聚维酮 5.10 20mg
交联聚维酮 5.10 20mg
硬脂酸镁 0.5 2.00mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 392.00 mg
实施例7
采用上述方法制备50毫克奥拉帕尼片
成分 量%（重量/重量） 量/粒
奥拉帕尼 20.00 50mg
微晶纤维素 37.60 94 mg
乳糖 28.00 70 mg
聚维酮 4.00 10 mg
低取代羟丙甲纤维素 8.00 20.0mg
硬脂酸镁 0.80 2.0mg
二氧化硅 1.6 4.0 mg
纯化水 适量 适量
总计 100.00 250.00 mg

Claims (9)

1.奥拉帕尼用于制备口服给药每日2次用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，以片剂或胶囊形式的药物组合物的用途，其中所述药物组合物含有10mg—250mg的奥拉帕尼。
2.权利要求1的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为20mg—200mg。
3.权利要求1的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为50mg—200mg。
4.权利要求3的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为50mg。
5.权利要求3的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为100mg。
6.权利要求3的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为150mg。
7.权利要求3的用途，其中所述奥拉帕尼的含量为200mg。
8.权利要求1的用途，其中的所述组合物含有一种或多种其他药物活性物质。
9.权利要求书1的用途，其中所述的填充剂选自乳糖、木糖醇、微晶纤维素、糊精、甘露醇、山梨醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、磷酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙，及其混合物，并且所述奥拉帕尼是通过具有足够黏性的聚合黏性物质黏着在所述填充剂上的。
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