TWI598108B - Polymer compounds with camptothecins and anticancer effect enhancers and their uses - Google Patents
Polymer compounds with camptothecins and anticancer effect enhancers and their uses Download PDFInfo
- Publication number
- TWI598108B TWI598108B TW102140567A TW102140567A TWI598108B TW I598108 B TWI598108 B TW I598108B TW 102140567 A TW102140567 A TW 102140567A TW 102140567 A TW102140567 A TW 102140567A TW I598108 B TWI598108 B TW I598108B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- compound
- polymer compound
- parp inhibitor
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本發明係關於一種於同一分子上結合有喜樹鹼類及抗癌(抗腫瘤)效果增強劑之高分子化合物。此處記載之高分子化合物可用於各種將複數種藥劑傳達至患部之用途。
喜樹鹼為自中國產之植物「喜樹」萃取之植物生物鹼,為I型拓撲異構酶抑制劑。其選擇性地結合於與DNA形成複合體之I型拓撲異構酶,使其結構穩定化。其結果是,切斷之DNA無法再結合,其係停止DNA之合成而誘導細胞死亡之藥劑。
喜樹鹼顯示出較高之抗腫瘤效果,於1960年代作為抗癌劑而推進開發,但由於其有較強毒性發現骨髓抑制及出血性膀胱炎,故而臨床試驗中止。
其後,作為相較於喜樹鹼更易溶於水,抗腫瘤活性更強而毒性更低之衍生物,開發出拓朴替康及伊立替康。
拓朴替康不經過代謝而發揮出抗腫瘤效果,投予量之20-40%為腎排泄,故而有輕度副作用之下痢。
伊立替康自身亦有抗腫瘤效果,於活體內藉由羧酸酯酶代謝為活性代謝物之7-乙基-10-羥基喜樹鹼(以下,記載為EHC),發揮出更強之抗腫瘤效果。又,伊立替康、EHC具有如下特徵:作為生物學活性之內酯型,相較於拓朴替康存在於血漿中之比率較高,進而半生期較長。
於臨床中,喜樹鹼衍生物用於多種癌症。已承認拓朴替康對小細胞肺癌或實施利用癌症化學療法劑之前期治療之卵巣癌的適應性。另一方面,伊立替康因對小細胞肺癌、非小細胞肺癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌(無法手術或復發)、結腸、直腸癌(無法手術或復發)、乳癌(無法手術或復發)、鱗狀細胞癌、惡性淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)之廣泛適應性而得到承認。
作為喜樹鹼衍生物之一種,專利文獻1中揭示有高分子化喜樹鹼衍生物。該高分子結合體係藉由將酚性喜樹鹼類酯鍵結於聚乙二醇類與在支鏈含有羧基之聚合物之共聚物而獲得。該高分子結合體藉由利用化學上易於裂開之苯基酯鍵使喜樹鹼類結合,於活體內亦為具有緩釋性且治療效果優異之喜樹鹼衍生物。進而,關於該高分子結合體,期待形成微胞而選擇性地對腫瘤顯示藥效,且副作用較少。又,認為不依存於酵素而能釋放喜樹鹼類之情況,就治療效果之觀點而言不易於受患者之個體差影響。
PARP(Poly(ADP-ribose)polymerase,多聚(ADP-核糖)聚合酶)係以氧化型NAD(nicotinamide adenine dinucleotide,菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)作為基質,使蛋白質與ADP核糖殘基加成、聚合之多聚ADP-核糖行為作為觸媒之酵素,若單鏈DNA被切斷,則對其感知而進行DNA修復。
PARP抑制劑於PARP識別氧化型NAD且進行DNA之修復之時,競爭性地抑制氧化型NAD,發揮藥理作用。即,藉由抑制PARP,自腫瘤細胞之DNA單鏈切斷,進而藉由細胞之生存而發生重要之雙鏈DNA切斷,使腫瘤細胞死亡。
尤其是對於作為遺傳性乳癌之代表之BRCA(Breast Cancer Susceptibility Gene,乳癌易感基因)變異乳癌,抑制利用DNA之修復路徑之補全路徑發生作用之PARP,藉此發揮抗腫瘤效果。對於正常
之細胞,即便PARP受到抑制,亦藉由BRCA之DNA修復機制將雙鏈切斷修復,不會導致細胞死亡。另一方面,對於有BRCA變異之腫瘤細胞,若PARP受到抑制,則DNA修復機制不發生作用,未被修復之單鏈DNA聚集於細胞內,最終導致雙鏈DNA切斷,而腫瘤細胞死亡。
根據PARP對DNA損傷之識別及修復發揮重要之作用,可推測該抑制劑成為具有DNA損傷作用之抗癌劑之效果增強劑,期待藉由與替莫唑胺、卡鉑、吉西他濱等抗癌劑組合而提高效果之可能性,現在,使用PARP抑制劑之癌症治療之開發正在推進。
關於PARP抑制劑奧拉帕尼(olaparib),對BRCA1或BRCA2之變異陽性腫瘤,進行與其他抗癌劑(卡鉑、吉西他濱等)之併用療法,顯示出良好之結果。
作為PARP抑制劑之魯卡帕尼(rucaparib)衍生物之AG014699藉由與替莫唑胺之併用進行癌症治療,獲得容許性亦較佳,抗癌效果亦良好之結果。
進而,對於PARP抑制劑維利帕尼(veliparib:ABT-888)與替莫唑胺之併用,對轉移性乳癌認可效果,根據第二相臨床試驗之結果,顯示其容忍性亦較佳,有希望之治療法的可能性。
專利文獻1中報告有使具有酚性羥基之一種藥劑結合而成之高分子化合物,專利文獻2中報告有使具有醇性羥基之一種藥劑結合而成之高分子化合物。專利文獻3及非專利文獻1中,報告有替莫唑胺、卡鉑、吉西他濱等低分子抗癌劑與PARP抑制劑之併用投予或使多柔比星與其他抗癌劑等結合而成之高分子化合物。
然而,未知喜樹鹼類及抗癌效果增強劑,例如PARP抑制劑結合於同一分子上而成之高分子化合物。
[專利文獻1]國際公開第2004/039869號
[專利文獻2]國際公開第2010/131675號
[專利文獻3]日本專利特表2010-519305號公報
[非專利文獻1]Younsoo Bae & Kazunori Kataoka, Adv. Drug Deliv. Rev., 61, 768-784 (2009)
本發明之目的在於:藉由提供一種於同一分子上結合有喜樹鹼類及抗癌效果增強劑,尤其是PARP抑制劑之高分子化合物,而對正常細胞之毒性較低,並且有效地向患部傳達並釋放二劑,藉此引起藥效之提高。
本發明者等人創造出喜樹鹼類及抗癌效果增強劑,尤其是PARP抑制劑結合於同一分子上而成之高分子化合物,發現利用該化合物可獲得作為化學治療劑可滿足之治療效果,從而完成本發明。
即,本發明將以下之構成1)-12)為主旨。
1)一種高分子化合物,其係下述通式(1)所表示,
[式中,R1表示亦可具有取代基之(C1-C4)烷基,t表示45-450之整數,A表示(C1-C6)伸烷基,d+e+f+g+h表示6-60之整數,相對於d+e+f+g+h,d之比率為5-50%,e之比率為5-90%,f之比率為0-90%,g之比率為0-90%,h之比率為0-90%,R2表示氫原子或(C1-C4)醯基,R3表示抗癌效果增強劑殘基或結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸殘基,R4表示天冬胺酸殘基及/或天冬胺醯亞胺殘基,R5表示N(R6)CONH(R7),R6、R7可相同,亦可不同,表示(C3-C6)支鏈或環狀烷基或者亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基]
2)如上述1)之高分子化合物,其中R1為甲基或乙基,A為伸乙基或三亞甲基,R2為乙醯基或丙醯基,R6、R7同為環己基或異丙基,相對於d+e+f+g+h,d之比率為5-40%,e之比率為5-80%,f之比率為0-60%,g之比率為5-40%,h之比率為0-30%。
3)如上述1)或2)之高分子化合物,其中R3為下述通式(2)或通式(3),
[式中,R8、R9分別獨立表示氫原子或亦可具有取代基之(C1-C6)烷基,R10表示氫原子、亦可具有取代基之(C1-C40)烷基、亦可具有取代基之(C1-C40)芳烷基、亦可具有取代基之芳香族基或保護羧基之胺基酸殘基,CX-CY表示CH-CH或者C=C(雙鍵),OD(O為氧原子)表
示抗癌效果增強劑殘基]
4)如上述3)之高分子化合物,其中R4為選自由下述通式(4)、通式(5)及通式(6)所組成之取代基群之基,
[式中,R8、R9、R10、CX-CY表示與上述相同之含義,R11表示羥基或N(R12)CONH(R13),R12、R13可相同,亦可不同,表示(C3-C6)支鏈或環狀烷基或者亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基]
5)如上述3)或4)之高分子化合物,其中R8、R9同為氫原子,CX-CY為CH-CH,R10為苯基丁基。
6)如上述1)至5)中任一項之高分子化合物,其中抗癌效果增強劑為PARP抑制劑。
7)如上述1)至5)中任一項之高分子化合物,其中抗癌效果增強劑為具有酚性羥基之PARP抑制劑。
8)如上述3)至5)中任一項之高分子化合物,其中抗癌效果增強劑為具有醇性羥基之PARP抑制劑。
9)如上述6)之高分子化合物,其中PARP抑制劑為選自由1H-苯并咪唑-4-甲醯胺衍生物、奧拉帕尼衍生物、魯卡帕迷衍生物、BMN673(5-氟-8(S)-(4-氟苯基)-9(R)-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞-3-酮)衍生物所組成之化合物群之1種以上化合物。
10)如上述6)、7)或9)中任一項之高分子化合物,其中PARP抑制劑為2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺或2-(4'-羥基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
11)如上述6)、8)或9)中任一項之高分子化合物,其中PARP抑制劑為2-(4'-羥基甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮或4-[4-氟-3-([1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基-4-羥基乙基)苄基]-2H-酞-1-酮。
12)一種抗癌劑,其將如上述1)至11)中任一項之高分子化合物作為藥效成分。
本發明之高分子化合物之特徵在於:作為於癌症化學療法中成為關鍵藥物之喜樹鹼類之EHC與抗癌效果增強劑,尤其是與PARP抑制劑結合,係可控制該等之投予量及釋放速度之藥物傳達系統,根據可對患部同時傳達藥劑,能提高抗癌效果及降低副作用,可達成有效率且安全之癌症的化學治療。
圖1係表示化合物1之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑(NU1085)之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖2係表示化合物2之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑2之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖3係表示化合物7之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑3之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖4係表示化合物10之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)
中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑4之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖5係表示化合物12之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑(NU1085)之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖6係表示化合物13之PBS溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,於37℃下之EHC及PARP抑制劑4之釋放量相對於全結合藥劑量之比率。
圖7中,將於小鼠皮下繼代之BRCA1缺損人類乳癌MX-1移植至裸小鼠之背側部皮下,自腫瘤移植後第18天起,投予本發明之高分子衍生物(化合物1)、對照藥1或對照藥1+對照藥2。圖7係表示各自之投予群之相對於投予起始日之腫瘤體積的相對腫瘤體積及其變化。
圖8中,將於小鼠皮下繼代之人類胰腺癌BxPC-3移植至裸小鼠之背側部皮下,自腫瘤移植後第18天起,以下述表2所表示之投予量將本發明之高分子衍生物(化合物1及13)、對照藥1單次投予至靜脈內。圖8表示各自之投予群之相對於投予起始日之腫瘤體積的相對腫瘤體積。
本發明之於同一分子上結合有喜樹鹼類及抗癌效果增強劑之高分子化合物係聚乙二醇結構部分與結合有藥劑等之聚麩胺酸結構部分之嵌段共聚物,以上述通式(1)[式中,R1表示亦可具有取代基之(C1-C4)烷基,t表示45-450之整數,A表示(C1-C6)伸烷基,d+e+f+g+h表示6-60之整數,相對於d+e+f+g+h,d之比率為5-50%,e之比率為5-90%,f之比率為0-90%,g之比率為0-90%,h之比率為0-90%,R2表示氫原子或(C1-C4)醯基,R3表示抗癌效果增強劑殘基或結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸殘基,R4表示天冬胺酸殘基及/或天冬胺醯
亞胺殘基,R5表示N(R6)CONH(R7),R6、R7可相同,亦可不同,表示(C3-C6)支鏈或環狀烷基或者亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基]表示。
所謂通式(1)之R1之(C1-C4)烷基,例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。作為亦可具有取代基之(C1-C4)烷基之取代基,例如可列舉胺基、二烷基胺基、烷氧基、羧基等。作為R1,較佳為甲基或乙基,特佳為甲基。
作為通式(1)之t,為45-450,較佳為90-340。
作為連接聚乙二醇結構部分與聚麩胺酸結構部分之結合基,即通式(1)之A,可列舉(C1-C6)之伸烷基,例如可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、六亞甲基等。其中,較佳為伸乙基或三亞甲基,特佳為三亞甲基。
通式(1)所表示之本發明之高分子化合物之聚麩胺酸結構部分係麩胺酸單元為利用α-胺基酸型結合而成之結構,各麩胺酸單元可為L型,亦可為D型。通式(1)之麩胺酸單元總數d+e+f+g+h為6-60,較佳為8-40。因此,聚麩胺酸結構部分之平均分子量為600-15000左右,較佳為800-10000左右。
作為通式(1)之R2,可列舉氫原子或(C1-C4)醯基。作為R2,較佳為(C1-C4)醯基,例如,可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基等,其中較佳為乙醯基或丙醯基,特佳為乙醯基。
通式(1)之R5為N(R6)CONH(R7),R6、R7可相同,亦可不同,為(C3-C6)支鏈或環狀烷基或者亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基。作為該(C3-C6)支鏈或者環狀烷基,例如可列舉異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、環己基等,更佳可列舉異丙基、環己基。作為該亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基,例如可列舉乙基、二甲胺基丙基等。
如通式(1)所示,於本發明之高分子化合物之聚麩胺酸結構部分中作為喜樹鹼類之EHC係其10位之羥基與聚麩胺酸之支鏈羧基酯鍵結。
通式(1)之R3為抗癌效果增強劑殘基或結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸殘基。本發明中,所謂抗癌效果增強劑,係藉由各種機制主要為了提高抗癌劑之效果而投予之藥劑,例如,可列舉PARP抑制劑、類黃酮衍生物等。作為該PARP抑制劑,例如,可列舉1H-苯并咪唑-4-甲醯胺衍生物、奧拉帕尼衍生物、魯卡帕尼衍生物、維利帕尼衍生物、依尼帕尼(iniparib)衍生物、尼拉帕尼(niraparib)衍生物、BMN673(5-氟-8(S)-(4-氟苯基)-9(R)-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3,7,8,9-四氫-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞-3-酮)衍生物、E7016關聯化合物等具有羥基之化合物。其中,較佳為選自由1H-苯并咪唑-4-甲醯胺衍生物、奧拉帕尼衍生物、魯卡帕尼衍生物、BMN673衍生物所組成之化合物群之化合物。成為R3之取代基之化合物於一分子內或於分子之間可為單一,亦可為複數種,但較佳為單一。
於抗癌效果增強劑在分子內具有酚性羥基之情形時,只要將該酚性羥基與嵌段共聚物之聚麩胺酸結構部分之支鏈羧基藉由酯鍵而鍵結即可。
於抗癌效果增強劑在分子內具有酚性羥基或於分子內具有一級或者二級醇性羥基之情形時,只要該羥基與嵌段共聚物之聚麩胺酸結構部分之支鏈羧基以天冬胺酸衍生物作為連結子而鍵結即可。即,只要將抗癌效果增強劑之羥基與天冬胺酸衍生物之羧基酯鍵結,將剩餘之羧基醯胺化,將所獲得之化合物之胺基與嵌段共聚物之聚麩胺酸結構部分之支鏈羧基藉由醯胺鍵而鍵結即可。藉由將該天冬胺酸衍生物設為連結子,抗癌效果增強劑變得容易發生非酵素性游離。
作為結合於本發明之高分子化合物之PARP抑制劑,例如,可列
舉以下之式(7)-式(17)所表示之化合物。
作為直接結合於嵌段共聚物之PARP抑制劑,較佳可列舉式(7)所表示之2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(NU1085)、式(12)所表示之2-(4'-羥基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮等,作為將天冬胺酸衍生物作為連結子而結合之PARP抑制劑,較佳可列舉式(14)所表示之2-(4'-羥基甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮、式(8)所表示之4-[4-氟-3-([1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基-4-羥基乙基)苄基]-2H-酞-1-酮等。
式(7)所表示之化合物自身為公知之化合物,例如,可根據J.Med.Chem.,43,4084(2000)之記載而製造。
式(8)及式(9)所表示之化合物自身為公知之化合物,例如,可根據J.Med.Chem.,51,6581(2008)之記載而製造。
式(10)-式(14)所表示之化合物自身為公知之化合物,例如,可根據國際公開第2000/042040號說明書之記載而製造。
式(15)-式(17)所表示之化合物自身為公知之化合物,例如,可根據國際公開第2010/017055號說明書之記載而製造。
作為將抗癌效果增強劑之羥基與作為連結子之天冬胺酸衍生物之羧基進行酯鍵結而獲得之化合物的殘基,例如,可列舉:上述通式(2)或通式(3)[式中,R8、R9分別獨立表示氫原子或(C1-C6)烷基,R10表示氫原子、亦可具有取代基之(C1-C40)烷基、亦可具有取代基之(C1-C40)芳烷基、亦可具有取代基之芳香族基或保護羧基之胺基酸殘基,CX-CY表示CH-CH或者C=C(雙鍵),OD(O為氧原子)表示抗癌效果增強劑殘基]所表示之基。即,本發明中,作為設為連結子之天冬胺酸衍生物,CX-CY包含作為C=C(雙鍵)之上述通式(2)或通式(3)所表示之基。
此處,CX-CY為C=C(雙鍵)之情形時較佳為E配置。再者,HOD表示抗癌效果增強劑。
此處,作為(C1-C6)烷基,例如,可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、正己基等。
較佳為R8及R9同為氫原子。
此處,作為亦可具有取代基之(C1-C40)烷基之(C1-C40)烷基,例如,可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、正戊基、正己基、正硬脂基等,作為該取代基,例如可列舉苯基、萘基、苄基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基等。
作為亦可具有取代基之(C1-C40)芳烷基之(C1-C40)芳烷基,例如,可列舉苄基、萘基甲基、苯乙基、4-苯基丁基等,作為取代基,例如可列舉甲基、乙基、硝基、氯原子、溴原子、二甲胺基等。
作為亦可具有取代基之芳香族基,例如,可列舉自苯胺、硝苯胺、氯苯胺、胺基氟苯甲腈、萘基胺、胺基黃酮、茀胺等衍生之基。
再者,若各基之取代基之取代位置可取代,則並無特別限定,取代數亦無特別限定。
作為保護羧基之胺基酸殘基之胺基酸,可列舉於通常之肽合成中所使用之保護羧基之胺基酸,較佳為該胺基酸之羧基利用酯或者醯胺保護之化合物,作為利用酯保護之化合物,例如,可列舉胺基酸之亦可具有取代基之(C1-C12)烷基酯,即,丙胺酸之(C1-C12)烷基酯、天冬胺酸之α或β(C1-C12)烷基酯、麩胺酸之α或γ(C1-C12)烷基酯、苯丙胺酸之(C1-C12)烷基酯、半胱胺酸之(C1-C12)烷基酯、甘胺酸之(C1-C12)烷基酯、白胺酸之(C1-C12)烷基酯、異白胺酸之(C1-C12)烷基酯、組胺酸之(C1-C12)烷基酯、脯胺酸之(C1-C12)烷基酯、絲胺酸之(C1-C12)烷基酯、蘇胺酸之(C1-C12)烷基酯、纈胺酸之(C1-C12)烷基酯、色胺酸之(C1-C12)烷基酯、酪胺酸之(C1-C12)烷基酯等,特佳可列舉苯丙胺酸甲基酯、甘胺酸甲基酯、甘胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯、白胺酸甲基酯、苯丙胺酸苄基酯、苯丙胺酸(4-苯基-1-丁醇)酯等。關
於該胺基酸,可為D體,可為L體,亦可為該等之混合物。
作為亦可具有取代基之糖殘基之糖,例如可列舉葡萄糖胺、半乳胺糖、甘露胺糖等,作為取代基,可列舉乙醯基、三甲基乙醯基、苄基、甲基等。關於該糖,可為D體,可為L體,亦可為該等之混合物。又,取代基之取代位置及取代數若可能,則並無特別限定。
作為R10,特佳可列舉正丁基、苯基丁基等,其中,尤其較佳為苯基丁基。
又,CX-CY較佳為CH-CH。
通式(1)之R4為天冬胺酸殘基及/或天冬胺醯亞胺殘基,例如,較佳為選自由上述通式(4)、通式(5)及通式(6)[式中,R8、R9、R10、CX-CY表示與上述相同之含義,R11表示羥基或N(R12)CONH(R13),R12、R13可相同,亦可不同,表示(C3-C6)支鏈或環狀烷基或者亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基]所組成之取代基群之基。於該等基存在於高分子化合物中之情形時,該等基亦可混合存在。
此處,R8、R9、R10、CX-CY與上述R3之R8、R9、R10、CX-CY相同,較佳之基亦相同。
與上述R5相同地,作為該(C3-C6)支鏈或者環狀烷基,例如可列舉異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基、環己基等,更佳可列舉異丙基、環己基,作為該亦可經三級胺基取代之(C1-C5)支鏈或直鏈烷基,例如可列舉乙基、二甲胺基丙基等。
於通式(1)之聚麩胺酸結構部分中,亦可存在麩胺酸部分,於通式(1)中以游離酸型表示,但亦可為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽,該等亦包含於本發明中。所謂該鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽,例如可列舉鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等。進而,於作為抗癌劑供於非經口投予之情形時,利用溶解液進行溶液製備,亦可為基於該溶液與pH緩衝劑
之陽離子之鹽的麩胺酸鹽。
本發明之聚麩胺酸結構部分中,存在於支鏈羧基上結合有上述喜樹鹼衍生物(EHC)之麩胺酸單元(單元數為d)、於支鏈羧基上結合有上述R3之麩胺酸單元(單元數為e),進而,亦可具有於支鏈羧基上結合有上述R4之麩胺酸單元(單元數為f)、於支鏈羧基結合有上述R5之麩胺酸單元(單元數為g)、支鏈羧基為游離羧基或其鹽之麩胺酸單元(單元數為h),亦可分別獨立以隨機之配置而存在。
通式(1)所表示之嵌段共聚物之聚麩胺酸結構部分之麩胺酸單元總數以d+e+f+g+h表示,d之比率為5-50%,較佳為5-40%,e之比率為5-90%,較佳為5-80%,f之比率為0-90%,較佳為0-60%、,g之比率為0-90%,較佳為5-40%,h之比率為0-90%,較佳為0-30%。
本發明之高分子化合物亦可於水中形成以聚乙二醇結構部分作為外殼,以結合有藥劑等之聚麩胺酸結構部分作為內殼之微胞。
其次,說明本發明之高分子化合物之製造方法。再者,本發明之高分子化合物之製造方法並不限定於此處記載之製造方法或下述實施例、參考例中所記載之方法。
作為通式(1)所表示之本發明之高分子化合物的具有聚乙二醇結構部分及聚麩胺酸結構部分之嵌段共聚物之主鏈的構建方法可為將聚乙二醇結構部分與聚麩胺酸結構部分結合之方法、將麩胺酸依次逐個與聚乙二醇結構部分聚合之方法中之任一方法。
作為後者之方法,應用國際公開2006/120914號說明書等所記載之方法,例如,可列舉使N-羰基麩胺酸酐與於單末端利用甲基改質,於另一單末端利用胺基丙基改質之聚乙二醇依次反應之方法。於此情形時,N-羰基麩胺酸酐較佳為麩胺酸支鏈之羧基經適當之羧酸保護基改質之化合物。作為該羧酸保護基,並無特別限定,較佳為酯型保護基,特佳為苄基酯。反應結束後,藉由鹼水解反應或氫化分解反應而
去保護,獲得目標嵌段共聚物。
亦可於去保護前將該嵌段共聚物之聚麩胺酸結構部分之末端胺基事先醯化。
其次,就於通式(1)所表示之高分子化合物之支鏈上結合藥劑等之方法進行說明。
使EHC、抗癌效果增強劑或者結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸衍生物等結合於上述具有聚乙二醇結構部分及聚麩胺酸結構部分之嵌段共聚物上。該結合方法並無特別限定,可首先使EHC結合,其後,使該抗癌效果增強劑或結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸衍生物等結合,可以相反順序結合,亦可同時結合。稍後敍述結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸衍生物之製造方法之一例示。
較佳為,將具有聚乙二醇結構部分及聚麩胺酸結構部分之嵌段共聚物、EHC、及抗癌效果增強劑或結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸衍生物於碳二醯亞胺脫水縮合劑之存在下進行脫水縮合反應即可。
根據該製造方法,可向該嵌段共聚物同時導入N(R6)CONH(R7)基。作為該碳二醯亞胺脫水縮合劑,可列舉二環己基碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)等。於該脫水縮合反應之時,亦可使用N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)等反應輔助劑。於使結合有抗癌效果增強劑之天冬胺酸衍生物結合之時,亦有向R11導入N(R12)CONH(R13)之情形。
可於上述反應結束後經由任意精製步驟,製造本發明之高分子化合物。
本發明之高分子化合物於磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)溶液中緩緩地將作為抗腫瘤活性成分之EHC及抗癌效果增強劑解離並釋放。其表示於活體投予時,亦具備使EHC及抗癌效果增強劑緩釋地游離之物性。又,關於本發明之高分子化合物,可自由地設定EHC及抗癌效果
增強劑之結合比率,投予量之自由度亦較大。
已知高分子化合物與低分子化合物之體內藥物動態行為較大不同,體內分佈亦較大不同。由此,本發明之高分子化合物與低分子化合物之藥劑的藥效表現特性及副作用表現特性不同,從而可提供使用喜樹鹼衍生物及抗癌效果增強劑之新的治療方法。
本發明之高分子化合物可用作抗癌劑,該抗癌劑用途亦為包含於本發明中者。該抗癌劑可以注射劑、點滴劑、片劑、膠囊劑、散劑等通常所使用之製劑的形式而使用。於製劑化時,可使用通常所使用之藥學上容許之載體或添加劑,例如,結合劑、潤滑劑、崩解劑、溶劑、賦形劑、助溶劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、防腐劑、鎮靜劑、色素、香料等。其中,較佳為作為注射劑、點滴劑之用途,較佳為水、生理鹽水、5%葡萄糖或甘露醇液、水溶性有機溶劑(例如,甘油、乙醇、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、聚乙二醇、氫化蓖麻油聚氧乙烯-40等及該等之混合液等)以及水與該水溶性有機溶劑之混合液等之用途。
該高分子化合物之投予量考慮到患者之性別、年齡、體格、生理條件、病情、治療效果等而適當設定。例如,成人每天非經口地,以作為有效成分之EHC換算,患者之每體表面積之投予量為0.01-500mg/m2,較佳為1-200mg/m2。
本發明之高分子化合物為能提高喜樹鹼衍生物之治療效果者,可適用於乳癌、卵巣癌、肺癌、甲狀腺癌、骨髄性白血病、肝母細胞瘤、結腸癌、膽嚢癌等。尤其是於利用喜樹鹼衍生物進行前期治療之各種癌之化學治療中,可期待較高之治療效果。
以下,藉由實施例進一步說明本發明。但是,本發明並不限定於該等實施例。再者,表示本發明品於水溶液中構成之粒子之大小
(粒徑)之高斯分佈分析係利用Zeta Potential/Particlesizer NICOMPTM 380ZLS(Particle Sizing Systems公司製造)而進行。
實施例1 結合有EHC及2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(NU1085)之高分子化合物(化合物1:R1=Me,R2=乙醯基,A=三亞甲基,R6=R7=異丙基,d+e+f+g+h=23,t=273)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載方法的方法製備之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(包含分子量12000之單末端為甲基,另一單末端為胺基丙基之甲氧基聚乙二醇結構部分及聚合數為23之聚麩胺酸結構部分(末端N乙醯基),結合基為三亞甲基之嵌段共聚物)462mg、EHC 70mg及2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(NU1085;式(7)所表示之化合物)70mg溶解於DMF 8.5ml中,以35℃攪拌15分鐘後,以20℃攪拌1小時。其後,添加DIPCI 204μl、DMAP 8.0mg,以20℃攪拌21小時。追加DIPCI 102μl,進而攪拌4小時。將反應液緩慢滴加至乙醇8.5ml、乙酸乙酯8.5ml、二異丙醚68ml之混合溶液中,以室溫攪拌1小時,過濾並獲取沈析物,利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v))進行清洗。使所獲得之沈析物溶解於乙腈35ml及水3.5ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex 50(H+),7.0ml)加以攪拌,並進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得化合物1(530mg)。
關於結合於化合物1之EHC及NU1085之含量,向化合物1添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層析法)分析所游離之EHC及NU1085之含量,根據由利用EHC及NU1085獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及NU1085之含量分別為10.4%(w/w)、10.2%(w/w)。
於使用化合物1之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為16nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物1為於水中形成
微胞者。
實施例2 結合有EHC及2-(4'-羥基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(PARP抑制劑2)之高分子化合物(化合物2)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之實施例1所記載之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物453mg、EHC 60mg及2-(4'-羥基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(PARP抑制劑2;式(12)所表示之化合物)60mg溶解於DMF 8.4ml中,以35℃攪拌25分鐘後,以20℃攪拌1小時。其後,添加DIPCI 225μl、DMAP 8.2mg,以20℃攪拌22.5小時。追加DIPCI 49μl,進而攪拌3.25小時。將反應液緩慢滴加至乙醇10ml、乙酸乙酯3ml、二異丙醚80ml之混合溶液中,以室溫攪拌1小時,過濾並獲取沈析物,利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v))進行清洗。使所獲得之沈析物溶解於乙腈37ml及水3.7ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、3.7ml)加以攪拌,並進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得化合物2(513mg)。
關於結合於化合物2之EHC及PARP抑制劑2之含量,向化合物2添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層析法)分析所游離之EHC及PARP抑制劑2,根據由利用EHC及PARP抑制劑2獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及PARP抑制劑2之含量分別為10.8%(w/w)、9.6%(w/w)。
於使用化合物2之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為29nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物2為於水中形成微胞者。
合成例1 N-(第三丁氧基羰基)天冬胺酸-1-苯基丁醯胺-4-苄基酯(化合物3)之合成
將N-(第三丁氧基羰基)天冬胺酸-4-苄基酯5.0g及1-苯基丁胺2.4ml溶解於DMF 30ml中後,添加WSC鹽酸鹽3.8g、HOBt(N-羥基苯并三唑)2.2g,以室溫攪拌5小時。向反應液添加水,利用乙酸乙酯進行萃取,利用飽和碳酸氫鈉水溶液進行清洗。利用硫酸鎂乾燥後,於減壓下將乙酸乙酯蒸餾去除,進行真空乾燥,從而獲得7.2g化合物3。
MS:m/z 477(M+Na)+,作為C26H34N2O5(M+Na)+之計算值為477
合成例2 N-(第三丁氧基羰基)天冬胺酸-1-苯基丁醯胺(化合物4)之合成
將合成例1所獲得之7.2g之化合物3溶解於乙酸乙酯30ml中,於添加5%鈀碳(水分含量50%)2.8g後,對系統內進行氫氣置換,於氫氣環境下,以室溫攪拌一夜。將5%鈀碳過濾,利用乙酸乙酯進行清洗後,調合濾液與清洗液,於減壓下,將乙酸乙酯蒸餾去除,進行真空乾燥,從而獲得5.4g化合物4。
MS:m/z 387(M+Na)+作為C19H28N2O5(M+Na)+之計算值為387
合成例3 N-(第三丁氧基羰基)天冬胺酸-1-苯基丁醯胺與2-(4'-羥基甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮之酯化合物(化合物5)之合成
將合成例2所獲得之1.11g之化合物4及2-(4'-羥基甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(PARP抑制劑3;式(14)所表示之化合物)745mg溶解於DMF 13ml中後,添加DIPCI 743μl、DMAP 31mg,以室溫攪拌18小時。向反應液添加水,利用乙酸乙酯進行萃取,以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液之順序進行清洗。利用硫酸鈉乾燥後,於減壓下將乙酸乙酯蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)將所獲得之油狀物精製,從而獲得2.12g
化合物5。
MS:m/z 639(M+H)+作為C37H43N4O6(M+H)+之計算值為639
合成例4 天冬胺酸-1-苯基丁醯胺與PARP抑制劑3之酯化合物(化合物6)之合成
向合成例3所獲得之2.06g之化合物5中添加4N-HCl乙酸乙酯溶液20ml,以室溫攪拌3小時。反應結束後於減壓下將乙酸乙酯蒸餾去除,從而獲得2.36g化合物6。
MS:m/z 539(M+H)+作為C32H35N4O4(M+H)+之計算值為539
實施例3 結合有EHC及化合物6之高分子化合物(化合物7:R1=Me,R2=乙醯基,A=三亞甲基,R8=R9=氫原子,R10=1-苯基丁基,R6=R7=R12=R13=異丙基,R11=羥基,d+e+f+g+h=23,t=273)之合成
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之實施例1所記載之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物403mg溶解於DMF 7.5ml中,以35℃攪拌30分鐘後,以25℃攪拌1小時。其後,添加EHC 60mg及DIPCI 44μl、DMAP 7.3mg,以25℃攪拌4.5小時。添加合成例4所獲得之190mg之化合物6、N,N-二異丙基乙基胺63μl及DIPCI 130μl,進而攪拌18.5小時。將反應液緩慢滴加至乙醇15ml、乙酸乙酯15ml、二異丙醚120ml之混合溶液中,以室溫攪拌1小時,過濾並獲取沈析物,利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v))進行清洗。使所獲得之沈析物溶解於乙腈38ml及水3.8ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、7.6ml)加以攪拌,並進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得510mg化合物7。
關於結合於化合物7之EHC及PARP抑制劑3之含量,向化合物7添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層
析法)分析所游離之EHC及PARP抑制劑3,根據由利用EHC及PARP抑制劑3獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及PARP抑制劑3之含量分別為12.0%(w/w)、7.1%(w/w)。
於使用化合物7之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為22nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物7為於水中形成微胞者。
合成例5 N-(第三丁氧基羰基)天冬胺酸-1-苯基丁醯胺與4-[4-氟-3-([1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基-4-羥基乙基)苄基]-2H-酞-1-酮之酯化合物(化合物8)之合成
將合成例2所獲得之1.5g之化合物4及4-[4-氟-3-([1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基-4-羥基乙基)苄基]-2H-酞-1-酮(PARP抑制劑4;式(8)所表示之化合物)2.1g溶解於DMF 8.2ml後,添加DIPCI 1.3ml、DMAP 50mg,以室溫攪拌20小時。向反應液中添加水,利用乙酸乙酯進行萃取,以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液之順序進行清洗。利用硫酸鎂乾燥後,於減壓下將乙酸乙酯蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(CHCl3/MeOH)將所獲得之油狀物精製,從而獲得2.6g化合物8。
MS:m/z 771(M+H)+作為C42H51FN6O7(M+H)+之計算值為771
合成例6 天冬胺酸-1-苯基丁醯胺與PARP抑制劑4之酯化合物(化合物9)之合成
將合成例5所獲得之1.6g之化合物8溶解於乙酸乙酯5.1ml中後,添加4N-HCl乙酸乙酯溶液5.1ml,以室溫攪拌1小時。反應結束後於減壓下將乙酸乙酯蒸餾去除,從而獲得1.4g化合物9。
MS:m/z 671(M+H)+作為C38H45FN6O5(M+H)+之計算值為671
實施例4 結合有EHC及化合物9之高分子化合物(化合物10)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之實施例1所記載之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物518mg
溶解於DMF 8.0ml中,以35℃攪拌15分鐘後,以25℃攪拌1小時。其後,添加EHC 100mg及DIPCI 60μl、DMAP 9.4mg,以25℃攪拌6小時。添加合成例6所獲得之149mg之化合物9、N,N-二異丙基乙基胺38μl及DIPCI 180μl,進而攪拌18小時。將反應液緩慢滴加至乙醇10ml、乙酸乙酯10ml、二異丙醚80ml之混合溶液中,以室溫攪拌1小時,過濾並獲取沈析物,利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v))進行清洗。使所獲得之沈析物溶解於乙腈40ml及水4.0ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、8.0ml)加以攪拌,並進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得650mg化合物10。
關於結合於化合物10之EHC及PARP抑制劑4之含量,向化合物10添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層析法)分析所游離之EHC及PARP抑制劑4,根據由利用EHC及PARP抑制劑4獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及PARP抑制劑4之含量分別為11.3%(w/w)、15.6%(w/w)。
於使用化合物10之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為22nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物10為於水中形成微胞者。
參考例1 結合有2-(4'-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(NU1085)之高分子化合物(化合物11;對照藥2)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之實施例1所記載之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物1.97g及400mg之NU1085溶解於DMF 35ml中,以35℃攪拌20分鐘後,以20℃攪拌1小時。其後,添加DIPCI 856μl、DMAP 35mg,以20℃攪拌19小時。追加DIPCI 102μl,進而攪拌3小時。將反應液緩慢滴加至乙醇35ml、乙酸乙酯35ml、二異丙醚280ml之混合溶液中,以室溫
攪拌2小時,過濾並獲取沈析物,利用乙醇/二異丙醚(1/4(v/v))進行清洗。使所獲得之沈析物溶解於乙腈40ml及水4ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、12ml)加以攪拌,並進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得1.96g化合物11。
關於結合於化合物11之NU1085之含量,向化合物11添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層析法)分析所游離之NU1085,根據由利用NU1085獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之NU1085之含量為14.6%(w/w)。
於使用化合物11之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為18nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物11為於水中形成微胞者。
實施例5 結合有EHC及2-(4-羥基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺(NU1085)之高分子化合物(化合物12:R1=Me,R2為乙醯基,A=伸丙基,R6=R7=異丙基,d+e+f+g+h=10,t=114)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(包含分子量5000之單末端為甲基,另一單末端為胺基丙基之聚乙二醇結構部分及聚合數為10之聚麩胺酸結構部分(末端乙醯基)之嵌段共聚物)620mg、EHC 100mg及2-(4-羥基苯基)苯并咪唑-1H-4-甲醯胺(NU1085)100mg溶解於DMF 12ml中,以35℃攪拌35分鐘後,以20℃攪拌1小時。其後,添加DIPCI 307μl、DMAP 12mg,以20℃攪拌18小時。追加DIPCI 154μl,進而攪拌4小時。將反應液緩慢滴加至乙酸乙酯36ml、二異丙醚144ml之混合溶液中,以室溫攪拌1小時,過濾並獲取沈析物,利用乙酸乙酯進行清洗。將所獲得之沈析物溶解於乙腈8.0ml及水2.0ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、4.0
ml)加以攪拌,進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得化合物12(750mg)。
關於結合有化合物12之EHC及NU1085之含量,向化合物1添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相層析法)分析所游離之EHC及NU1085之含量,根據由利用EHC及NU1085獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及NU1085之含量分別為10.5%(w/w)、12.0%(w/w)。
於使用化合物12之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為6nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物12為於水中形成微胞者。
實施例6 結合有EHC及化合物9之高分子化合物(化合物13)
將藉由依據國際公開2006/120914號說明書所記載之方法的方法製備之甲氧基聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物(包含分子量5000之單末端為甲基,另一單末端為胺基丙基之聚乙二醇結構部分及聚合數為10之聚麩胺酸結構部分之嵌段共聚物(末端N乙醯基)164mg溶解於DMF5.0ml中,以35℃攪拌15分鐘後,以25℃攪拌1小時。其後,添加EHC 34mg及DIPCI 20μl、DMAP 3.2mg,以25℃攪拌6小時。添加50mg合成例6所獲得之化合物9、14.6μl之N,N-二異丙基乙基胺及61μl之DIPCI,進而攪拌20小時。將反應液緩慢滴加至乙酸乙酯15ml、二異丙醚60ml之混合溶液中,以室溫攪拌3小時,過濾並獲取沈析物,利用乙酸乙酯進行清洗。將所獲得之沈析物溶解於乙腈8.0ml及水2.0ml中後,添加離子交換樹脂(Dow Chemical製造之Dowex50(H+)、2.0ml)加以攪拌,進行過濾。將所獲得之濾液中之乙腈於減壓下蒸餾去除,繼而,進行冷凍乾燥,藉此獲得220mg化合物13。
關於結合有化合物13之EHC及PARP抑制劑4之含量,向化合物13添加1N-氫氧化鈉水溶液,以37℃攪拌1小時後,利用HPLC(高速液相
層析法)分析所游離之EHC及PARP抑制劑4,根據由利用EHC及PARP抑制劑4獲得之校正曲線求出之量而計算。其結果是,結合之EHC及PARP抑制劑4之含量分別為13.3%(w/w)、11.8%(w/w)。
於使用化合物13之水溶液(1mg/ml)進行高斯分佈分析之時,為18nm(體積加權,volume weighting)。因此,認為化合物13為於水中形成微胞者。
試驗例1 EHC及PARP抑制劑於無酵素存在下之藥劑釋放
將化合物1、化合物2、化合物7、化合物10、化合物12及化合物13分別以1mg/ml之濃度溶解於PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水;pH值7.1)中,以37℃進行培養。利用HPLC分析由該高分子化合物釋放之EHC及PARP抑制劑,使用標準曲線進行定量。將所定量之量相對於根據高分子化合物之藥劑含量求出之總藥劑量之比率示於圖1-6。
根據圖1、圖2、圖3、圖4、圖5及圖6明確:關於本發明之高分子化合物(化合物1、化合物2、化合物7、化合物10、化合物12及化合物13),即便不存在水解酵素,亦能同時釋放EHC及PARP抑制劑,化合物1、化合物2、化合物7、化合物10、化合物12及化合物13中可以大致相同之比率釋放。藉由結合之PARP抑制劑,EHC及PARP抑制劑之釋放速度可發生變化。
試驗例2 EHC及PARP抑制劑之抗腫瘤活性試驗
將於小鼠皮下繼代之BRCA1缺損人類乳癌MX-1設為約2mm見方之嵌段,使用套管針移植至裸小鼠之背側部皮下。自腫瘤移植後第18天起,將本發明之高分子化合物(化合物1)、對照藥1(利用國際公開第2006/120914號說明書記載之方法製成之EHC結合聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物)及對照藥1+對照藥2(參考例1之0化合物11)以表1所示之投予量每隔7天投予至靜脈內3次。再者,各化合物係利用5%葡萄糖溶液或者生理鹽水溶解而使用。
利用游標卡尺經時測量腫瘤之長徑(Lmm)及短徑(Wmm),根據(LxW2)/2之式計算投予起始日及投予起始後之腫瘤體積,將各自之投予群之相對於投予起始日的腫瘤體積之相對腫瘤體積之變化示於圖7。
圖7之結果為:作為本發明之高分子化合物之化合物1與作為僅含有EHC之高分子化合物之對照藥1、作為僅含有對照藥1及PARP抑制劑之高分子化合物之對照藥2的併用相比較,於相同投予量下,顯示出具有更強之抗腫瘤效果。
試驗例3 EHC及PARP抑制劑之抗腫瘤活性試驗
將於小鼠皮下繼代之缺損人類胰腺癌BxPC-3設為約2mm見方之嵌段,使用套管針移植至裸小鼠之背側部皮下。於腫瘤移植後第26天將本發明之高分子衍生物(化合物1及化合物13)、對照藥1(利用國際公開第2006/120914號說明書記載之方法製成之EHC結合聚乙二醇-聚麩胺酸嵌段共聚物)以表2所示之投予量單次投予至靜脈內。再者,各化合物係利用5%葡萄糖溶液或者生理鹽水溶解而使用。
利用游標卡尺經時測量腫瘤之長徑(Lmm)及短徑(Wmm),根據(LxW2)/2之式計算投予起始日及投予起始後之腫瘤體積,作為各自之投予群之相對於投予起始日的腫瘤體積之相對腫瘤體積比示於圖8。
根據表示本試驗之結果之圖8,可明確:作為本發明之高分子化合物之化合物1及化合物13與作為僅含有EHC之高分子化合物之對照藥1相比較,於相同投予量下,顯示出更強之抗腫瘤效果。
Claims (7)
- 一種高分子化合物,其係下述通式(1)所表示,
- 如請求項1之高分子化合物,其中R3為下述通式(2)或通式(3),[化2]
- 如請求項2之高分子化合物,其中R4為選自由下述通式(4)、通式(5)及通式(6)所組成之取代基群之基,
- 如請求項2或3之高分子化合物,其中R8、R9同為氫原子,CX-CY為CH-CH,R10為苯基丁基。
- 如請求項1或2之高分子化合物,其中上述PARP抑制劑為2-(4-羥 基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲醯胺或2-(4'-羥基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮。
- 如請求項1或2之高分子化合物,其中上述PARP抑制劑為2-(4'-羥基甲基苯基)-3,4,5,6-四氫-1H-氮雜環庚并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮或4-[4-氟-3-([1,4]二氮雜環庚烷-1-羰基-4-羥基乙基)苄基]-2H-酞-1-酮。
- 一種抗癌劑,其將如請求項1至6中任一項之高分子化合物作為藥效成分。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012246037 | 2012-11-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201427693A TW201427693A (zh) | 2014-07-16 |
TWI598108B true TWI598108B (zh) | 2017-09-11 |
Family
ID=50684555
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW102140567A TWI598108B (zh) | 2012-11-08 | 2013-11-07 | Polymer compounds with camptothecins and anticancer effect enhancers and their uses |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9855261B2 (zh) |
EP (1) | EP2918292B1 (zh) |
JP (1) | JP6223995B2 (zh) |
TW (1) | TWI598108B (zh) |
WO (1) | WO2014073447A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015125640A1 (ja) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | 日本化薬株式会社 | カンプトテシン誘導体とhsp90阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途 |
PT3313443T (pt) * | 2015-06-25 | 2023-08-30 | Immunomedics Inc | Combinação de anticorpos anti-hla-dr ou anti-trop-2 com inibidores de microtúbulos, inibidores de parp, inibidores de bruton quinase ou inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase melhora significativamente o resultado terapêutico no cancro |
CN108138177B9 (zh) * | 2015-07-23 | 2021-08-13 | 法国居里学院 | Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途 |
CN108697806A (zh) * | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 日本化药株式会社 | 含有喜树碱类高分子衍生物的药物制剂 |
CN106074409A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-11-09 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼制剂及其应用 |
WO2018025657A1 (ja) * | 2016-07-30 | 2018-02-08 | 日本化薬株式会社 | 新規な高分子誘導体、及びそれらを用いた新規な高分子誘導体イメージングプローブ |
CN109485845B (zh) * | 2018-09-13 | 2021-04-20 | 天津大学 | 一种疏水改性聚谷氨酸的制备方法及其促进海藻糖载入细胞的应用 |
CN114053276B (zh) * | 2020-07-30 | 2024-05-07 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种parp抑制剂tsl-1502中间体tsl-1502m的用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI20691B (sl) | 1999-01-11 | 2008-10-31 | Agouron Pharma | Triciklični inhibitorji poli(ADP-riboza) polimeraz |
WO2004039869A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | カンプトテシン類の高分子誘導体 |
KR101312417B1 (ko) | 2005-05-11 | 2013-09-27 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 |
US20080248097A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-10-09 | Kwon Glen S | Polymeric micelles for combination drug delivery |
CN101977631A (zh) | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 日本化药株式会社 | 生理活性物质的高分子量偶联物 |
JP2011162569A (ja) | 2008-05-23 | 2011-08-25 | Nano Career Kk | カンプトテシン高分子誘導体及びその用途 |
ES2625817T3 (es) | 2008-08-06 | 2017-07-20 | Medivation Technologies, Inc. | Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) |
US8808749B2 (en) * | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
EP2641605B1 (en) | 2010-11-17 | 2018-03-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolism antagonist |
-
2013
- 2013-10-31 JP JP2014545671A patent/JP6223995B2/ja active Active
- 2013-10-31 EP EP13853624.8A patent/EP2918292B1/en active Active
- 2013-10-31 US US14/440,090 patent/US9855261B2/en active Active
- 2013-10-31 WO PCT/JP2013/079551 patent/WO2014073447A1/ja active Application Filing
- 2013-11-07 TW TW102140567A patent/TWI598108B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2014073447A1 (ja) | 2016-09-08 |
EP2918292A1 (en) | 2015-09-16 |
JP6223995B2 (ja) | 2017-11-01 |
EP2918292B1 (en) | 2019-12-11 |
EP2918292A4 (en) | 2016-06-08 |
US20150290185A1 (en) | 2015-10-15 |
US9855261B2 (en) | 2018-01-02 |
TW201427693A (zh) | 2014-07-16 |
WO2014073447A1 (ja) | 2014-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI598108B (zh) | Polymer compounds with camptothecins and anticancer effect enhancers and their uses | |
ES2488841T3 (es) | Derivados de alto peso molecular de camptotecinas | |
JP5544357B2 (ja) | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 | |
WO2007135910A1 (ja) | ポドフィロトキシン類の高分子結合体 | |
KR20170120568A (ko) | 생리활성물질결합 블록 공중합체 | |
JP5613679B2 (ja) | 腹腔内投与用の抗がん剤含有ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする癌治療薬 | |
JP6461088B2 (ja) | 高分子化カンプトテシン誘導体及び高分子化hsp90阻害剤誘導体を含む医薬組成物 | |
EP3378495B1 (en) | Composition comprising novel glutamic acid derivative and block copolymer, and use thereof | |
JP6580030B2 (ja) | カンプトテシン誘導体とhsp90阻害剤の結合した高分子化合物及びその用途 | |
JP6851977B2 (ja) | マクロライド系免疫抑制剤の高分子誘導体 | |
JP2022546415A (ja) | 治療薬の核酸媒介性送達 | |
EP2854864B1 (en) | Compositions comprising oligomers of gemcitabine for use in therapy | |
CA3151529A1 (en) | Conjugated inhibitors of dna damage response | |
CN114599662A (zh) | 基于新霉素的化合物及其药物用途 | |
AU2017226131A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing camptothecin-based polymeric derivative | |
JP2006525321A (ja) | 抗癌剤としての併用医薬組成物 | |
TW201110985A (en) | Pharmaceutical compositions for treating tumors and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |